Генерализованный пустулезный псориаз и псориатический спондилоартрит: терапевтические опции в реальной клинической практике | Василенко Е.А., Тарасова Д.С., Максимова М.Д., Самигуллина Р.Р., Разнатовский К.И., Мазуров В.И.

Введение

Генерализованный пустулезный псориаз (ГПП) является одной из самых редких и тяжело поддающихся лечению форм заболевания, течение которой характеризуется спонтанными вспышками массивной пустулизации кожи (обширные высыпания стерильных макроскопически видимых пустул), сопровождающейся тяжелыми системными симптомами, которые нередко могут ассоциироваться с жизнеугрожающими состояниями [1]. Частота трансформации вульгарного псориаза в ГПП оценивается в 0,7–1,8% [2], при этом отсутствуют точные данные о его распространенности в общей популяции, что обусловливает сложность прогнозирования и создания алгоритмов ведения больных. Наряду с этим исторически отсутствует последовательность в дифференцировке форм пустулезных заболеваний кожи, которые включают как сам ГПП, так и локализованные поражения (ладонно-подошвенный пустулез, субкорнеальный пустулез и акродерматит Аллопо) [3].

В мировой литературе представлены единичные клинические наблюдения пациентов с ГПП, осложненным развитием периферического артрита [4–6], в то время как наличие у них признаков спондилоартрита является чрезвычайно редкой ситуацией. Низкая распространенность и спонтанность обострений в течении ГПП, сочетанного с псориатическим спондилоартритом (ПсАСпА), затрудняют набор достаточного количества пациентов для клинических исследований и тщательного изучения эффективности и безопасности таргетных препаратов для их лечения. Немаловажным аспектом сложности ведения таких больных является агрессивное течение системных проявлений и высокий риск развития неблагоприятных, в том числе и летальных, исходов, в отличие от других форм псориаза гладкой кожи [7–9].

В отечественные клинические рекомендации по лечению псориаза¹ входят: топические средства; фототерапия; базисные противовоспалительные препараты (БПВП): метотрексат (МТХ), циклоспорин; глюкокортикоиды (ГК); лекарственные средства из группы ретиноидов (ацитретин, который в настоящее время недоступен на территории РФ); ингибиторы фосфодиэстеразы-4; блокаторы янус-киназ и ингибиторы провоспалительных цитокинов. Обращает на себя внимание, что в мировой практике в последние десятилетия активно применяется большое количество различных групп генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [10–14]. Однако в настоящее время отсутствуют клинические рекомендации, направленные исключительно на ведение пациентов с ГПП, а алгоритмы лечения едины для всех форм псориаза, что, вероятно, связано с отсутствием отечественных многоцентровых клинических исследований по оценке эффективности и безопасности различных лекарственных средств в данной группе больных.

Стоит отметить, что отсутствие возможности назначения препаратов из группы ГИБП, вероятно, привело к широкому распространению практики лечения пациентов с ГПП при помощи ГК, что может оказывать негативное влияние на состояние опорно-двигательного аппарата и приводить к увеличению частоты прогрессирования коморбидных состояний, которые, в свою очередь, усугубляют течение и прогноз основного заболевания. На основании вышесказанного в мировой практике назначение ГК больным ГПП не является предпочтительным выбором [6, 15, 16].

В статье рассмотрены опубликованные в разных странах клинические данные и рекомендации по лечению ГПП при его совместном течении с ПсАСпА, а также публикации, касающиеся разработки, применения и эффективности новых таргетных методов терапии. В дополнение к данным литературы представлен собственный опыт успешного лечения пациента, страдающего ГПП и ПсАСпА, при помощи ГИБП из группы ингибиторов интерлейкина (ИЛ) 17 — нетакимаба.

Данные литературы

Средний возраст дебюта ГПП у взрослых пациентов варьирует от 41 года до 58 лет [4, 17]. Как правило, обострение заболевания может быть связано с беременностью, тяжелой травмой, вирусными или бактериальными инфекциями, неэффективностью наружной терапии и сопровождается развитием распространенных эритематозных высыпаний с многочисленными пустулами, которые могут занимать весь кожный покров [18]. К кожному синдрому могут присоединяться системные проявления, такие как лихорадка, увеит, ирит, хейлит, в также артрит с формированием стойких деформаций и анкилозированием суставов [9, 17, 19].

