Функциональная диспепсия и
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от
патогенеза к современным возможностям терапии

Цель обзора: представить современный
взгляд на проблему сочетания функциональной
диспепсии (ФД) и гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни (ГЭРБ) и оценить
эффективность применения акотиамида
у пациентов с ФД и ГЭРБ.

Основные положения. Высокая частота
сочетания ФД и ГЭРБ обусловлена общностью
патогенетических механизмов и является
актуальной проблемой в клинической практике.
Сочетанное течение этих двух заболеваний
изменяет клиническую картину, усложняет
дифференциальную диагностику и ведет к
неадекватному назначению лекарственных
препаратов. Медикаментозное лечение пациентов
с ФД и ГЭРБ включает применение ингибиторов
протонной помпы и прокинетиков. В настоящее
время эффективным препаратом, влияющим на
моторику верхних отделов желудочно-кишечного
тракта, является акотиамид. Акотиамид —
антагонист мускариновых М1- и М2-рецепторов и
обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Клиническая эффективность данного препарата
продемонстрирована не только у пациентов с ФД,
но и при сочетании ФД и ГЭРБ.

Заключение. Назначение акотиамида
патогенетически обосновано у пациентов с
сочетанием ГЭРБ и ФД.

Ключевые слова: функциональная
диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь, прокинетики, акотиамид

Конфликт интересов: публикация
приготовлена при поддержке Dr. Reddy’s
Laboratories Ltd.

Для цитирования: Трухманов А.С.,
Румянцева Д.Е. Функциональная диспепсия и
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от
патогенеза к современным возможностям терапии.
Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии.
2024;34(5):83–92. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-5-83-92

Введение

Функциональная диспепсия (ФД) и
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
являются распространенными заболеваниями
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно
эпидемиологическим исследованиям симптомы
диспепсии встречаются у 20 % населения мира
[1]. А глобальная распространенность ФД
составляет 8,4 % [2]. Общемировая
распространенность ГЭРБ колеблется от 8,8 до
33,1 % (в среднем 13,3 %), в Российской
Федерации — 11,3–23,6 % [3, 4].

ГЭРБ считается хроническим рецидивирующим
заболеванием, которое развивается в результате
регулярно повторяющихся забросов в пищевод
желудочного, а иногда и дуоденального
содержимого, в результате моторно-эвакуаторных
нарушений органов гастроэзофагеальной зоны
[3]. В настоящее время выделяют неэрозивную
рефлюксную болезнь (НЭРБ), которая встречается
в 70 % случаев, и эрозивный рефлюкс-эзофагит.

Под ФД в соответствии с Римскими критериями IV
пересмотра понимают комплекс симптомов
(чувство переполнения и вздутия в подложечной
области, раннее насыщение, боль и жжение в
эпигастральной области), отмечающихся у
пациента в течение трех последних месяцев (при
их общей продолжительности не менее 6
месяцев), при отсутствии органических причин
их возникновения [5]. В зависимости от
преобладающих симптомов выделяют два
клинических варианта ФД, которые могут
сочетаться друг с другом: синдром боли в
эпигастрии (СБЭ) и постпрандиальный
дистресс-синдром (ППДС). У пациентов с СБЭ
основными жалобами являются боль и чувство
жжения в подложечной области. При ППДС
пациенты чаще жалуются на чувство переполнения
и вздутия в эпигастральной области и раннее
насыщение.

Общность некоторых патогенетических механизмов
создает основу для сочетания этих двух
заболеваний. С клинической точки зрения
сочетанное течение ФД и ГЭРБ затрудняет их
дифференциальную диагностику, обуславливает
низкую эффективность терапии вследствие
неадекватного назначения лекарственных
средств.

Частота сочетания ГЭРБ и ФД широко варьирует и
может достигать 70 % [6–11]. Большой размах в
показателях и трудности в установлении
истинной распространенности сочетанного
течения этих заболеваний объясняются тем, что
некоторые авторы оценивали частоту сочетания
ГЭРБ и симптомов диспепсии, а не ФД, а в
отдельных исследованиях анализ проводился
только на основании заполнения соответствующих
опросников [8]. Ситуация осложняется
гетерогенностью, которая присуща обоим
заболеваниям. Симптомы ГЭР (гастроэзофагеальных
рефлюксов) выявляются не только у больных с
ГЭРБ, но и у пациентов с
гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу
(возникновение изжоги/боли за грудиной в ответ
на физиологические ГЭР при отсутствии
патологической экспозиции кислоты в пищеводе и
нормальной эндоскопической картине). Таким
образом, ФД может сочетаться с функциональными
расстройствами пищевода, симптомы которых
похожи на симптомы ГЭРБ. Это, в свою очередь,
представляет определенные сложности в
проведении дифференциального диагноза и
назначении эффективной терапии.

Также противоречивы данные о сочетании ФД с
различными формами ГЭРБ. По мнению одних
авторов, ФД встречается у 74,3 % пациентов с
неэрозивной формой ГЭРБ и у 10,5 % с эрозивным
эзофагитом [12]. По мнению других
исследователей, ФД с одинаковой частотой
встречается как при неэрозивной ГЭРБ, так и
при эрозивной. Однако следует отметить, что
ППДС выявляется у таких больных в 47,9 %
случаев, синдром боли в эпигастрии — в 25,0 %
и смешанный вариант — в 27,1 % [10].

Клинические проявления у пациентов с
сочетанием этих заболеваний более выражены по
сравнению с больными с изолированно
протекающими ГЭРБ и ФД [13]. Кроме того,
сочетанная патология чаще сопровождается более
низким качеством жизни, нарушениями сна и
высоким уровнем депрессии.

Согласно современным представлениям
патофизиологической основой развития
сочетанного течения ФД и ГЭРБ являются
нарушение моторики верхних отделов ЖКТ,
гиперсекреция соляной кислоты, висцеральная
гиперчувствительность, дуоденальная
эозинофилия и воспаление в двенадцатиперстной
кишке.

Нарушение моторики верхних отделов ЖКТ

Моторика верхних отделов ЖКТ регулируется
посредством взаимодействия нервных и
гуморальных факторов, а центральная обработка
импульсов происходит в коре головного мозга
[14]. Нормальную перистальтику обеспечивает
согласованное действие возбуждающих и
тормозящих факторов, нарушение равновесия
между которыми приводит к двигательным
нарушениям и изменениям антродуоденальной
координации.

Ведущим механизмом возникновения симптомов ФД
в настоящее время являются нарушения моторики
желудка и двенадцатиперстной кишки [15]. К ним
относят: расстройство аккомодации желудка
(способности фундального отдела желудка
расслабляться после еды), нарушение
антродуоденальной координации, ослабление
моторики антрального отдела желудка,
следствием которых является замедление
опорожнения желудка [14, 16]. У 36–66 %
пациентов с ФД, согласно
результатам электрогастрографии, выявляются
нарушения миоэлектрической активности желудка
(бради- и тахигастрия), у 40–60 % — нарушения аккомодации [17–19].

В зависимости от клинического варианта ФД
могут различаться ведущие патогенетические
звенья, способствующие возникновению
симптомов. Например, гиперсекреция соляной
кислоты, как правило, чаще выявляется у
пациентов с СБЭ и является причиной боли в
эпигастральной области [16]. Нарушения
моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, а
также висцеральная гиперчувствительность
определяют развитие ППДС. Таким образом, от
клинического варианта ФД зависит выбор
медикаментозного лечения пациентов.

Пациенты, у которых отмечается нарушение
аккомодации, как правило, жалуются на ощущение
распирания в эпигастрии и чувство раннего
насыщения. Ухудшение антродуоденальной
координации приводит к появлению тяжести в
эпигастральной области, вздутию живота,
срыгиваниям, отрыжке воздухом и изжоге.
Ослабленная двигательная функция антрального
отдела желудка, в том числе сопровождающаяся
повышением внутрижелудочного давления,
сопровождается у пациентов ощущением
переполнения и тяжести в эпигастрии, изжогой,
регургитацией и отрыжкой воздухом [14].

