Российские ученые нашли способ повысить усваиваемость противоопухолевого соединения, полученного на основе растения

Онкологические заболевания остаются одной из ведущих причин смертности в мире. Большинство активных веществ в химиотерапевтических препаратах действуют неизбирательно, повреждая не только раковые, но и здоровые клетки.

Для создания более безопасных лекарств ученые все чаще обращают внимание на
вещества природного происхождения (из растений, грибов и микроорганизмов),
обладающие противоопухолевой активностью. Однако сегодня использовать такие
соединения крайне сложно: они плохо растворяются в воде, из-за чего в дальнейшем
не всасываются в организме и не дают необходимого эффекта. Сейчас эту проблему
пытаются решить, например, с помощью химической модификации. Проблема в том, что
при таком подходе часто нарушается исходная структура соединения, из-за чего оно
может потерять свою способность убивать раковые клетки. Ученые Пермского
Политеха и Института технической химии УрО РАН впервые исследовали химически
трансформированное природное вещество из коры березы для создания
противоопухолевых препаратов. Им удалось повысить растворимость соединения в
5–10 раз, сохранив его структуру и активность. Предложенный метод технически
прост, не требует специальных условий или дорогого оборудования, что поможет
снизить затраты при разработке новых лекарств.

Статья опубликована в журнале «Химия. Экология. Урбанистика».

Несмотря на значительный прогресс в медицине, онкология остается одной из
ведущих причин смерти во всем мире. Одним из ключевых направлений при лечении
является противоопухолевая терапия. К ней относят не только хирургию и
иммунотерапию, но и лечение химиотерапевтическими препаратами, которые
направлены на подавление неконтролируемого роста и деления раковых клеток.
Однако большинство таких лекарств действуют неизбирательно: содержащиеся в них
активные вещества повреждают не только опухолевые, но и здоровые ткани
организма, что приводит к тяжелым побочным эффектам и ограничивает эффективность
лечения.

В поисках безопасных противоопухолевых средств ученые многих лабораторий мира
все чаще обращаются к веществам природного происхождения. Растения, грибы и
микроорганизмы способны вырабатывать уникальные химические соединения для защиты
от хищников и паразитов, которые нередко способны подавлять рост клеток,
останавливать воспаление, уничтожать вирусы и бактерии.

Именно благодаря своей биологической активности природные вещества часто
становятся основой для создания лекарств. Их выделяют из растительного сырья
(например, из коры, листьев, корней деревьев или полевых растений), затем
очищают, изучают их структуру и свойства. Иногда эти соединения используют как
готовое лекарство, но чаще берут за основу — химически модифицируют молекулу,
улучшая её активность, стабильность или безопасность. Так появляются
полусинтетические аналоги, обладающие улучшенными свойствами.

Однако у большинства таких веществ есть серьезный недостаток — плохая
растворимость в воде. Из-за этого они практически не всасываются в
желудочно-кишечном тракте, не дают нужного эффекта и быстро выводятся из
организма. Их биодоступность оказывается крайне низкой, а терапевтический
потенциал остается нереализованным. Именно из-за низкой растворимости эти
перспективные вещества не удается внедрить в качестве лекарственного средства.
Чтобы решить эту проблему, в мировой науке используется множество подходов:
например, можно химически модифицировать структуру вещества, чтобы молекулы
перестали отталкивать воду. Часто его также измельчают в нанопыль, готовят
микроэмульсии и микровзвеси (наносуспензии). Чем мельче частицы, тем больше их
общая площадь поверхности, которая соприкасается с водой, а значит, тем быстрее
и легче вещество растворяется.

Проблема этих методов в том, что они меняют либо исходную структуру, либо
свойства биологически активного соединения. Это значит, что вещество может стать
менее эффективным или полностью потерять свою способность убивать раковые
клетки. Несмотря на то, что подобные природные и полусинтетические соединения
активно изучаются по всему миру, реальное число новых препаратов на их основе,
доходящих до выхода на рынок, остается крайне низким.
Одна из причин — отсутствие эффективных, масштабируемых и экономически доступных
технологий для повышения их растворимости. Существующие методы часто требуют
дорогостоящего оборудования, многостадийных синтезов или специальных условий.
Это делает разработку лекарственной формы дорогой, особенно для молекул, которые
находятся на ранних стадиях изучения.

