Эффективность и безопасность комбинации дицикловерина и парацетамола в лечении синдрома раздраженного кишечника | Минушкин О.Н., Масловский Л.В.

Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — хроническое функциональное заболевание кишечника, характеризующееся рецидивирующей болью в животе с частотой по крайней мере 1 раз в неделю, ассоциированной с изменением работы кишечника. Нарушения работы кишечника представлены запором, диареей или их сочетанием, а также симптомами вздутия/растяжения живота. Появление симптомов должно наблюдаться по крайней мере за 6 мес. до постановки диагноза, симптомы должны рецидивировать в течение последних 3 мес. [1].

Этиология СРК до конца не изучена. Считается, что развитие СРК обусловлено рядом внешних факторов (острый или хронический стресс, нарушение способности к его преодолению, недостаточная социальная поддержка, желудочно-кишечные инфекции, прием антибиотиков, диетические факторы) и генетической предрасположенностью. Под влиянием одного или нескольких факторов (внешних и/или генетически детерминированных) развиваются патофизиологические изменения: нарушается взаимодействие кишечника с мозгом, страдает моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникает висцеральная гиперчувствительность, изменяется микробиом кишечника, иммунная функция, повышается кишечная проницаемость с развитием воспаления низкой степени активности. К развитию боли могут быть причастны в той или иной мере все патогенетические факторы, однако ключевыми являются нарушение перистальтики кишечника и висцеральная гиперчувствительность.

Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям при болевом синдроме у больных СРК терапия первой линии представлена спазмолитиками [1–3]. Эти рекомендации во многом основаны на данных метаанализов, доказавших эффективность и безопасность спазмолитиков по сравнению с другими вариантами лечения [4–6]. Несмотря на симптоматический характер спазмолитической терапии, коррекция нарушенной моторики ЖКТ у больных СРК может рассматриваться как патогенетически обоснованная.

По механизму действия выделяют спазмолитические препараты нейротропного (антихолинергические и опиоидергические) и миотропного действия.

К препаратам нейротропного действия относятся антихолинергические средства: неселективные — блокаторы М-холинорецепторов (атропин, гиосцин); селективные — блокатор М₁-холинорецепторов пирензепин, агонисты опиоидных рецепторов (тримебутин).

В ряду препаратов миотропного действия выделяют: неселективные — ингибиторы фосфодиэстеразы (дротаверин, аминофиллин); донаторы оксида азота (нитропруссид натрия, нитроглицерин); препараты со смешанным механизмом действия (алверин, блокаторы Са²⁺-каналов со свойством М-холиноблокаторов отилония бромид и пинаверия бромид, лекарственное средство с множественным механизмом действия мебеверин) [7].

Перечисленные препараты достаточно хорошо известны и активно используются практикующими врачами. Мало известен такой препарат, как дицикловерин (дицикломин), рекомендуемый для лечения СРК, в частности, Римскими критериями IV пересмотра [1].

Дицикловерин устраняет спазм гладкой мускулатуры ЖКТ и уменьшает обусловленный им болевой синдром, обладая холинолитическим и миотропным действием. В доклинических исследованиях (in vitro на изолированном тонком кишечнике морской свинки) показано, что эффект опосредован двумя механизмами: специфическим антихолинергическим действием на ацетилхолиновые рецепторные участки, сходным с действием атропина (антимускариновая активность), и прямым воздействием на гладкую мускулатуру, о чем свидетельствует способность дицикловерина блокировать брадикинин- и гистамин-индуцированные спазмы (атропин не изменяет ответную реакцию на эти два агониста). В исследованиях in vivo на кошках и собаках эффективность дицикловерина была сопоставима в отношении кишечных спазмов, индуцированных как ацетилхолином, так и бария хлоридом. Показано отсутствие значительного влияния дицикловерина на зрачок (в тестах по оценке мидриатических эффектов у мышей его активность составляла примерно 1/500 активности атропина), а также на секрецию слюнных желез (в исследованиях у кроликов проявлял 1/300 активности атропина). Лекарственное средство быстро всасывается при пероральном приеме, с достижением максимальной концентрации через 60–90 мин, 80% выделяется почками. Из побочных эффектов возможны: сухость во рту, головокружение, нечеткость зрения, тошнота, сонливость, слабость, нервозность, запор, потеря вкуса, анорексия, повышение внутриглазного давления, тахикардия, уменьшение потоотделения, аллергические реакции.

Дицикловерин был разработан в США в 1950 г. Эффективность препарата изучалась в двух небольших исследованиях [8, 9]. В двойном слепом исследовании рандомизированные пациенты получали дицикловерин в стандартной дозе 40 мг (n=48) или плацебо (n=49) 2–4 р/сут в течение 2 нед. Завершил исследование 71 пациент (34 — в группе исследуемого препарата, 37 — в группе плацебо). При оценке эффективности лечения об уменьшении выраженности симптомов сообщили 84% пациентов, получавших дицикловерин, и 54% получавших плацебо (p=0,006). Безопасность оценивали у всех пациентов, включенных в исследование и получивших хотя бы одну дозу препарата: о нежелательных реакциях сообщили 69 и 16% пациентов, получавших дицикловерин и плацебо соответственно [8].

Во втором исследовании приняли участие 96 пациентов; стандартизированное определение СРК не было включено. Пациенты получали по 20 мг дицикловерина или плацебо 3 р/сут в течение 10 дней с последующим переходом без отмывочного периода, что увеличивает вероятность эффекта переноса. Дицикловерин ассоциировался с субъективным улучшением по сравнению с плацебо. Статистический анализ не проводился. У 33% пациентов, принимавших дицикловерин, и у 4% пациентов, получавших плацебо, развились побочные эффекты в течение 10-дневного периода лечения [9].