ГЭРБ принято считать заболеванием, которое
развивается в результате нарушений
двигательной функции верхних отделов ЖКТ,
ведущих к патологическим гастроэзофагеальным
рефлюксам [3]. Важная роль в возникновении
рефлюксов принадлежит преходящим расслаблениям
нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС), во
время которых вне глотка антирефлюксный барьер
между желудком и пищеводом исчезает на 10–15
секунд [20]. ПРНПС считаются физиологическим
механизмом отрыжки и у здоровых могут быть
причиной эпизодов ГЭР в 85 % случаев [21]. У
пациентов с ГЭРБ количество ПРНПС возрастает.
Рефлекторному учащению ПРНПС после еды
способствует повышение градиента давления
между желудком и пищеводом в результате
повышения внутрижелудочного давления, особенно
при замедлении его моторно-эвакуаторной
функции.

У пациентов с ППДС нарушение аккомодации
фундального отдела желудка может
способствовать ПРНПС, которые приводят к
гастроэзофагеальным рефлюксам (ГЭР) [22, 23].
Это объясняет высокую частоту сочетания ФД и
ГЭРБ.

Изменение опорожнения желудка у пациентов с ФД,
ГЭРБ и при их сочетании было изучено S.
Gonlachanvit et al. [24]. Всего в исследование
были включены 83 пациента, которым проводилась
сцинтиграфия, позволяющая охарактеризовать
моторную функцию проксимального и дистального
отделов желудка. Полученные результаты
сравнивались с показателями у здоровых.
Задержка опорожнения желудка наблюдалась у 56
% пациентов с ФД, 45 % — с ГЭРБ и 55 % — при
сочетании этих заболеваний. Причем после
приема пищи у пациентов с ГЭРБ наблюдалась
задержка преимущественно в проксимальном
отделе желудка по сравнению с больными только
с ФД и с пациентами с ФД и ГЭРБ. Авторами
также отмечено, что именно с нарушениями
моторики в проксимальном отделе связаны такие
симптомы, как тошнота, раннее насыщение,
рвота, вздутие живота и регургитация. Таким
образом, данное исследование подчеркивает
важность моторных нарушений желудка в
возникновении симптомов ФД и ГЭРБ.

Висцеральная гиперчувствительность

Висцеральная гиперчувствительность играет
важную роль в патогенезе ФД. Повышенная
чувствительность желудка к растяжению и
нарушение обработки сигналов, поступающих из
верхних отделов ЖКТ, в центральной нервной
системе экспертами согласительного совещания
ESNM по ФД признаны доказанными
патофизиологическими механизмами заболевания
[15]. Висцеральная гиперчувствительность
встречается у 34–66 % больных с ФД и
ассоциируется с возникновением боли в
эпигастрии после еды, отрыжкой и снижением
веса [25]. При сравнении со здоровыми боль у
этих пациентов возникает при гораздо меньшем
повышении внутрижелудочного давления.

У пациентов с НЭРБ отмечается повышенная
чувствительность к растяжению пищевода
баллоном, а также к соляной кислоте [26, 27].
Влияние растяжения стенок пищевода на
возникновение симптомов НЭРБ происходит за
счет косвенной активации болевых рецепторов и
встречается в 20 % случаев [27]. M. Cicala et
al. показали, что при НЭРБ у больных
достоверно больше проксимальных кислых
рефлюксов и более высокая чувствительность к
кратковременным рефлюксам по сравнению с
эрозивным эзофагитом [26]. Повышенная
чувствительность к кислоте обусловлена
расширением межклеточных пространств, которое
происходит из-за разрушения белков плотных
контактов при попадании кислоты на слизистую
оболочку пищевода [28]. Результатом этого
является повышение эпителиальной проницаемости
и проникновение ионов водорода и различных
компонентов рефлюктата в подслизистый слой
пищевода, где происходит стимуляция нервных
окончаний, отвечающих за развитие клинических
симптомов.

Роль воспаления и эозинофилии
двенадцатиперстной кишки в патогенезе ФД и
ГЭРБ

Двенадцатиперстная кишка играет важную роль в
патогенезе ФД, так как является регулятором
моторики гастродуоденальной зоны, висцеральной
гиперчувствительности и через нервные,
эндокринные пути влияет на опорожнение и
аккомодацию желудка [29]. Примерно у 40 %
пациентов гиперчувствительность
двенадцатиперстной кишки (ДПК), возникающая в
результате развития воспаления, приводит к
нарушению расслабления фундального отдела
желудка. Последнее, в свою очередь,
способствует замедлению опорожнения желудка,
которое может привести к ПРНПС, вызывающим
патологический ГЭР [22].

Воспаление коррелирует с повышением
проницаемости слизистой оболочки
двенадцатиперстной кишки у пациентов с ФД,
структурными и функциональными изменениями
нейронов [30]. T. Liebregts et al.
продемонстрировали, что тяжесть симптомов у
пациентов с ФД связана с повышенным
высвобождением цитокинов и более высоким
уровнем Т-клеток в слизистой оболочке тонкой
кишки [31]. У пациентов с ФД по сравнению с
контрольной группой наблюдались достоверно
более высокие уровни TNF-α, IL-1β и IL-10.
Таким образом, у H. pylori-негативных
больных с ФД ключевым фактором развития
клинических проявлений может быть активация
клеточного иммунитета с увеличением количества
Т-клеток в слизистой оболочке тонкой кишки,
которые привлекают эозинофилы и тучные клетки
в участки воспаления. Высвобождение
провоспалительных медиаторов при дегрануляции
этих клеток приводит к дисфункции
эпителиального барьера и изменению функции
нервных окончаний в верхних отделах ЖКТ [32].

При ГЭРБ также рассматривается
цитокинопосредованный механизм развития и
прогрессирования заболевания. Цитокины у
пациентов с ГЭРБ могут предопределять ее
течение в зависимости от активности (противо-
или провоспалительной). В исследовании K.B.
Dunbar et al. было обнаружено увеличение
количества интраэпителиальных Т-клеток в
пищеводе после прекращения приема ингибиторов
протонной помпы (ИПП) у пациентов с
рефлюкс-эзофагитом [33]. На сегодняшний день
имеются данные, свидетельствующие о том, что
соответствующий фенотип макрофагов (М1 или М2)
детерминирует нарушение иммунного ответа в
виде дисбаланса между гуморальным (Th2) и
клеточным (Th1) звеньями иммунитета. Таким
образом, считается, что при развитии
эрозивного эзофагита активируется Th1-иммунный
ответ, а при пищеводе Баррета — Th2 [34, 35].
Макрофаги также продуцируют активные формы
кислорода, транскрипционные факторы (NF-κB,
TGF-β), фосфолипиды, определяющие иммунный
ответ организма [36]. Исследование фенотипа
макрофагов крови у больных ГЭРБ выявило
преобладание поверхностных М1-макрофагов,
которые характерны для провоспалительного
Th1-иммунного ответа [37].

Связь между ФД и ГЭРБ посредством
цитокинопосредованных реакций требует
дальнейшего изучения, так как может стать в
дальнейшем новой мишенью для лечения пациентов
с сочетанным течением этих заболеваний. А
подавление воспаления в ДПК позволит улучшить
нарушение аккомодации фундального отдела
желудка и уменьшить патологический ГЭР [38].

Эозинофилия ДПК при ФД, которая не связана с
инфекцией H. pylori или эозинофилией
пищевода, была продемонстрирована в ряде
исследований [39–42]. Повышение количества
эозинофилов в ДПК более характерно для
пациентов с ППДС с жалобами на чувство раннего
насыщения и встречается в 47 % случаев [43].
Также эозинофилия в ДПК была выявлена при
постинфекционной ФД и у детей с ФД [44–46].
Согласно исследованию M.M. Walker et al., с
диагнозом ФД было связано повышение количества
эозинофилов в среднем до 49 в поле зрения при
большом увеличении [40]. Факторы,
способствующие развитию эозинофилии ДПК, до
конца не установлены. Не исключается возможная
роль повышенной проницаемости слизистой
оболочки ДПК, нарушение регуляции тучных
клеток, курения [47].