Ученые из Пермского Политеха и Института технической химии УрО РАН впервые в
России изучили возможность повышения растворимости противоопухолевого
соединения, полученного на основе вещества из коры березы. Они увеличили
растворимость своего продукта в 5 –10 раз, сохранив его структуру и активность.
Технология проста, не требует дорогостоящего оборудования и токсичных реагентов,
что позволит значительно сэкономить при разработке новых препаратов.
Сначала ученые выбрали вещество, с которым будут работать. За основу взяли
природное соединение из коры березы — бетулин, которое практически не обладает
противоопухолевым эффектом, но служит основой для разработки новых биологически
активных соединений, менее вредных для организма, но сохраняющих
противоопухолевую активность.

Одним из таких полусинтетических производных бетулина является олеанановый
метилизоксазол, который подавляет рост и размножение злокачественных клеток.
Однако до сих пор никто не изучал, как можно повысить его растворимость в воде
для практического применения.

Чтобы сделать это вещество усваиваемым для человека, но при этом не менять
его структуру, ученые использовали специальные «молекулы-ловушки» —
циклодекстрины. Они устроены особым образом: их внутренняя часть отталкивает
воду, а наружная, наоборот, хорошо в ней растворяется. Благодаря этому молекулы
метилизоксазола могут проникнуть внутрь таких «ловушек», в водной среде не
выпадут в осадок и смогут лучше всасываться в организме.
— Мы взяли четыре вида таких молекул, которые сегодня широко применяются в
фармацевтике. Далее смешали их с выбранным производным бетулина и перетерли
полученную смесь в полутвердом (вязком) состоянии. Этот метод хорошо известен,
не требует ни нагрева, ни дополнительных химических воздействий, которые могут
повредить вещество или изменить его структуру, но для предложенного вещества еще
не был изучен, — прокомментировала Виктория Гришко, кандидат химических наук,
заведующая лабораторией биологически активных соединений Института технической
химии УрО РАН.

Они изучили образцы с помощью инфракрасной спектроскопии (излучения), которая
позволяет зафиксировать изменения структуры или образование новых химических
связей с циклодекстрином. После того как ученые убедились, что смешивание прошло
успешно, они перешли к измерению растворимости. Для этого исследователи
приготовили водные растворы вещества в разной концентрации и изучили, при каком
его количестве оно еще растворяется, а при каком уже выпадает в осадок, а
значит, не будет всасываться.

— В результате наблюдений мы выяснили, что производное без циклодекстрина
растворяется только в очень маленьких количествах — от 0,1 до 0,2 миллиграмма на
миллилитр воды. При этом полученные нами комплексы с циклодекстринами показали
результат в 5–10 раз лучше — они стабильно растворяются в концентрациях до 1–2
миллиграммов на миллилитр, — отметил Иван Конин, студент кафедры «Химия и
биотехнология» ПНИПУ.

Результаты исследования открывают путь к созданию новых противоопухолевых
препаратов на основе природных соединений. Раньше олеанановый метилизоксазол и
подобные ему вещества считались неперспективными для медицины просто потому, что
их сложно было сделать водорастворимыми. Сейчас, используя специальные
молекулы-носители, ученые смогут повысить биодоступность соединения, сохранив
его эффективность.

В отличие от стандартных способов повышения растворимости, предложенный метод
основан на использовании доступных компонентов, не требует многостадийных
синтезов и специального оборудования. Это значит, что стоимость разработки
лекарственных препаратов снизится в разы. Природные или полусинтетические
соединения, которые раньше было сложно и дорого превращать в готовые лекарства,
теперь можно будет разрабатывать с меньшими затратами. В результате новые
противоопухолевые препараты получат больше шансов пройти весь путь от
лаборатории до производства.