В основе этиологии ГПП лежат как генетические факторы, так и экологические триггеры. В последнее десятилетие стало очевидно, что ГПП ассоциирован не только с предшествующим бляшечным псориазом, но и является результатом других патологических механизмов (например, беременности). Ключевой аспект патогенеза ГПП — избыточная экспрессия ИЛ-36 α, β или γ или дисфункция антагониста рецептора ИЛ-36 [20–22], что сопровождается неконтролируемой активацией и нарушением регуляции продукции других провоспалительных цитокинов. Имеются гипотезы, согласно которым пустулезный псориаз в основном связан с путем ИЛ-36, а бляшечный псориаз и ПсАСпА — преимущественно с осью фактор не­кроза опухоли α (ФНО-α)/ИЛ-23/ИЛ-17/ИЛ-22, при этом оба механизма оказывают влияние друг на друга [20, 22–24].

В консенсусном заявлении, опубликованном европейской сетью экспертов по редким и тяжелым формам псориаза (The European Rare and Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN), ГПП определяется как первичные, стерильные, макроскопически видимые пустулы на не­акральной коже (за исключением ситуаций, когда пустуляция ограничивается псориатическими бляшками), возникающие с системным воспалением или без него, а также с бляшечным псориазом или без него, и которые могут быть как рецидивирующим (более одного эпизода), так и постоянным (>3 мес.) состоянием [25]. Важно отметить, что критерии ERASPEN указывают на то, что ГПП следует диа­гностировать только в том случае, если заболевание рецидивировало хотя бы 1 раз или если оно сохраняется более трех месяцев.

Известно, что ГПП протекает тяжелее по сравнению с поражением гладкой кожи. Особое значение имеет высокая смертность у таких пациентов, которая по результатам когортных исследований варьирует в диапазоне от 2 до 17% [5, 6, 8, 9].

Поражение суставов в виде артралгии или артрита наблюдается более чем у четверти (от 23,8 до 34,7%) больных ГПП [4, 6]. В опубликованных данных редко удается установить какие-либо другие домены, связанные с вовлечением суставов или позвоночника. Однако, учитывая тот факт, что нередко возникают случаи трансформации вульгарного псориаза в ГПП, можно предположить, что поражение опорно-двигательного аппарата имеет схожие черты вне зависимости от нозологической формы.

Так же как и пациенты с другими формами псориаза, больные с ГПП подвержены развитию широкого спектра сопутствующих заболеваний: метаболических (гиперлипидемия, сахарный диабет 2 типа), гастроэнтерологических (нейтрофильный холангит), сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца), респираторных (бронхиальная астма и туберкулез) и неврологических (болезнь Паркинсона, острое нарушение мозгового кровообращения) [6, 26].

Разнообразие клинических симптомов, вариантов течения, коморбидных состояний и осложнений, ассоциированных с ГПП, определяет необходимость строгого персонифицированного подхода к терапии, в котором должны учитываться все сопутствующие вышеуказанные факторы.

В большинстве случаев изолированного кожного процесса первой линией терапии является применение циклоспорина или ретиноидов. У больных, которые не реагируют на циклоспорин, рассматривается назначение МТХ. Ситуация значимо осложняется при развитии поражения позвоночника (сакроилиит, спондилит), суставов (артрит, дактилит) и сухожильно-связочного аппарата (энтезит). Для пациентов с артритом или дактилитами предпочтительно начать терапию с МТХ с дальнейшим переходом при необходимости на лефлуномид или сульфасалазин. Однако и тот и другой не обладают доказанной эффективностью в отношении кожного процесса. При выявлении поражения позвоночника единственной терапевтической опцией (за исключением ГИБП) является назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на постоянной основе.

Для пациентов с тяжелой формой ГПП и при неэффективности БПВП следующим этапом терапии является генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ). В зависимости от региона, в котором была опубликована статья, можно выделить основные группы ГИБП: ингибиторы ФНО-α (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт и цертолизумаба пэгол), ингибиторы ИЛ-17 (секукинумаб, бродалумаб и иксекизумаб) и ингибиторы ИЛ-23 (рисанкизумаб и гуселькумаб).

Несмотря на то, что ни для одного из ингибиторов ФНО-α не проводилось рандомизированных клинических исследований, вся группа препаратов активно используется в лечении ГПП. Во многом это связано с тем, что они были первыми ГИБП, которые вышли на международный рынок для лечения любых форм псориаза и ПсАСпА, являясь прорывными по своему механизму действия и результатам лечения. В дальнейшем было опубликовано большое количество клинических наблюдений, демонстрирующих их эффективность у пациентов, страдающих не только вульгарным псориазом, но и ГПП.