Роль кислотно-пептического фактора в
развитии гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни и функциональной диспепсии

ГЭРБ относится к кислотозависимым
заболеваниям, при которых основным
повреждающим фактором, вызывающим клинические
симптомы, является соляная кислота [3]. Помимо
соляной кислоты в рефлюктате может
присутствовать дуоденальное содержимое,
включающее в себя панкреатические ферменты и
компоненты желчи (желчные кислоты, лизолецитин
и трипсин). Лишь у 10,3 % больных выявляется
желчный рефлюкс, у 39,7 % отмечается кислый с
желчным компонентов, и у преобладающего
большинства (50 %) — кислый [48]. Доказано,
что к повышению риска развития ГЭРБ приводит
значительное увеличение секреции соляной
кислоты.

Количество рефлюксов, а также
продолжительность экспозиции кислоты в
пищеводе коррелируют со степенью повреждения
слизистой оболочки пищевода. По данным
суточной рН-импедансометрии количество времени
с рН < 4 в пищеводе в течение суток должно быть менее 4 %. Роль кислоты в патогенезе ФД прежде всего определяется ацидификацией ДПК, которая приводит к ингибированию расслабления желудка во время еды, замедлению его опорожнения и увеличению чувствительности желудка к растяжению. В ряде работ продемонстрирована повышенная экспозиция соляной кислоты в ДПК у пациентов с ФД, несмотря на нормальный уровень секреции соляной кислоты в желудке [49, 50]. Установлено, что у пациентов с ФД с увеличенной экспозицией соляной кислоты в ДПК отмечаются более выраженные симптомы диспепсии по сравнению с больными с нормальной экспозицией [51–53]. Причем ацидификация ДПК приводит к возникновению жалоб преимущественно у больных ФД, а не здоровых. У пациентов с СБЭ высокая секреция соляной кислоты, наряду с повышенной чувствительностью слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуют возникновению боли и жжения в эпигастральной области [16]. Однако патогенетическая роль чувствительности желудка к кислоте до конца не установлена. С одной стороны, у некоторых пациентов с ФД при назначении антисекреторной терапии отмечено уменьшение выраженности жалоб. С другой, у большинства больных с ФД уровень секреции соляной кислоты в желудке в пределах нормы. Y.L. Xiao et al. исследовали патологический кислый ГЭР у пациентов с ФД с преобладающими симптомами боли, жжения в эпигастральной области, чувством раннего насыщения и ощущением переполнения после еды [54]. Распространенность рефлюкса среди респондентов с ФД составила 31,7 %. При этом у больных с ППДС патологический кислый ГЭР встречался в 36,6 % случаев, а у пациентов с синдромом болей в эпигастрии (СБЭ) — в 28,7 %. J. Tack et al. также продемонстрировали увеличение процента времени с рН < 4 более 5 % в пищеводе у пациентов с ФД, отметив, что данные изменения более характерны для лиц с СБЭ [55]. Диагностика функциональной диспепсии и
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Функциональная диспепсия является диагнозом
исключения, так как диспепсические симптомы
могут встречаться при различных органических
заболеваниях. Согласно одному из положений
Европейского общества нейрогастроэнтерологии и
моторики по ФД, можно проводить лечение
пациентов с диспепсией без выполнения
эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) при
отсутствии «симптомов тревоги» [15]. Однако
такой подход чреват диагностическими ошибками,
так как даже у лиц молодого возраста рак
желудка может протекать без «симптомов
тревоги», которые появляются на поздних
стадиях заболевания [56]. В клинических
рекомендациях Российской
гастроэнтерологической ассоциации по
диагностике и лечению ФД проведение ЭГДС
пациентам с симптомами диспепсии является
обязательным [16].

Обследование пациентов с симптомами ГЭРБ
должно включать в себя проведение ЭГДС (при
необходимости с биопсией), которая позволяет
оценить степень выраженности изменений
слизистой оболочки пищевода, 24-часовую
рН-импедансометрию, а в некоторых случаях —
манометрию пищевода высокого разрешения [3].

Суточная рН-импедансометрия позволяет провести
дифференциальный диагноз между функциональной
изжогой, гиперчувствительностью пищевода к
рефлюксу и НЭРБ или исключить их сочетание при
подтвержденной ГЭРБ. При НЭРБ у пациентов с
нормальной эндоскопической картиной пищевода
отмечается увеличение процента времени с рН < 4 более 4,5. Для лиц с функциональной изжогой характерны нормальные показатели экспозиции кислоты в пищеводе (рН < 4 — менее 4,0) и отсутствие связи между возникновением симптомов и эпизодами ГЭР. При гиперчувствительности пищевода к рефлюксу при рН-импедансометрии отмечаются нормальные показатели экспозиции кислоты в пищеводе (процент времени с рН < 4 — менее 4) и наличием связи между симптомами и эпизодами физиологических ГЭР. Подходы к терапии пациентов с сочетанием
функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни

Сочетание ФД и ГЭРБ у пациента представляет
сложности в выборе эффективной лекарственной
терапии. Терапию больных с сочетанным течением
этих заболеваний следует начинать с общих
мероприятий, включающих в себя нормализацию
обра- за жизни и питания.

На сегодняшний день основными препаратами для
лечения этих заболеваний являются ингибиторы
протонной помпы и прокинетики [3, 16].

ИПП продемонстрировали свою эффективность при
лечении ФД, главным образом при СБЭ.
Кокрейновский метаанализ, включивший 18
рандомизированных контролируемых исследований
(6172 пациента), показал, что ИПП достоверно
лучше уменьшают общие симптомы ФД по сравнению
с плацебо [57]. В недавнем метаанализе 38
исследований также было показано, что
эффективность прокинетиков достоверно
превышала плацебо в купировании симптомов ФД
(отношение шансов — 0,81; 95%-ный
доверительный интервал (95% ДИ): 0,74–0,89)
[58]. При этом наибольшая эффективность ИПП
наблюдалась у пациентов с избыточной массой
тела, сочетании ФД и ГЭРБ [59].

У пациентов с ГЭРБ ИПП на сегодняшний день
являются препаратами выбора как при
неэрозивной, так и при эрозивной форме
заболевания [3]. ИПП позволяют поддерживать
более 18 часов уровень рН > 4 в желудке, что
способствует заживлению эрозий в пищеводе
[60]. Кроме того, за счет снижения продукции
соляной кислоты происходит купирование
симптомов ГЭРБ. По результатам крупных
систематических обзоров и метаанализов ИПП
признаны самыми эффективными препаратами в
терапии ГЭРБ.

Важная роль двигательных нарушений в
патогенезе ФД служит основанием для назначения
препаратов, влияющих на моторику —
прокинетиков. Кокрейновский метаанализ,
включавший в себя 24 исследования (13 178
пациентов с ФД), показал, что эффективность
прокинетиков значительно превышает плацебо (57
и 47 % соответственно) [61]. Недавний
метаанализ 38 исследований продемонстрировал
купирование симптомов ФД при назначении
препаратов данной группы (отношение шансов —
0,81; 95% ДИ: 0,74–0,89) [58].

