Метаболические нарушения у женщин в постменопаузе: вызовы и стратегии преодоления | Ярмолинская М.И., Черкашина С.А., Конопако Е.А.

Введение

Растущая продолжительность жизни населения земного шара не только является значимым достижением современной медицины, но и предписывает необходимость охраны здоровья и обеспечения высокого качества жизни на всех этапах жизненного цикла. За последние несколько лет ожидаемая продолжительность жизни женщин в Российской Федерации (РФ) выросла до 78,7 года в 2023 г. [1]. С учетом этих демографических показателей значительная часть жизни женщин — от трети до почти половины — будет приходиться на период пери- и постменопаузы, что неизбежно скажется на их здоровье и общем самочувствии [2].

Одновременно с увеличением средней продолжительности жизни наблюдается рост числа пациенток, страдающих ожирением. Среди российских женщин распространенность ожирения с 1993 по 2017 г. возросла с 26,4 до 31,8%, к настоящему моменту составляя от 40 до 70% среди женщин в постменопаузе по всему миру [3, 4]. Последствия эпидемии ожирения проявляются в увеличении частоты возникновения сопутствующей соматической патологии, включая сердечно-сосудистые, метаболические, а также онкологические заболевания.

Особенности метаболизма эстрогенов у женщин в перименопаузе с нормальной и избыточной массой тела

Эндокринная функция белой жировой ткани, состоящая в поддержании нормального липидного и углеводного обмена, реализуется благодаря адипоцитам. Эти клетки производят адипокины, необходимые для метаболической регуляции, одновременно запасают триглицериды, а также высвобождают свободные жирные кислоты [5]. Примечательно, что секретом жировой ткани может варьировать в зависимости от ее анатомической локализации. Висцеральная жировая ткань синтетически более активна в отличие от подкожной жировой ткани, которая рассматривается как метаболически нейтральный резервуар для липидов [6].

С возрастом наблюдается перераспределение жира из подкожного депо в висцеральное, особенно выраженное у женщин в постменопаузальном периоде. Висцеральный тип ожирения, сопровождающийся увеличением окружности талии у женщин более 80 см, ассоциирован с повышением сердечно-сосудистых рисков, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа [7]. Основную роль в наборе массы тела и формировании висцерального ожирения играет прогрессирующее снижение концентрации эстрогенов с сопутствующей относительной гиперандрогенией. Эстрадиол (Е2) и эстрон (Е1) оказывают множественные метаболические и вазопротективные эффекты, в том числе определяют предпочтительно подкожное отложение жира в ягодичных и бедренных областях, а также опосредуют продукцию адипонектина. В постменопаузе эстрогены появляются в результате периферической ароматизации, в то время как уровень эстрадиола, вырабатываемого яичниками, снижается. Тем не менее яичники сохраняют способность к синтезу андростендиона и тестостерона. При этом экспрессия ароматазы в висцеральной жировой ткани ниже, чем в подкожной. В сочетании со снижением уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), наблюдается повышение концентрации свободных андрогенов, увеличивающих накопление висцеральной жировой ткани [4, 8].

Несмотря на внегонадный синтез эстрогенов, в перименопаузе у женщин с ожирением наблюдаются более выраженные вазомоторные симптомы, чем у женщин с нормальной массой тела. Это объясняется тем, что избыточная подкожная жировая клетчатка функционирует как дополнительный изоляционный барьер, затрудняющий рассеивание тепла [9]. В дополнение адипоциты висцерального жира секретируют провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 6, моноцитарный хемотаксический протеин 1), резистин и лептин, которые способствуют развитию системного низкоуровневого воспаления и ассоциированы с более выраженными вазомоторными проявлениями дефицита эстрогенов [10, 11].

Вазомоторные симптомы (приливы, ночная потливость, озноб), наиболее распространенные среди пациенток пери- и постменопаузального периода, оказывают существенное негативное влияние на качество жизни в различных сферах, включая сон, межличностные отношения и трудовую деятельность. Снижение общей работоспособности и продуктивности, особенно при наличии климактерического синдрома тяжелой степени, связано с большим эмоциональным истощением и желанием сменить работу [12, 13]. Имеются данные о негативном влиянии приливов на когнитивные способности и прогрессирование болезни Альцгеймера [14]. Потенциальная продолжительность вазомоторных проявлений до 10–15 лет подчеркивает необходимость особого внимания к этому состоянию [15].