Аналогичные данные с подтверждением эффективности терапии существуют для ингибиторов ИЛ-17, ИЛ-12/23, ИЛ-23. Однако большинство наблюдений включают в себя лишь от 5 до 15 человек. Первые публикации по зарегистрированным протоколам клинических исследований датируются 2016-м годом. Одной из первых публикаций является обзор исследования UNCOVER-J, в котором 5 пациентам с ГПП проводилась терапия иксекизумабом на протяжении 244 нед. [27, 28]. Также результаты исследований III фазы были опубликованы для секукинумаба в 2016 г. [29] и гуселькумаба в 2018 г. [30]. При этом количество наблюдаемых пациентов не превышало 12 человек. Стоит отметить, что оценка поражения опорно-двигательного аппарата не проводилась ни в одной из упомянутых работ.

Обращает на себя внимание то, что, несмотря на гетерогенность патогенеза ГПП и ПсАСпА, тактика лечения, в том числе и при помощи ГИБТ, значительно отличается. Помимо вышеуказанных препаратов для лечения ПсАСпА используется еще один ингибитор ФНО-α (голимумаб), ингибитор ИЛ-17 (нетакимаб) и ингибиторы янус-киназ (тофацитиниб и упадацитиниб). Более подробный анализ возможных терапевтических опций при сочетании ГПП и ПсАСпА представлен в таблице.

Несмотря на большое количество зарегистрированных и доступных препаратов на территории РФ, лечение пациентов с ГПП все еще ассоциировано с рядом нерешенных вопросов. Например, в нескольких публикациях имеется указание на то, что лечение ингибиторами ФНО-α может приводить к возникновению парадоксальной реакции и вызывать обострение ГПП [31].

Особое внимание обращает на себя когорта больных, страдающих ГПП с осложненным течением в виде поражения опорно-двигательного аппарата. На данный момент в мировой практике отсутствуют какие-либо стандарты оказания помощи или алгоритмы ведения для данной группы пациентов. По мнению японских специалистов, где существует самый большой в мире регистр больных ГПП, первостепенной задачей в лечении его сочетания с ПсАСпА является купирование кожного процесса, так как именно он чаще всего приводит к развитию неблагоприятных исходов [18]. Однако нужно обозначить, что сохранение качества жизни заключается не только в лечении кожных проявлений, но и в успешной терапии всех доменов поражения опорно-двигательного аппарата. При выявлении осложненного течения ГПП со стороны других органов и систем лечение становится еще более затруднительным, так как терапевтические опции, влияющие на все симптомы заболевания, резко сокращаются.

Известно, что этиопатогенез всех проявлений псориаза и поражения опорно-двигательного аппарата схож, при этом нередко встречаются случаи, когда действие лекарственного средства не распространяется на все домены заболевания. Важный вопрос заключается в том, могут ли ГИБП, нацеленные на разные или один и тот же путь, быть эффективными при последовательном использовании после неудачи при применении одного или нескольких препаратов данной группы. Существуют единичные данные, описывающие успешное лечение ГПП при помощи адалимумаба после предшествующей неэффективной терапии инфликсимабом, что свидетельствует о том, что назначение препаратов с одинаковым механизмом действия (например, ингибирование ФНО-α) может быть потенциально эффективным. Несомненно, в реальной клинической практике существуют ситуации, когда пациентов с псориазом гладкой кожи последовательно лечили различными таргетными препаратами. Однако на данный момент отсутствуют регистры, объединяющие пациентов с ГПП и оценивающие последовательность и эффективность лечения различными лекарственными средствами. Представляем собственное клиническое наблюдение (согласие пациента на публикацию данных в обезличенном виде получено).