При ГЭРБ применение прокинетиков также
патогенетически обосновано [3]. Согласно
имеющимся данным эффективность прокинетиков
обусловлена стимуляцией двигательной функции
желудка, в результате чего уменьшается
количество ПРНПС, улучшается пищеводный
клиренс, восстанавливается нормальное
физиологическое состояние пищевода. Метаанализ
14 исследований продемонстрировал более
выраженное уменьшение симптомов ГЭРБ при добавлении
прокинетика к ИПП по сравнению с монотерапией
ИПП (отношение шансов — 1,185; 95% ДИ:
1,042–1,348; р = 0,010) [62]. Кроме того,
такая комбинированная терапия оказывается
эффективной у пациентов с рефрактерным
течением заболевания. Отмечено, что при
сочетании ГЭРБ и ФД прокинетики оказывают
наибольший эффект [13].

У пациентов с ФД необходимо исключение
инфекции H. pylori [63]. Проведение
эрадикационной терапии с последующим стойким
исчезновением жалоб у больных с хроническим
гастритом с симптомами диспепсии позволяет
исключить этих пациентов из группы ФД. При
сохранении жалоб после антихеликобактерного
лечения H. pylori-инфицированные лица
рассматриваются как пациенты с ФД [64, 65].

Эффективность акотиамида в терапии
функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни

В 2023 г. в Российской Федерации
зарегистрирован акотиамид, являющийся
антагонистом мускариновых ацетилхолиновых
рецепторов (М-рецепторов) типа 1 и 2, а также
ингибитором ацетилхолинэстеразы (АХЭ). За счет
ингибирования активности АХЭ и М1- и
М2-холинорецепторов происходит усиление
индуцированного ацетилхолином сокращения и
подвижности антрального отдела и тела желудка
[66]. В результате увеличивается
постпрандиальная моторика антрального отдела,
нормализуется аккомодация фундального отдела и
ускоряется замедленное опорожнение желудка.

Также важно отметить способность акотиамида
повышать уровень грелина в плазме крови [67].
Согласно современным представлениям одним из
механизмов развития ФД является нарушение
синтеза ацилированного грелина (активная форма
молекулы) [68, 69]. У больных с ППДС и НЭРБ
отмечено значительное снижение уровня данного
пептидного гормона по сравнению со здоровыми и
с пациентами с СБЭ [69].

У пациентов с ФД акотиамид в дозе 300 мг в
сутки уменьшает выраженность симптомов
заболевания: суммарный относительный риск (ОР)
составил 1,29 (95% ДИ: 1,19–1,40; p < 0,00001; I² = 15 %) по
сравнению с плацебо [70]. У пациентов с ППДС
суммарный относительный риск для общего
уменьшения выраженности симптомов составил
1,29 (95% ДИ: 1,09–1,53; p = 0,003;
I² = 0 %), а для СБЭ — 0,92
(95% ДИ: 0,76–1,11; p = 0,39; I²
= 0 %).

Доказательная база эффективности акотиамида
при ФД продолжает увеличиваться и насчитывает
более 10 исследований [66, 71–80]. Имеющиеся
данные демонстрируют не только значительное
уменьшение выраженности симптомов ФД при
приеме данного прокинетика, но и улучшение
качества жизни и трудоспособности пациентов
при СБЭ и ППДС. Акотиамид обладает хорошим
профилем безопасности [77]. А его прием в
течение одного года ассоциирован со снижением
рецидивирования ФД [75]. При эрадикационной
терапии акотиамид уменьшает симптомы ФД, но не
оказывает влияния на обнаружение H. pylori
[79].

Комбинированная терапия акотиамидом и ИПП
также демонстрирует высокую клиническую
эффективность. Добавление данного прокинетика
к эзомепразолу в дозе 300 мг в сутки
пациентам, у которых монотерапия ИПП была
неэффективна, приводило к уменьшению
выраженности симптомов ППДС и СБЭ [81].

В настоящее время акотиамид в качестве
прокинетика для лечения пациентов с ФД включен
в клинические рекомендации Британского и
Японского обществ гастроэнтерологов [52, 82].

Эффективность акотиамида у пациентов с ГЭРБ
продемонстрирована H. Yamashita et al. [83].
Это рандомизированное двойное слепое
плацебо-контролируемое исследование показало
уменьшение выраженности симптомов ГЭРБ у
пациентов, которые принимали данный прокинетик
в комбинации с ИПП. Через две недели 28,6 %
пациентов, получающих ИПП и акотиамид в дозе
300 мг в сутки, отметили уменьшение тяжести
симптомов по сравнению с 14,3 % исследуемых из
группы монотерапии ИПП. Среди больных с НЭРБ
данные показатели составили 29,6 и 7,1 %
соответственно.

В работе K. Muta et al. было показано снижение
выраженности симптомов, связанных с рефлюксом
и ФД, у больных с двигательными нарушениями
пищевода [78]. Кроме того, исследователи
выявили, что акотиамид способен нормализовать
расслабление НПС у пациентов с нарушением
проходимости пищеводно-желудочного перехода,
не влияя при этом на нормальную моторику
пищевода.

В еще одном двойном слепом
плацебо-контролируемом исследовании пациентов
с ФД, жалующихся на рефрактерную к терапии ИПП
изжогу, которая была обусловлена неэрозивной
формой ГЭРБ, включение в схему лечения
акотиамида привело к снижению выраженности
изжоги и чувства переполнения в эпигастральной
области [84].

Эффективность комбинированного приема ИПП и
акотиамида у пациентов с сочетанием ГЭРБ и ФД,
симптомами, рефрактерными к монотерапии
рабепразолом, была продемонстрирована T.
Takeuchi et al. [85]. Авторы отметили, что
добавление данного прокинетика является
альтернативой удвоенной дозе ИПП.

Заключение

Высокая частота сочетания функциональной
диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни является актуальной проблемой в
клинической практике. Сочетанное течение этих
заболеваний у пациента затрудняет проведение
дифференциального диагноза, приводит к
неадекватному назначению лекарственных
препаратов и обуславливает низкую
эффективность терапии. На сегодняшний день
препаратами выбора являются ингибиторы
протонной помпы и прокинетики, применение
которых патогенетически обосновано.
Современным прокинетическим препаратом,
способным улучшать моторику верхних отделов
желудочно-кишечного тракта с доказанной
клинической эффективностью, является акотиамид.

Литература / References
 

1. Ford A.C., Marwaha A., Sood R., Moayyedi
   P. Global prevalence of, and risk factors
   for, uninvestigated dyspepsia: A
   meta-analysis. Gut. 2015;64(7):1049–57. DOI:
   10.1136/gutjnl-2014-307843
2. Lee K., Kwon C.I., Yeniova A.Ö.,
   Koyanagi A., Jacob L., Smith L., et al.
   Global prevalence of functional dyspepsia
   according to Rome criteria, 1990–2020: A
   systematic review and meta-analysis. Sci Rep.
   2024;14(1):4172. DOI:
   10.1038/s41598-024-54716-3

3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С.,
   Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В.
   и др. Рекомендации Российской
   гастроэнтерологической ассоциации по
   диагностике и лечению гастроэзофагеальной
   рефлюксной болезни. Российский журнал
   гастроэнтерологии, гепатологии,
   колопроктологии. 2020;30(4):70–97. [Ivashkin
   V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S., Lapina
   T.L., Storonova O.A., Zayratyants O.V., et
   al. Recommendations of the Russian
   Gastroenterological Association in diagnosis
   and treatment of gastroesophageal reflux
   disease. Russian Journal of Gastroenterology,
   Hepatology, Coloproctology.
   2020;30(4):70–97. (In Russ.)]. DOI:
   10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97