Ключевую роль в патогенезе приливов играют KND-нейроны, контролирующие синтез и секрецию нейрокининов кисспетина (kisspeptin), нейрокинина В (neurokinin B) и динорфина (dynorphin). KND-нейроны дугообразного ядра гипоталамуса являются связующим звеном между нейронами гонадотропин-рилизинг-гормона преоптической области и половыми стероидами за счет экспрессии ERα(эстрогенового рецептора α). Гипертрофия и последующая гиперактивность этих нейронов, вызванная снижением уровня эстрадиола по принципу отрицательной обратной связи у пациенток в пери- и постменопаузе, приводит к выделению соответствующих нейрокининов и активации прилежащих нервных клеток центра терморегуляции. Далее в преоптической зоне гипоталамуса запускается ряд вегетативных и поведенческих терморегуляторных реакций, направленных на снижение температуры тела аналогично физиологическим при получении афферентных тепловых сигналов, в том числе расширение кожных сосудов, потоотделение и стремление к холоду. Периферические механизмы возникновения приливов обеспечиваются симпатической холинергической нервной системой [16].

Следует подчеркнуть, что снижение уровня эстрогенов влечет за собой также ускоренное снижение минеральной плотности костной ткани, обусловленное активацией остео-кластов. Избыточная масса тела пациенток создает дополнительную нагрузку и на суставы, ускоряя их разрушение и способствуя развитию остеоартроза. Помимо костной ткани, дефицит эстрогенов влияет и на мышечную ткань. С возрастом, особенно при недостаточной физической активности, мышечная масса естественным образом уменьшается. Эстрадиол стимулирует активацию и пролиферацию сателлитных мышечных клеток через спе­ци­фические рецепторы эстрогена (ERα и ERβ), способствуя восстановлению мышц. Прогрессирующая дегенерация мышечных волокон, вызванная снижением пролиферации мышечных клеток-сателлитов в условиях измененного эстрогенного статуса, обусловливает более высокую частоту саркопении у женщин. Согласно исследованиям 17β-эстрадиол обладает способностью целенаправленно подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов, например ФНО-α, которые могут вызывать деградацию мышечных белков и ослаблять их регенеративный потенциал. Так как мышцы являются более метаболически активными, чем жировая ткань, снижение объема мышечной ткани замедляет общий обмен веществ, что при обычном характере питания приводит к заметному увеличению массы тела [17].

В рамках менопаузального метаболического синдрома у женщин в постменопаузе может развиваться инсулинорезистентность, обусловленная висцеральным ожирением на фоне саркопении [18]. Снижение уровня эстрогенов приводит к уменьшению экспрессии рецепторов инсулина в тканях, фосфорилированию сигнальных каскадов, нарушению транслокации переносчиков глюкозы (GLUT-4), что обусловливает периферическую инсулинорезистентность. Закономерно развивается гиперинсулинизм, способствующий анаболизму жировой ткани и развитию тяжелых форм ожирения с формированием порочного круга. Усиление глюконеогенеза в печени в условиях дефицита эстрогенов является дополнительным фактором риска возникновения гипергликемии и последующих нарушений углеводного обмена [19].

Аналогичные патофизиологические процессы характерны для пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), встречающейся у 3,7% женского населения. Состояние гипергонадотропного гипогонадизма, возникающее в возрасте до 40 лет, также выражается в значимом снижении качества жизни на фоне эстрогенного дефицита, требующего более раннего старта вспомогательных лечебных мер [20]. Спектр соматических и ментальных расстройств при ПНЯ сходен с аналогичными изменениями у пациенток со своевременной менопаузой ввиду общности патогенеза нарушений. Зафиксированы более высокие уровни HOMA (индекс инсулинорезистентности), дислипидемии, депрессивных и тревожных расстройств у пациенток с ПНЯ [21].