Клиническое наблюдение

Пациент Т. (38 лет) с 2018 г. отмечал изменения на ногтевых пластинах кистей и стоп, а также высыпания на коже фаланг пальцев кистей и стоп. В последующие 2 мес. кожный процесс стремительно прогрессировал и распространился на кожу туловища и конечностей. Пациент был осмотрен дерматовенерологом, в результате чего верифицирован диагноз «псориаз», назначена местная терапия, которая в динамике не принесла значимого эффекта. На фоне проводимого лечения пациент отмечал постоянные обострения кожного процесса, в связи с чем неоднократно был госпитализирован в кожно-венерологические отделения различных медицинских учреждений. В выписных эпикризах фигурирует назначение системных форм ГК в дозах от 80 до 100 мг/сут по преднизолону курсами до 4 мес. До середины 2019 г. как вариант базисной терапии был назначен циклоспорин. На фоне курса терапии отметил очередное обострение кожного процесса. В дальнейшем пациент неоднократно получал курсы десенсибилизирующей, антигистаминной, местной терапии, а также системных ГК с недостаточной эффективностью. Осенью 2021 г. был инициирован прием МТХ в дозе 20 мг в неделю. На фоне отсутствия эффекта от терапии повторно назначались курсы системных ГК (до 60 мг/сут по преднизолону). В январе 2023 г. МТХ был отменен ввиду развития тромбофлебита нижней полой вены.

С мая 2023 г. на фоне отмены системной терапии пациент отмечал постепенное обострение кожного процесса с присоединением суставного синдрома в виде артралгий. На фоне возобновления приема МТХ отмечалось отсутствие лечебного эффекта. В мае 2023 г. пациент был впервые госпитализирован в Клинику высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПбГУ. На рисунке 1 представлен внешний вид пациента при поступлении в стационар.

В ходе госпитализации было выполнено комплексное обследование, включающее развернутую лабораторную и инструментальную диа­гностику: определение генетических полиморфизмов главного комплекса гистосовместимости (HLA), отвечающих за риск развития более тяжелых форм псориаза (HLA-Cw6) и поражения опорно-двигательного аппарата (HLA-B27); уровня С-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов; магнитно-резонансную томографию крестцово-подвздошных сочленений, тазобедренных суставов и позвоночного столба. Для оценки активности псориаза и ПсАСпА использовались валидированные индексы: BASDAI (Bath AS Disease Activity Index), ASDAS-СРБ (AS Disease Activity Score), DAPSA (Disease Activity in PSoriatic Arthritis) и BSA (Body Surface Area).

На основании результатов проведенного обследования, жалоб и данных анамнеза у пациента был впервые верифицирован диагноз: псориатический спондилит, HLA-B27-неассоциированный, HLA-Cw6-неассоциированный, двусторонний сакроилиит с внеаксиальными проявлениями (артрит, коксит) высокой степени активности (ASDAS-СРБ=3,14; DAPSA=16,09; BASDAI=1,4), функциональный класс 2. Также при повторном осмотре дерматовенерологом был подтвержден диагноз генерализованного пустулезного псориаза прогрессирующей стадии (BSA=54%).

С учетом сочетания ГПП и ПсАСпА, длительно сохраняющейся высокой активности патологических процессов, неэффективности предшествующих линий терапии и необходимости в стероидсберегающем лечении, в рамках госпитализации была инициирована терапия препаратом из группы ингибиторов ИЛ-17: нетакимабом (Эфлейра®) 60 мг № 2. В дальнейшем терапия была продолжена по схеме для псориатического артрита на неделях 1, 2, 4, 6, 8, 10 и далее 1 раз в 4 нед. На фоне приема ГИБТ в течение года были достигнуты основные цели лечения: отсутствие потребности в ГК, положительная динамика и низкая активность по всем доменам ПсАСпА (ASDAS-СРБ=1,61; DAPSA=2,76; BASDAI=0,5) и псориатического поражения кожи (BSA=4%).

На рисунке 2 представлены результаты контрольного осмотра после проведения терапии ингибитором ИЛ-17 (нетакимаб).

Обсуждение

Генерализованный пустулезный псориаз в сочетании с ПсАСпА – клиническая ситуация, при которой подбор рациональной терапии является непростой задачей. Несмотря на то, что на протяжении многих лет предпринимались многочисленные усилия по исследованию причин развития заболевания и вариантов его лечения, прогресс замедляется из-за небольшого числа описанных в литературе наблюдений. Малое количество пациентов и их децентрализация приводят к тому, что проведение обширных клинических исследований становится затруднительным.

В отечественных клинических рекомендациях отсутствует разграничение между пациентами с различными типами псориаза гладкой кожи и нет отдельного фокуса на ГПП, что является одной из первостепенных нереализованных потребностей в ведении и лечении данной группы больных. Несмотря на доступность различных групп ГИБП, многие пациенты сталкиваются с неоднократным назначением высоких доз системных ГК, несмотря на их недостаточную эффективность. Более того, их применение во многом может ухудшать прогноз течения как ГПП, так и ПсАСпА, вызывая развитие нежелательных явлений (дестабилизация артериальной гипертензии, системный остеопороз, асептический некроз головок тазобедренных суставов, стероидный сахарный диабет и др.) и стероидозависимости.