4. Eusebi L.H., Ratnakumaran R., Yuan Y.,
   Solaymani-Dodaran M., Bazzoli F., Ford A.C.
   Global prevalence of, and risk factors for,
   gastro-oesophageal reflux symptoms: A
   meta-analysis. Gut. 2018;67(3):430–40. DOI:
   10.1136/gutjnl-2016-313589
5. Stanghellini V., Chan F.K.L., Hasler
   W.L., Malagelada J.R., Suzuki H., Tack J.,
   et al. Gastroduodenal disorders.
   Gastroenterology. 2016;150(6):1380–92. DOI:
   10.1053/j.gastro.2016.02.011
6. Kaji M., Fujiwara Y., Shiba M., Kohata
   Y., Yamagami H., Tanigawa T., et al.
   Prevalence of overlaps between GERD, FD and
   IBS and impact on health-related quality of
   life. J Gastroenterol Hepatol.
   2010;25(6):1151–6. DOI:
   10.1111/j.1440-1746.2010.06249.x
7. Haque M., Wyeth J.W., Stace N.H., Talley
   N.J., Green R. Prevalence, severity and
   associated features of gastro-oesophageal
   reflux and dyspepsia: A population-based
   study. N Z Med J. 2000;113(1110):178–81.
8. Choung R.S., Locke G.R. 3rd, Schleck
   C.D., Zinsmeister A.R., Talley N.J. Overlap
   of dyspepsia and gastroesophageal reflux in
   the general population: One disease or
   distinct entities? Neurogastroenterol Motil.
   2012;24(3):229–34, e106. DOI:
   10.1111/j.1365-2982.2011.01845.x
9. Guillemot F., Ducrotté P., Bueno L.
   Prevalence of functional gastrointestinal
   disorders in a population of subjects
   consulting for gastroesophageal reflux
   disease in general practice. Gastroenterol
   Clin Biol. 2005;29(3):243–6. DOI:
   10.1016/s0399-8320(05)80756-0
10. Lee S.W., Lee T.Y., Lien H.C., Yeh H.Z.,
    Chang C.S., Ko C.W. The risk factors and
    quality of life in patients with overlapping
    functional dyspepsia or peptic ulcer disease
    with gastroesophageal reflux disease. Gut
    Liver. 2014;8(2):160–4. DOI:
    10.5009/gnl.2014.8.2.160
11. Monnikes H., Schwan T., van Rensburg C.,
    Straszak A., Theek C., Sander P., et al.
    Randomized clinical trial: Sustained
    response to PPI treatment of symptoms
    resembling functional dyspepsia and IBS in
    patients suffering from an overlap with
    erosive gastro-oesophageal reflux disease.
    Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(11):1279–89.
    DOI: 10.1111/j.1365-2036.2012.05085.x
12. Noh Y.W., Jung H.K., Kim S.E., Jung S.A.
    Overlap of erosive and non-erosive reflux
    diseases with functional gastrointestinal
    disorders according to Rome III criteria. J
    Neurogastroenterol Motil. 2010;16(2):148–56.
    DOI: 10.5056/jnm.2010.16.2.148
13. Шептулин А.А., Курбатова А.А., Баранов С.А.
    Современные возможности применения
    прокинетиков в лечении больных с
    гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
    Российский журнал гастроэнтерологии,
    гепатологии, колопроктологии.
    2018;28(1):71–7. [Sheptulin A.A.,
    Kurbatova A.A., Baranov S.A. Modern options
    of prokinetics in gastroesophageal reflux
    disease treatment. Russian Journal of
    Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology.
    2018;28(1):71–7. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2018-28-1-71-77
14. Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Клиническое
    значение нарушений двигательной функции
    пищевода, желудка и двенадцатиперстной
    кишки. Терапевтический архив.
    2019;91(8):127–34. [Trukhmanov A.S.,
    Ivashkina N.Yu. The clinical significance of
    disorders of the motor function of the
    esophagus, stomach and duodenum.
    Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(8):127–34.
    (In Russ.)]. DOI: 10.26
    442/00403660.2019.08.000390
15. Wauters L., Dickman R., Drug V., Mulak
    A., Serra J., Enck P., et al. United
    European Gastroenterology (UEG) and European
    Society for Neurogastroenterology and
    Motility (ESNM) consensus on functional
    dyspepsia. United European Gastroenterol J.
    2021;9(3):307–31. DOI: 10.1002/ueg2.12061

16. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А.,
    Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М.
    и др. Клинические рекомендации Российской
    гастроэнтерологической ассоциации по
    диагностике и лечению функциональной
    диспепсии. Российский журнал
    гастроэнтерологии, гепатологии,
    колопроктологии. 2017;27(1):50–61. [Ivashkin
    V.T., Mayev I.V., Sheptulin A.A., Lapina
    T.L., Trukhmanov A.S., Kartavenko I.M., et
    al. Diagnosis and treatment of the
    functional dyspepsia: Clinical guidelines of
    the Russian Gastroenterological Association.
    Russian Journal of Gastroenterology,
    Hepatology, Coloproctology.
    2017;27(1):50–61. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2017-27-1-50-61