Немаловажное значение ожирение имеет в контексте злокачественных новообразований: есть убедительные доказательства того, что оно связано с повышенным риском развития рака по меньшей мере 13 анатомических локализаций, включая рак эндометрия и рак молочной железы (РМЖ) [22]. За последние три десятилетия во всем мире наблюдается устойчивый рост заболеваемости раком эндометрия, связанной с повышенным индексом массы тела (ИМТ) (рак эндометрия I типа) [23]. Усиленная периферическая ароматизация андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол, протекающая в жировой ткани, в отсутствие прогестерона и на фоне сниженного уровня ГСПГ стимулирует пролиферацию клеток слизистой оболочки матки, что увеличивает вероятность возникновения спонтанных мутаций и неоплазий [24, 25]. Развитию РМЖ, особенно ER-позитивных его форм, способствуют повышенные уровни инсулина, глюкозы, воспалительных цитокинов и лептина. Несбалансированное выделение адипокинов и, что особенно важно для ER-позитивных опухолей, избыточная стимуляция эстрогенами, обусловленная их повышенной выработкой в условиях хронического низкоуровневого воспаления в жировой ткани, также играют значительную роль в прогрессировании заболевания. По-этому у женщин в постменопаузе, особенно с гормонозависимыми (люминальными) подтипами РМЖ, ожирение является значимым фактором, повышающим риск развития опухоли. При этом эффективность лечения злокачественных опухолей молочной железы у пациенток с ожирением, а также общая и безрецидивная выживаемость значительно ниже в сравнении с пациентками с нормальной массой тела [26, 28].

Стратегии корректировки метаболических нарушений у женщин в постменопаузе

В настоящее время существует ряд эффективных стратегий, которые позволяют женщинам в постменопаузе и пациенткам с ПНЯ успешно справляться с метаболическими нарушениями и поддерживать свое здоровье. Ключевым является комплексный подход, включающий многокомпонентное изменение образа жизни, медицинское наблюдение и, при необходимости, медикаментозное лечение. Питание является ключевым компонентом управления массой тела. Несмотря на обширный объем исследований различных стилей питания, нет убедительных доказательств, чтобы рекомендовать какой-либо конкретный план диеты вместо другого для снижения массы тела [29]. Появляющиеся данные о влиянии интервального голодания и ограниченного по времени питания (отказ от приема пищи с 20:00 до 12:00 следующего дня) указывают на метаболические преимущества, однако влияние на снижение массы тела неубедительно [30]. Независимо от конкретного диетического подхода, любой долгосрочный план снижения и поддержания массы тела требует уменьшения количества поступающей с пищей энергии. Этого можно достичь за счет снижения потребления жиров, быстрых углеводов и обработанных пищевых продуктов, уменьшения размеров порций. Важно также рекомендовать достаточное потребление клетчатки и употребление продуктов, богатых кальцием и витамином D [29]. При этом изменения в питании должны быть безопасными, переносимыми, доступными, адекватными с точки зрения питания, приемлемыми с точки зрения культуры и устойчивыми для человека с целью снижения массы тела и ее долгосрочного поддержания [31].

Регулярная физическая активность становится ключевым инструментом в улучшении физического здоровья женщин в постменопаузе, при этом многочисленные исследования подчеркивают ее роль в профилактике и контроле ожирения и избыточной массы тела, улучшении маркеров метаболического синдрома и коррекции содержания воспалительных маркеров. Отмечены статистически значимые корреляции между концентрациями лептина, резистина, адипонектина в сыворотке крови и рядом антропометрических и композиционных показателей тела у физически активных женщин в постменопаузальном периоде. Физическая активность не только профилактирует ожирение, но также способствует улучшению состава тела, повышению мышечной силы, контролю над хроническим низкоуровневым воспалением и нормализации уровней гормонов, регулирующих энергетический обмен [32]. Так, сочетание аэробных и силовых тренировок может стать эффективной стратегией для улучшения состава тела у женщин в постменопаузе: аэробные тренировки способствуют снижению массы тела за счет сжигания жира, а силовые тренировки — за счет увеличения мышечной массы [33].

В некоторых случаях, когда изменения образа жизни недостаточно, может потребоваться медикаментозное лечение. Самым эффективным ввиду патогенетической обоснованности методом коррекции состояний, связанных с наступлением менопаузы и ПНЯ, является менопаузальная гормональная терапия (МГТ) [34]. Снижение риска развития возраст-ассоциированных заболеваний, когнитивной дисфункции, сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, таких как потеря костной массы, висцеральное ожирение и изменения липидного профиля, а также успешная борьба с вазомоторными проявлениями при применении МГТ подтверждаются многими исследователями [35]. Женщины в постменопаузе, получавшие МГТ, имеют значительно меньший прирост общего и висцерального ожирения — примерно на 60% ниже, чем пациентки, не использующие МГТ. Также наблюдается статистически значимое уменьшение окружности талии и ИМТ на 0,8% после применения МГТ в течение как минимум 1 года. Важно отметить, что МГТ не только предотвращает потерю мышечной массы, но и способствует ее увеличению на 1% [36].

В соответствии с обновленными российскими критериями приемлемости назначения МГТ пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями 2025 г. применение системной МГТ у женщин с ожирением 1-й степени (ИМТ 30–34,9 кг/м2) оценивается как категория 2/3 (категория 2 — польза от применения МГТ превышает риски, категория 3 — возможные риски превышают пользу) как для пер­оральных, так и для трансдермальных форм. Ключевое отличие между категориями 2 и 3 заключается в состоянии кардиометаболического здоровья. Категория 3 предполагает наличие ожирения, сопровождающегося одним или несколькими кардиометаболическими заболеваниями. Категория 2 в свою очередь характеризуется отсутствием или успешной компенсацией подобных заболеваний при условии регулярного медицинского наблюдения. О применении МГТ у пациенток с ИМТ>35 кг/м2 данных нет [37]. Ввиду потенциальных рисков, связанных с назначением МГТ у пациенток с ожирением, в период активного снижения массы тела целесообразно рассмотреть применение агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1). Следует отметить, что при снижении массы тела и компенсации углеводного и липидного обмена пациентки переходят из категории приемлемости 3 в категорию приемлемости 2 и могут получать МГТ, поэтому для борьбы с ожирением необходима эффективная медикаментозная терапия наряду с многокомпонентным изменением образа жизни.

Агонисты рецепторов ГПП-1, первоначально разработанные для лечения сахарного диабета 2 типа, преобразили подход к лечению ожирения, обеспечив достоверно значимое снижение массы тела на 15–20% во многих клинических исследованиях [38, 39]. Инкретиновая секреторная молекула ГПП-1, вырабатываемая в тканях поджелудочной железы и кишечника, при взаимодействии с соответствующим рецептором оказывает многочисленные биологические эффекты. С точки зрения метаболизма среди них наиболее актуальны подавление аппетита, задержка опорожнения желудка, регулирование липидного обмена и уменьшение отложения жировой ткани [40]. Одобрение аГПП-1 для контроля массы тела значительно расширило их применение. Помимо их влияния на гликемический контроль и массу тела, аГПП-1 в настоящее время проходят оценку эффективности и безопасности при ряде других состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания, хроническую болезнь почек, стеатоз печени, синдром поликистозных яичников [41–44]. Несмотря на эти достижения, сохраняются вопросы по безопасности применения, особенно касающиеся рисков в отношении щитовидной железы и желчного пузыря [45].

Препараты класса двойных агонистов рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) / ГПП-1, примером которых является тирзепатид, представляют собой перспективное направление терапии, поскольку они демонстрируют более выраженное снижение массы тела, уровня триглицеридов и обеспечивают лучший гликемический контроль по сравнению с моноагонистами рецепторов ГПП-1 [46]. В отличие от рецептора ГПП-1, который экспрессируется преимущественно в поджелудочной железе и центральной нервной системе, рецепторы ГИП экспрессируются в жировой ткани, что указывает на прямую роль ГИП в ее функционировании. Активация рецепторов ГИП может усиливать функцию жировой ткани за счет улучшения распределения питательных веществ и контроля метаболизма, что потенциально способствует повышению эффективности тирзепатида по сравнению с селективными аГПП-1 [47].

Тирзепатид — это мономолекулярный двойной агонист рецепторов ГПП-1 и ГИП, применяемый 1 раз в неделю, который состоит из 39 аминокислот, модифицированных за счет включения двухосновного фрагмента жирной кислоты C20, что продлевает его период полувыведения [48]. Тирзепатид обладает сродством к рецептору ГИП, эквивалентным нативному ГИП, в то время как его аффинность к рецептору ГПП-1 примерно в 5 раз ниже, чем у нативного ГПП-1 [49, 50]. Учитывая высокую распространенность ожирения и сахарного диабета 2 типа в РФ, а также их негативное влияние на продолжительность и качество жизни населения, обеспечение доступа к терапии тирзепатидом является приоритетной задачей. В настоящее время единственный препарат, содержащий тирзепатид (Мунджаро®), не прошел процедуру регистрации в РФ и не доступен в ЕАЭС. Это подтолкнуло отечественные фармацевтические компании к разработке собственных дженериков препарата тирзепатид для обеспечения доступа пациентов к современной терапии. В 2025 г. был зарегистрирован оте­чественный препарат тирзепатид Седжаро® («ГЕРОФАРМ», Россия). Комплекс проведенных исследований с использованием ортогональных методов показал, что Седжаро® и Мунджаро® структурно идентичны, сопоставимы по профилю примесей и биологически эквивалентны. Функциональную и метаболическую эквивалентность препаратов Седжаро® и Мунджаро® достоверно подтвердили при исследовании в двух клеточных тестах, отражающих фармакологически релевантные механизмы действия препарата — активацию рецепторов ГПП-1 и ГИП (см. рисунок) [51].