Из-за недостаточной эффективности базисной терапии единственным альтернативным вариантом являются генно-инженерные и таргетные синтетические БПВП. Однако даже самые современные ГИБП не обладают универсальной эффективностью при лечении псориаза и ПсАСпА, что подчеркивает необходимость создания новых молекул и расширения доступа к уже существующим лекарственным средствам.

С учетом сложности проведения клинических исследований для редких форм псориаза, таких как ГПП, единственным доступным методом для получения новых данных об эффективности любых групп препаратов является сбор разрозненных клинических наблюдений, а также создание крупных мультицентровых регистров.

Заключение

Использование современных методов лечения ГПП в сочетании с ПсАСпА, таких как ГИБП, является предпочтительной терапевтической опцией при неэффективности комбинированной терапии БПВП и НПВП. С учетом отсутствия множественных исследований по ГПП, в том числе осложненного ПсАСпА, разработка междисциплинарных алгоритмов по лечению данного заболевания является актуальной проблемой как для дерматовенерологов, так и для ревматологов. Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует эффективность препарата из группы ингибиторов ИЛ-17 — нетакимаба в отношении всех проявлений заболевания. На фоне инициации терапии пациент достиг значимого клинического и лабораторного ответа, соответствующего низкой активности патологических процессов, а также сохранил его на протяжении одного года наблюдения при продолжении лечения нетакимабом. 

Сведения об авторах:

Василенко Елизавета Алексеевна — к.м.н., заведующая отделением терапии с койками дневного стационара СПбГУ, Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова; 190020, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. реки Фонтанки, д. 154; ORCID iD 0000-0003-2153-5429.

Тарасова Дарья Сергеевна — врач-дерматовенеролог отделения терапии с койками дневного стационара СПбГУ, Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова; 190020, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. реки Фонтанки, д. 154; ORCID iD 0009-0003-7549-2468.

Максимова Мария Дмитриевна — врач-дерматовенеролог СПб ГБУЗ «ГорКВД»; 192102, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. реки. Волковки, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4518-0458.

Самигуллина Рузана Рамиловна — ассистент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи с курсом гематологии и трансфузиологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-6341-3334.

Разнатовский Константин Игоревич — профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0003-1022-7463.

Мазуров Вадим Иванович — д.м.н., академик РАН, заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор, главный научный консультант, директор НИИ ревматологии и заведующий кафедрой терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи с курсом гематологии и трансфузиологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-0797-2051.

Контактная информация: Василенко Елизавета Алексеевна, e-mail: elisaavas@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 06.05.2024.

Поступила после рецензирования 31.06.2024.

Принята в печать 26.07.2024.

About the authors:

Elizaveta A. Vasilenko — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Therapy with Day Hospital Beds, Saint Petersburg State University Hospital; 154, Fontanka River emb., St. Petersburg, 190020, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2153-5429.

Daria S. Tarasova — dermatovenerologist at the Department of Therapy with with Day Hospital Beds, Saint Petersburg State University Hospital; 154, Fontanka River emb., St. Petersburg, 190020, Russian Federation; ORCID iD 0009-0003-7549-2468.

Maria D. Maksimova — dermatovenerologist of St. Petersburg City Skin and Venereological Dispensary; 3, Volkovka River Embankment, St. Petersburg, 192102, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4518-0458.

Ruzana R. Samigullina — Assistant Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability and Quality of Medical Care with a course in Hematology and Transfusiology named after E.E. Eichwald, North West State Medical University named after I.I.Mechnikov; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6341-3334.

Konstantin I. Raznatovskiy — Professor, Head of the Department of Dermatovenerology, North West State Medical

University named after I.I.Mechnikov; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1022-7463.

Vadim I. Mazurov — Dr. Sc. (Med.), Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Professor, Chief Scientific Consultant, Director of the Research Institute of Rheumatology, Head of the Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability and Quality of Medical Care with a course in Hematology and Transfusiology named after E.E. Eichwald, North West State Medical University named after I.I.Mechnikov; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0797-2051.

Contact information: Elizaveta A. Vasilenko, e-mail: elisaavas@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 06.05.2024.

Revised 31.06.2024.

Accepted 26.07.2024.

¹Клинические рекомендации. Псориаз. 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/234_2#doc_b (дата обращения: 16.07.2024).