17. Tack J., Piessevaux H., Coulie B.,
    Caenepeel P., Janssens J. Role of impaired
    gastric accommodation to a meal in
    functional dyspepsia. Gastroenterology.
    1998;115(6):1346–52. DOI:
    10.1016/s0016-5085(98)70012-5
18. Camilleri M., Hasler W.L., Parkman H.P.,
    Quigley E.M., Soffer E. Measurement of
    gastrointestinal motility in the GI
    laboratory. Gastroenterology.
    1998;115(3):747–62. DOI:
    10.1016/s0016-5085(98)70155-6
19. Lin Z., Eaker E.Y., Sarosiek I.,
    McCallum R.W. Gastric myoelectrical activity
    and gastric emptying in patients with
    functional dyspepsia. Am J Gastroenterol.
    1999;94(9):2384–9. DOI:
    10.1111/j.1572-0241.1999.01362.x
20. Сторонова О.А., Трухманов А.С., Ивашкин
    В.Т. Манометрия высокого разрешения в
    клинической практике: анализ двигательной
    функции пищевода в соответствии с Чикагской
    классификацией. Российский журнал
    гастроэнтерологии, гепатологии,
    колопроктологии. 2018;28(2):11–23. [Storonova
    O.A., Trukhmanov A.S., Ivashkin V.T. High
    resolution manometry in clinical practice:
    Analysis of the motor function of the
    esophagus in accordance with the Chicago
    classification. Russian Journal of
    Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology.
    2018;28(2):11–23. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2018-28-2-11-23
21. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С.,
    Сторонова О.А., Абдулхаков С.Р., Андреев
    Д.Н. и др. Рекомендации Российской
    гастроэнтерологической ассоциации по
    клиническому применению манометрии высокого
    разрешения при заболеваниях пищевода.
    Российский журнал гастроэнтерологии,
    гепатологии колопроктологии.
    2020;30(3):61–88. [Ivashkin V.T., Mayev
    I.V., Trukhmanov A.S., Storonova O.A.,
    Abdulkhakov S.R., Andreev D.N., et al.
    Recommendations of the Russian
    Gastroenterological Association on clinical
    use of high-resolution manometry in
    diagnosis of esophageal disorders. Russian
    Journal of Gastroenterology, Hepatology,
    Coloproctology. 2020;30(3):61–88. (In Russ.)].
    DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-3-61-88
22. Pauwels A., Altan E., Tack J. The
    gastric accommodation response to meal
    intake determines the occurrence of
    transient lower esophageal sphincter
    relaxations and reflux events in patients
    with gastro-esophageal reflux disease.
    Neurogastroenterol Motil. 2014;26(4):581–8.
    DOI: 10.1111/nmo.12305
23. Herregods T.V., Bredenoord A.J., Smout
    A.J. Pathophysiology of gastroesophageal
    reflux disease: New understanding in a new
    era. Neurogastroenterol Motil.
    2015;27(9):1202–13. DOI: 10.1111/nmo.12611
24. Gonlachanvit S., Maurer A.H., Fisher
    R.S., Parkman H.P. Regional gastric emptying
    abnormalities in functional dyspepsia and
    gastro-oesophageal reflux disease.
    Neurogastroenterol Motil.
    2006;18(10):894–904. DOI:
    10.1111/j.1365-2982.2006.00811.x
25. Tack J., Caenepeel P., Fischler B.,
    Piessevaux H., Janssens J. Symptoms
    associated with hypersensitivity to gastric
    distention in functional dyspepsia.
    Gastroenterology. 2001;121(3):526–35. DOI:
    10.1053/gast.2001.27180
26. Cicala M., Emerenziani S., Caviglia R.,
    Guarino M.P., Vavassori P., Ribolsi M., et
    al. Intra-oesophageal distribution and
    perception of acid reflux in patients with
    non-erosive gastro-oesophageal reflux
    disease. Aliment Pharmacol Ther.
    2003;18(6):605–13. DOI:
    10.1046/j.1365-2036.2003.01702.x
27. Emerenziani S., Sifrim D., Habib F.I.,
    Ribolsi M., Guarino M.P., Rizzi M., et al.
    Presence of gas in the refluxate enhances
    reflux perception in non-erosive patients
    with physiological acid exposure of the
    oesophagus. Gut. 2008;57(4):443–7. DOI:
    10.1136/gut.2007.130104
28. Orlando L.A., Orlando R.C. Dilated
    intercellular spaces as a marker of GERD.
    Curr Gastroenterol Rep. 2009;11(3):190–4.
    DOI: 10.1007/s11894-009-0030-6
29. Walker M.M., Talley N.J. The role of
    duodenal inflammation in functional
    dyspepsia. J Clin Gastroenterol.
    2017;51(1):12–8. DOI:
    10.1097/MCG.0000000000000740
30. Cirillo C., Bessissow T., Desmet A.S.,
    Vanheel H., Tack J., Vanden Berghe P.
    Evidence for neuronal and structural changes
    in submucous ganglia of patients with
    functional dyspepsia. Am J Gastroenterol.
    2015;110(8):1205–15. DOI:
    10.1038/ajg.2015.158
31. Liebregts T., Adam B., Bredack C.,
    Gururatsakul M., Pilkington K.R., Brierley
    S.M., et al. Small bowel homing T cells are
    associated with symptoms and delayed gastric
    emptying in functional dyspepsia. Am J
    Gastroenterol. 2011;106(6):1089–98. DOI:
    10.1038/ajg.2010.512
32. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С.,
    Шептулин А.A., Лапина Т.Л., Симаненков В.И.
    и др. Воспаление, нарушение моторной функции
    и висцеральная гиперчувствительность:
    основные механизмы функциональных
    расстройств желудочно-кишечного тракта
    (обзор литературы и резолюция Совета
    Экспертов). Российский журнал
    гастроэнтерологии, гепатологии,
    колопроктологии. 2022;32(1):7–14. [Ivashkin
    V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S., Sheptulin
    A.A., Lapina T.L., Simanenkov V.I., et al.
    Inflammation, impaired motor function and
    visceral hypersensitivity: The main
    mechanisms of functional disorders of the
    gastrointestinal tract (materials of the
    Expert Council and literature review).
    Russian Journal of Gastroenterology,
    Hepatology, Coloproctology. 2022;32(1):7–14.
    (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2022-32-1-7-14
33. Dunbar K.B., Agoston A.T., Odze R.D.,
    Huo X., PhamT.H., Cipher D.J., et al.
    Association of acute gastroesophageal reflux
    disease with esophageal histologic changes.
    JAMA. 2016;315(19):2104–12. DOI:
    10.1001/jama.2016.5657
34. Kohata Y., Nakahara K., Tanigawa T.,
    Yamagami H., Shiba M., Watanabe T., et al.
    Rebamipide alters the esophageal microbiome
    and reduces the incidence of Barrett’s
    esophagus in a rat model. Dig Dis Sci.
    2015;60(9):2654–61. DOI:
    10.1007/s10620-015-3662-4
35. Zhong Y.Q., Lin Y., Xu Z. Expression of
    IFN-γ and IL-4 in the esophageal mucosa of
    patients with reflux esophagitis and
    Barrett’s esophagus and their relationship
    with endoscopic and histologic grading. Dig
    Dis Sci. 2011;56(10):2865–70. DOI:
    10.1007/s10620-011-1696-9
36. Rieder F., Biancani P., Harnett K.,
    Yerian L., Falk G.W. Inflammatory mediators
    in gastroesophageal reflux disease: Impact
    on esophageal motility, fibrosis, and
    carcinogenesis. Am J Physiol Gastrointest
    Liver Physiol. 2010;298(5):G571–81. DOI:
    10.1152/ajpgi.00454.2009
37. Параскевова А.В., Трухманов А.С.,
    Сторонова О.А., Лямина С.В., Калиш С.В.,
    Пирогов С.С. и др. Корреляции изменений
    фенотипа макрофагов крови после воздействия
    на них гастроэзофагеального рефлюктата и
    нарушений моторики пищевода с формой
    гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
    Российский журнал гастроэнтерологии,
    гепатологии, колопроктологии.
    2022;32(1):24–33. [Paraskevova A.V.,
    Trukhmanov A.S., Storonova O.A., Lyamina
    S.V., Kalish S.V., Pirogov S.S., et al.
    Macrophage phenotype after human refluxate
    exposure, esophageal dysmotility and their
    correlation with gastroesophageal reflux
    disease. Russian Journal of Gastroenterology,
    Hepatology, Coloproctology.
    2022;32(1):24–33. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2022-32-1-24-33
38. Ronkainen J., Aro P., Walker M.M.,
    Agréus L., Johansson S.E., Jones M., et al.
    Duodenal eosinophilia is associated with
    functional dyspepsia and new onset
    gastro-oesophageal reflux disease. Aliment
    Pharmacol Ther. 2019;50(1):24–32. DOI:
    10.1111/apt.15308
39. Talley N.J., Walker M.M., Aro P.,
    Ronkainen J., Storskrubb T., Hindley L.A.,
    et al. Non-ulcer dyspepsia and duodenal
    eosinophilia: An adult endoscopic
    population-based case-control study. Clin
    Gastroenterol Hepatol. 2007;5(10):1175–83.
    DOI: 10.1016/j.cgh.2007.05.015
40. Walker M.M., Aggarwal K.R., Shim L.S.,