Схема приема тирзепатида (Седжаро®) предполагает поэтапное повышение дозы по назначению врача: начиная с 2,5 мг и увеличивая до 15 мг в неделю с шагом в 4 нед. Препарат противопоказан при медуллярном раке щитовидной железы в личном и семейном анамнезе, множественной эндокринной неоплазии 2 типа, сахарном диабете 1 типа и индивидуальной непереносимости^[1].

В контексте лечения ожирения у женщин при отсутствии противопоказаний применение препаратов класса моноагонистов ГПП и мультиагонистов ГПП-1/ГИП является перспективным методом для эффективного снижения массы тела. Это в свою очередь способствует повышению качества жизни, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и обеспечивает возможность назначения патогенетически обоснованной МГТ. В настоящее время одним из приоритетных направлений является назначение трансдермальных форм эстрогенного компонента в составе МГТ на фоне применения агониста ГПП-1, однако эффективность и безопасность одновременного использования МГТ и аГПП-1/ГИП нуждаются в дальнейшем изучении в рамках научных исследований [52].

Заключение

Постменопауза — это период значительных изменений в организме женщины, которые могут приводить, в частности, к метаболическим нарушениям. Наличие избыточной массы тела и ожирения в этом возрастном периоде не просто эстетическая проблема, а весомый фактор, повышающий вероятность развития возраст-ассоциированных заболеваний и снижающий качество жизни. Самым эффективным методом коррекции состояний, ассоциированных с эстрогенным дефицитом при ПНЯ, а также в пери- и пост­менопаузе, по-прежнему является МГТ. Однако имеются ограничения для ее назначения при наличии ожирения. Борьба с ожирением в условиях гипоэстрогенемии требует комплексного и индивидуального подхода, включающего многокомпонентное изменение образа жизни, патогенетически обоснованную медикаментозную терапию, а в некоторых случаях и бариатрические операции. Выбор терапевтической стратегии лечения должен быть индивидуальным, с учетом противопоказаний и потенциальных рисков применения препаратов под контролем профильного специалиста. В качестве вспомогательного метода эффективной коррекции ожирения возможно применение мультиагониста ГПП-1/ГИП тирзепатида. 

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Ярмолинская Мария Игоревна — д.м.н., профессор, профессор РАН, заслуженный деятель науки Российской Федерации, заведующая отделом гинекологии и эндокринологии, руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафед­ры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-6551-4147

Черкашина Софья Андреевна — врач консультативно-диа­гностического отделения № 2 ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; ORCID iD 0009-0005-7208-3575

Конопако Екатерина Алексеевна — ординатор ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; ORCID iD  0009-0009-0788-5853

Контактная информация: Ярмолинская Мария Игоревна, e-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в пред­ставленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 02.10.2025.

Поступила после рецензирования 27.10.2025.

Принята в печать 21.11.2025.

ABOUT THE AUTHORS:

Maria I. Yarmolinskaya — Dr. Sc. (Med.), Professor, Professor of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Department of Gynecology and Endocrinology, Head of the Center for Diagnosis and Treatment of Endometriosis, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproduction; 3, Mendeleevskaya line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation; Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, North Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6551-4147

Sofiya A. Cherkashina — Doctor, Consultative and Diagnostic Department No. 2, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproduction; 3, Mendeleevskaya line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation; ORCID iD 0009-0005-7208-3575

Ekaterina A. Konopako — Resident Physician, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproduction; 3, Mendeleevskaya line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation; ORCID iD  0009-0009-0788-5853

Contact information: Maria I. Yarmolinskaya, e-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 02.10.2025.

Revised 27.10.2025.

Accepted 21.11.2025.

---

^[1]    Общая характеристика лекарственного препарата Седжаро®. Регистрационный номер: ЛП-№(009704)-(РГ-RU) (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (дата обращения: 08.09.2025).