Несмотря на достаточно скромную доказательную базу, на сегодняшний день дицикловерин включен в терапию СРК в последних рекомендациях Римского консенсуса, Американского и Британского обществ гастроэнтерологов, Канадской ассоциации гастроэнтерологов [1, 10–12].

На отечественном фармацевтическом рынке дицикловерин в виде монопрепарата отсутствует, однако он входит в состав комбинированного препарата Триган-Д, который содержит 20 мг дицикловерина гидрохлорида и 500 мг парацетамола. Парацетамол обладает анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Механизм действия связан с умеренным угнетением циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и, в меньшей степени, ЦОГ-2 в периферических тканях и центральной нервной системе, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов — модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления. Комбинированное действие двух компонентов обеспечивает расслабление спазмированной гладкой мускулатуры внутренних органов и уменьшение болевых ощущений. В 2023 г. Триган-Д включен в «Практическое руководство участкового терапевта» для купирования боли при СРК как один из препаратов выбора [13].

Цель исследования: оценить эффективность, безопасность и скорость наступления терапевтического эффекта комбинированного препарата дицикловерина и парацетамола у пациетов с СРК.

Материал и методы

В 2019 г. было проведено постмаркетинговое клиническое исследование с целью оценки эффективности, безопасности и скорости наступления терапевтического эффекта препарата Триган-Д у 1100 пациентов с различными гастроэнтерологическими заболеваниями (хронический панкреатит, хронический некалькулезный холецистит, СРК). В данной работе представлены результаты оценки эффективности и безопасности применения исследуемого препарата у пациентов с СРК.

В исследовании приняли участие 37 гастроэнтерологов из 33 городов Российской Федерации. К исследованию было принято 1110 пациентов с хроническим панкреатитом, хроническим некалькулезным холециститом и СРК, которые обратились к гастроэнтерологу поликлиники с жалобами на боль и спазм в животе. Триган-Д назначали по 1 таблетке 2–3 р/сут, продолжительность терапии составила 5 дней.

На каждого наблюдаемого заполнялась «Индивидуальная карта пациента», по которой оценивали до лечения, во время и после лечения: симптомы, локализацию, характер боли, интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 1 до 10 см. ВАШ представляет собой прямую линию длиной 10 см. Начальная точка линии обозначает отсутствие боли — 0 (бесцветная полоса), затем на шкале отмечена минимальная боль (полоса бледно-голубого цвета), умеренная (зеленый цвет), сильная (желтый), очень сильная (оранжевый), на отметке 10 см — нестерпимая боль (насыщенный красный цвет). Пациенту предлагалось сделать на линии отметку, соответствующую интенсивности испытываемой боли.

С целью оценки безопасности исследуемого препарата регистрировали побочные эффекты. Использовались описательные методы статистики.

Результаты и обсуждение

В оценку эффективности и безопасности было включено 262 пациента, вернувшихся на повторный осмотр: 144 пациента в возрасте до 45 лет и 118 пациентов старше 45 лет, из них 196 (75%) женщин и 66 (25%) мужчин. В таблице 1 представлено распределение пациентов в зависимости от диагноза.

Выраженность боли по ВАШ у пациентов существенно снижалась уже на 3-и сутки (см. рисунок).

Характеристика боли и ее динамика у пациентов с СРК в ходе лечения представлены в таблице 2. Исходно у 13 (5%) пациентов отмечали повышение температуры тела до 38 °C, на 5-е сутки у всех пациентов температура тела была нормальной.

В большинстве случаев снижение боли пациенты отмечали через 30–45 мин после приема препарата с последующим закреплением и нарастанием эффекта. Побочные эффекты в виде сухости во рту, аллергических реакций, сонливости зарегистрированы у 19 (2,4%) больных.

Представленные данные свидетельствуют об эффективности препарата Триган-Д в купировании боли у больных СРК. Это может быть связано с двойным — нейротропным и миотропным — механизмом действия препарата. Кроме того, наличие в составе препарата парацетамола способствует потенцированию анальгетического эффекта. Купирование абдоминальной боли является одним из наиболее важных лечебных мероприятий при заболеваниях гастроэнтерологического профиля. Мышечный спазм — один из ведущих механизмов развития наиболее частого варианта абдоминальной (висцеральной) боли. Спазмолитическая терапия, имея симптоматическую направленность, является и патогенетически обоснованной.

Помимо спазмолитиков важное место в купировании боли отводится анальгетикам. В ряду неопиоидных анальгетиков предпочтение отдается парацетамолу как препарату с наименьшим числом побочных эффектов со стороны ЖКТ [2]. В ряде исследований продемонстрирован хороший эффект в купировании спастической боли комбинацией спазмолитика гиосцина бутилбромида и анальгетика парацетамола [14]. В последние годы воспалению низкой степени активности отводится значительная роль в персистенции симптоматики у больных СРК. Возможно, что противовоспалительное действие парацетамола вносит свой вклад в купирование боли у этой группы пациентов.

Заключение

Показана эффективность препарата Триган-Д в купировании боли у больных СРК. Препарат может быть рекомендован к применению у больных СРК в режиме «по требованию» либо коротким (5 дней) курсом согласно инструкции по применению, после чего возможен симптоматический прием препарата.