    Bassan M., Kalantar J.S., Weltman M.D., et
    al. Duodenal eosinophilia and early satiety
    in functional dyspepsia: Confirmation of a
    positive association in an Australian cohort.
    J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(3):474–9.
    DOI: 10.1111/jgh.12419
41. Vanheel H., Vicario M., Vanuytsel T.,
    Van Oudenhove L., Martinez C., Keita Å.V.,
    et al. Impaired duodenal mucosal integrity
    and low-grade inflammation in functional
    dyspepsia. Gut. 2014;63(2):262–71. DOI:
    10.1136/gutjnl-2012-303857
42. Jones M.P., Walker M.M., Ford A.C.,
    Talley N.J. The overlap of atopy and
    functional gastrointestinal disorders among
    23,471 patients in primary care. Aliment
    Pharmacol Ther. 2014;40(4):382–91. DOI:
    10.1111/apt.12846
43. Walker M.M., Salehian S.S., Murray C.E.,
    Rajendran A., Hoare J.M., Negus R., et al.
    Implications of eosinophilia in the normal
    duodenal biopsy — an association with
    allergy and functional dyspepsia. Aliment
    Pharmacol Ther. 2010;31(11):1229–36. DOI:
    10.1111/j.1365-2036.2010.04282.x
44. Futagami S., Shindo T., Kawagoe T.,
    Horie A., Shimpuku M., Gudis K., et al.
    Migration of eosinophils and
    CCR2-/CD68-double positive cells into the
    duodenal mucosa of patients with
    postinfectious functional dyspepsia. Am J
    Gastroenterol. 2010;105(8):1835–42. DOI:
    10.1038/ajg.2010.151
45. Friesen C.A., Sandridge L., Andre L.,
    Roberts C.C., Abdel-Rahman S.M. Mucosal
    eosinophilia and response to H1/H2
    antagonist and cromolyn therapy in pediatric
    dyspepsia. Clin Pediatr ( Phila).
    2006;45(2):143–7. DOI:
    10.1177/000992280604500205
46. Friesen C.A., Andre L., Garola R., Hodge
    C., Roberts C. Activated duodenal mucosal
    eosinophils in children with dyspepsia: A
    pilot transmission electron microscopic
    study. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
    2002;35(3):329–33. DOI:
    10.1097/00005176-200209000-00017
47. Harer K.N., Hasler W.L. Functional
    dyspepsia: A review of the symptoms,
    evaluation, and treatment options.
    Gastroenterol Hepatol (N Y).
    2020;16(2):66–74.
48. Кайбышева В.О., Сторонова О.А., Трухманов
    А.С., Ивашкин В.Т. Внутрипищеводная
    рН-импедансометрия в диагностике ГЭРБ.
    Российский журнал гастроэнтерологии,
    гепатологии, колопроктологии. 2013;2:4–12.
    [Kaybysheva V.O., Storonova O.A., Trukhmanov
    A.S., Ivashkin V.T. Intraesophageal
    pH-impedance measurement in diagnosis of
    GERD. Russian Journal of Gastroenterology,
    Hepatology, Coloproctology. 2013;2:4–12. (In
    Russ.)].
49. Lee K.J., Demarchi B., Demedts I.,
    Sifrim D., Raeymaekers P., Tack J. A pilot
    study on duodenal acid exposure and its
    relationship to symptoms in functional
    dyspepsia with prominent nausea. Am J
    Gastroenterol. 2004;99(9):1765–73. DOI:
    10.1111/j.1572-0241.2004.30822.x
50. Bratten J., Jones M.P. Prolonged
    recording of duodenal acid exposure in
    patients with functional dyspepsia and
    controls using a radiotelemetry pH
    monitoring system. J Clin Gastroenterol.
    2009;43(6):527–33. DOI:
    10.1097/MCG.0b013e31818e37ab
51. Lee K.J., Kim J.H., Cho S.W. Dyspeptic
    symptoms associated with hypersensitivity to
    gastric distension induced by duodenal
    acidification. J Gastroenterol Hepatol.
    2006;21(3):515–20. DOI:
    10.1111/j.1440-1746.2005.03976.x
52. Miwa H., Nagahara A., Asakawa A., Arai
    M., Oshima T., Kasugai K., et al.
    Evidence-based clinical practice guidelines
    for functional dyspepsia 2021. J
    Gastroenterol. 2022;57(2):47–61. DOI:
    10.1007/s00535-021-01843-7
53. Lee K.J., Vos R., Janssens J., Tack J.
    Influence of duodenal acidification on the
    sensorimotor function of the proximal
    stomach in humans. Am J Physiol Gastrointest
    Liver Physiol. 2004;286(2):G278–84. DOI:
    10.1152/ajp-gi.00086.2003
54. Xiao Y.L., Peng S., Tao J., Wang A.J.,
    Lin J.K., Hu P.J., et al. Prevalence and
    symptom pattern of pathologic esophageal
    acid reflux in patients with functional
    dyspepsia based on the Rome III criteria. Am
    J Gastroenterol. 2010;105(12):2626–31. DOI:
    10.1038/ajg.2010.351
55. Tack J., Caenepeel P., Arts J., Lee
    K.J., Sifrim D., Janssens J. Prevalence of
    acid reflux in functional dyspepsia and its
    association with symptom profile. Gut.
    2005;54(10):1370–6. DOI:
    10.1136/gut.2004.053355
56. Шептулин А.А., Работягова Ю.С.
    Современные возможности применения
    акотиамида в лечении функциональной
    диспепсии. Российский журнал
    гастроэнтерологии, гепатологии,
    колопроктологии. 2024;34(1):70–5. [Sheptulin
    A.A., Rabotyagova Yu.S. Modern possibilities
    of using acotiamide in the treatment of
    functional dyspepsia. Russian Journal of
    Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology.
    2024;34(1):70–5. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376- 2024-34-1-70-75
57. Pinto-Sanchez M.I., Yuan Y., Hassan A.,
    Bercik P., Moayyedi P. Proton pump
    inhibitors for functional dyspepsia.
    Cochrane Database Syst Rev.
    2017;11(11):CD011194. DOI:
    10.1002/14651858.CD011194.pub3
58. Pittayanon R., Yuan Y., Bollegala N.P.,
    Khanna R., Lacy B.E., Andrews C.N., et al.
    Prokinetics for functional dyspepsia: A
    systematic review and meta-analysis of
    randomized control trials. Am J
    Gastroenterol. 2019;114(2):233–43. DOI:
    10.1038/s41395-018-0258-6
59. Moayyedi P., Delaney B.C., Vakil N.,
    Forman D., Talley N.J. The efficacy of
    proton pump inhibitors in nonulcer dyspepsia:
    A systematic review and economic analysis.
    Gastroenterology. 2004;127(5):1329–37. DOI:
    10.1053/j. gastro.2004.08.026
60. Евсютина Ю.В. Как безошибочно выбрать
    ингибитор протонной помпы у пациента с
    гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью?
    Российский журнал гастроэнтерологии,
    гепатологии, колопроктологии.
    2023;33(1):68–76. [Evsyutina Yu.V. How to
    make the right choice of proton pump
    inhibitor for patients with gastroesoph-
    ageal reflux disease? Russian Journal of
    Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology.
    2023;33(1):68–76. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2023-33-1-68-76
61. Moayyedi P., Soo S., Deeks J., Delaney
    B., Innes M., Forman D. Pharmacological
    interventions for non-ulcer dyspepsia.
    Cochrane Database Syst Rev. 2006;4:CD001960.
    DOI: 10.1002/14651858.CD001960.pub3
62. Xi L., Zhu J., Zhang H., Muktiali M., Li
    Y., Wu A. The treatment efficacy of adding
    prokinetics to PPIs for gastroesophageal
    reflux disease: A meta-analysis. Esophagus.
    2021;18(1):144–51. DOI:
    10.1007/s10388-020-00753-6
63. Malfertheiner P., Megraud F., Rokkas T.,
    Gisbert J.P., Liou J.M., Schulz C., et al.;
    European Helicobacter and Microbiota Study
    group. Management of Helicobacter pylori
    infection: The Maastricht VI/Florence
    consensus report. Gut.
    2022:gutjnl-2022-327745. DOI:
    10.1136/gut-jnl-2022-327745
64. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Маев И.В.,
    Драпкина О.М., Козлов Р.С., Шептулин А.А. и
    др. Клинические рекомендации Российской
    гастроэнтерологической ассоциации, Научного
    сообщества по содействию клиническому
    изучению микробиома человека, Российского
    общества профилактики неинфекционных
    заболеваний, Межрегиональной ассоциации по
    клинической микробиологии и антимикробной
    химиотерапии по диагностике и лечению H.
    pylori у взрослых. Российский журнал
    гастроэнтерологии, гепатологии,
    колопроктологии. 2022;32(6):72–93. [Ivashkin
    V.T., Lapina T.L., Maev I.V., Drapkina O.M.,
    Kozlov R.S., Sheptulin A.A., et al. Clinical
    practice guidelines of Russian
    Gastroenterological Association, Scientific
    Society for the Clinical Study of Human
    Microbiome, Russian Society for the
    Prevention of Non-Communicable Diseases,
    Interregional Association for Clinical
    Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy
    for Н. pylori diagnostics and treatment in
    adults. Russian Journal of Gastroenterology,
    Hepatology, Coloproctology.
    2022;32(6):72–93. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2022-32-6-72-93

65. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л.,
    Федоров Е.Д., Шептулин А.А., Трухманов А.С.
    и др. Клинические рекомендации Российской
    гастроэнтерологической ассоциации и
    ассоциации «Эндоскопическое общество РЭНДО»
    по диагностике и лечению гастрита,
    дуоденита. Российский журнал
    гастроэнтерологии, гепатологии,
    колопроктологии. 2021;31(4):70–99. [Ivashkin
    V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Fedorov E.D.,
    Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., et al.
    Clinical recommendations of Russian
    Gastroenterological Association and RENDO
    Endoscopic Society on diagnosis and
    treatment of gastritis and duodenitis.
    Russian Journal of Gastroenterology,
    Hepatology, Coloproctology.
    2021;31(4):70–99. (In Russ.)]. DOI:
    10.22416/1382-4376-2021-31-4-70-99

66. Evaluation and Licensing Division,
    Pharmaceutical and Food Safety Bureau,
    Ministry of Health, Labour and Welfare.
    Report on the deliberation results (Acofide
    tablets 100 mg). URL: https://www.pmda.go.jp/files/000153467.pdf
67. Yamawaki H., Futagami S., Kawagoe T.,
    Maruki Y., Hashimoto S., Nagoya H., et al.
    Improvement of meal-related symptoms and
    epigastric pain in patients with functional
    dyspepsia treated with acotiamide was
    associated with acylated ghrelin levels in
    Japan. Neurogastroenterol Motil.
    2016;28(7):1037–47. DOI: 10.1111/nmo.12805
68. Yagi T., Asakawa A., Ueda H., Miyawaki
    S., Inui A. The role of ghrelin in patients
    with functional dyspepsia and its potential
    clinical relevance (Review). Int J Mol Med.
    2013;32(3):523–31. DOI:
    10.3892/ijmm.2013.1418
69. Shindo T., Futagami S., Hiratsuka T.,
    Horie A., Hamamoto T., Ueki N., et al.
    Comparison of gastric emptying and plasma
    ghrelin levels in patients with functional
    dyspepsia and non-erosive reflux disease.
    Digestion. 2009;79(2):65–72. DOI:
    10.1159/000205740
70. Xiao G., Xie X., Fan J., Deng J., Tan
    S., Zhu Y., et al. Efficacy and safety of
    acotiamide for the treatment of functional
    dyspepsia: Systematic review and
    meta-analysis. ScientificWorldJournal.
    2014;2014:541950. DOI: 10.1155/2014/541950
71. Matsueda K., Hongo M., Tack J., Aoki H.,
    Saito Y., Kato H. Clinical trial:
    Dose-dependent therapeutic efficacy of
    acotiamide hydrochloride (Z-338) in patients
    with functional dyspepsia — 100 mg t.i.d. is
    an optimal dosage. Neurogastroenterol Motil.
    2010;22(6):618–e173. DOI:
    10.1111/j.1365-2982.2009.01449.x
72. Matsueda K., Hongo M., Ushijima S.,
    Akiho H. A longterm study of acotiamide in
    patients with functional dyspepsia: Results
    from an open-label phase III trial in Japan
    on efficacy, safety and pattern of
    administration. Digestion. 2011;84(4):261–8.
    DOI: 10.1159/000332404
73. Matsueda K., Hongo M., Tack J., Saito
    Y., Kato H. A placebo-controlled trial of
    acotiamide for meal-related symptoms of
    functional dyspepsia. Gut. 2012;61(6):821–8.
    DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301454
74. Kusunoki H., Haruma K., Manabe N.,
    Imamura H., Kamada T., Shiotani A., et al.
    Therapeutic efficacy of acotiamide in
    patients with functional dyspepsia based on
    enhanced postprandial gastric accommodation
    and emptying: Randomized controlled study
    evaluation by real-time ultrasonography.
    Neurogastroenterol Motil. 2012;24(6):540–5,
    e250–1. DOI:
    10.1111/j.1365-2982.2012.01897.x
75. Shinozaki S., Osawa H., Sakamoto H.,
    Hayashi Y., Kawarai Lefor A., Yamamoto H.
    The effect of acotiamide on epigastric pain
    syndrome and postprandial distress syndrome
    in patients with functional dyspepsia. J Med
    Invest. 2016;63(3–4):230–5. DOI:
    10.2152/jmi.63.230
76. Shinozaki S., Osawa H., Sakamoto H.,
    Hayashi Y., Miura Y., Lefor A.K., et al.
    Adherence to an acotiamide therapeutic
    regimen improves long-term outcomes in
    patients with functional dyspepsia. J
    Gastrointestin Liver Dis. 2017;26(4):345–50.
    DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.264.ski
77. Tack J., Pokrotnieks J., Urbonas G.,
    Banciu C., Yakusevich V., Bunganic I., et al.
    Long-term safety and efficacy of acotiamide
    in functional dyspepsia (postprandial
    distress syndrome) — results from the
    European phase 3 open-label safety trial.
    Neurogastroenterol Motil. 2018;30(6):e13284.
    DOI: 10.1111/nmo.13284
78. Muta K., Ihara E., Fukaura K., Tsuchida
    O., Ochiai T., Nakamura K. Effects of
    acotiamide on the esophageal motility
    function in patients with esophageal
    motility disorders: A pilot study. Digestion.
    2016;94(1):9–16. DOI: 10.1159/000447010
79. Mizukami K., Katsuta M., Okamoto K.,
    Fukuda K., Ogawa R., Kawahara Y., et al.
    Influence of acotiamide on 13 C-urea breath
    test for Helicobacter pylori diagnosis. J
    Clin Biochem Nutr. 2020;67(3):332–7. DOI:
    10.3164/jcbn.20-17
80. Бакулин И.Г., Хлынов И.Б., Саблин О.А.,
    Пахомова И.Г., Павлова Н.В. Клиническая
    эффективность применения акотиамида у
    пациентов с функциональной диспепсией:
    результаты многоцентрового исследования.
    Медицинский совет. 2023;(13):108–15. [Bakulin
    I.G., Khlynov I.B., Sablin O.A., Pakhomova
    I.G., Pavlova N.V. Clinical efficacy of
    acotiamide in patients with functional
    dyspepsia: Results of a multicenter study.
    Medical Council. 2023;(13):108–15. (In Russ.)].
    DOI: 10.21518/ms2023-253
81. Mayanagi S., Kishino M., Kitagawa Y.,
    Sunamura M. Efficacy of acotiamide in
    combination with esomeprazole for functional
    dyspepsia refractory to proton-pump
    inhibitor monotherapy. Tohoku J Exp Med.
    2014;234(3):237–40. DOI:
    10.1620/tjem.234.237
82. Black C.J., Paine P.A., Agrawal A., Aziz
    I., Eugenicos M.P., Houghton L.A., et al.
    British Society of Gastroenterology
    guidelines on the management of functional
    dyspepsia. Gut. 2022;71(9):1697–723. DOI:
    10.1136/gut-jnl-2022-327737
83. Yamashita H., Okada A., Naora K., Hongoh
    M., Kinoshita Y. Adding acotiamide to
    gastric acid inhibitors is effective for
    treating refractory symptoms in patients
    with non-erosive reflux disease. Dig Dis Sci.
    2019;64(3):823–31. DOI:
    10.1007/s10620-018-5377-9
84. Funaki Y., Ogasavara N., Kawamura Y.,
    Yoshimine T., Tamura Y., Izawa S., et al.
    Effects of acotiamide on functional
    dyspepsia patients with heartburn who failed
    proton pump inhibitor treatment in Japanese
    patients: A randomized, double-blind,
    placebo-controlled crossover study.
    Neurogastroenterol Motil. 2020;32(2):e13749.
    DOI: 10.1111/nmo.13749
85. Takeuchi T., Takahashi Y., Kawaguchi S.,
    Ota K., Harada S., Kojima Y., et al. Therapy
    of gastroesophageal reflux disease and
    functional dyspepsia overlaps with symptoms
    after usual-dose proton pump inhibitor:
    Acotiamide plus usual-dose proton pump
    inhibitor versus double-dose proton pump
    inhibitor. J Gastroenterol Hepatol.
    2018;33(3):623–30. DOI: 10.1111/jgh.1397

Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru