Этиологическое разнообразие в развитии дисплазии соединительной ткани | Первых С.Л., Карпова Е.И.

Введение

Любая ткань человеческого организма представляет собой комплекс из клеток и внеклеточного вещества. Особенностью соединительной ткани — большим количеством внеклеточного матрикса — обусловлены многие клинические проявления ее патологических изменений при различных заболеваниях. Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) — группа генетически детерминированных состояний, характеризующихся дефектами волокнистых структур и внеклеточного матрикса, приводящими к нарушению структурообразования органов и систем [1]. Ввиду многообразия клинических проявлений различных вариантов ДСТ корректное определение их типа до сих пор остается сложной задачей. В настоящее время диагноз ДСТ устанавливают преимущественно на основании клинических данных из-за отсутствия каких-либо специфических лабораторных тестов [2].

В процессе формирования соединительной ткани возможна дисрегуляция развития многих ее компонентов, поддерживающих не только ее структурность, но и осуществляющих гомеостаз. Именно поэтому клинические проявления ДСТ столь разнообразны. В настоящее время большинство исследований освещают роль неклеточных компонентов соединительной ткани в развитии ДСТ. Вероятно, это связано с распространением технических и лабораторных возможностей идентификации и демонстрации различных типов коллагена и эластина.

Значение генетических факторов в развитии ДСТ неоспоримо. Исследования, посвященные генам-кандидатам, связанным с образованием соединительной ткани (COL1A1), ростом, пролиферацией и дифференцировкой клеток (TGFB1), раскрывают значительную роль генетических механизмов в этом процессе [3]. Тем не менее велик вклад в развитие клинических проявлений ДСТ и эпигенетических факторов.

Клеточные (фибробластные) причины развития ДСТ

Коллаген — продукт функционирования фибробластов, высокодифференцированных клеток, осуществляющих не только его синтез, но и регуляцию содержания в матриксе за счет выработки ферментов, разрушающих его [4]. Коллаген присутствует во всех тканях и системах организма, поэтому столь велика роль изменений его структуры, механизмов продукции и деструкции в проявлениях ДСТ.

Коллагены — семейство белков, кодируемых 46 генами в геноме человека. В настоящее время известно 28 (по некоторым источникам — 32) типов коллагена [5]. Уникальный домен, присущий именно коллагенам, представляет собой три аминокислотных повторяющихся остатка — Gly(Гли)–X–Y, где X и Y — любая аминокислота, кроме цистеина и триптофана, но X чаще замещен пролином (пролилом) или аланином, а Y — гидроксипролином или гидроксилизином [6, 7]. Молекула коллагена состоит из сотни таких повторений. Для этих белков характерна спиральная форма пространственной структуры. Стабилизация структуры коллагена за счет образования водородных связей между субъединицами — важный этап изменения физико-химических свойств белка. Гидроксилирование одного из аминокислотных остатков (в частности, пролина) повышает термостабильность коллагена, который в норме частично денатурируется при температуре тела [7].

Дисфункция клеточного звена может приводить к развитию ДСТ вследствие нарушения процесса синтеза волокон (коллагена, эластина и др.) либо производства анормальных волокон при сохранении нормального синтеза. Процессы гидроксилирования и гликозилирования происходят в эндоплазматическом ретикулуме клетки до образования первичной структуры самих волокон. Дальнейшие процессы, как и их регуляция, происходят во внеклеточном пространстве.

Помимо нарушений функций клеток, лежащих в основе развития ряда клинических проявлений ДСТ, возможно изменение их жизненного цикла. Так, максимальное снижение содержания хондроитин-4-О-сульфотрансферазы-1 в клеточных линиях приводит к неполноценному формированию синдекана-1 и ингибирует его выделение с поверхности клеток, снижая тем самым скорость клеточной пролиферации посредством действия небольшого убиквитиноподобного модификатора [8]. Вследствие нарушения этого естественного физиологического процесса снижаются митотические возможности фибробластов, что влияет не только на синтез, но и на регенерацию соединительной ткани при повреждениях [9].

Наряду с указанными нарушениями, значительна роль активации производства коллагена фибробластами за счет действия на них внеклеточных лактата и пируваткарбоксилазы [10]. В результате происходит избыточная выработка коллагена фибробластами, что является отличительной чертой многих солидных опухолей [11]. Также возможна интенсификация синтеза коллагена при применении различных медицинских изделий и методик, основанных на введении предшественников лактата — субстратов полимолочной кислоты.

Изменение широкого спектра биологических реакций, к которым относят передачу клеточных сигналов, клеточную пролиферацию, морфогенез тканей и взаимодействие с различными факторами роста [12], также приводит к дисфункции клеток. Было продемонстрировано, что часто нарушаются не только синтез и пролиферация клеток соединительной ткани, но и процессы частичной или полной их аутофагии [13]. Некоторые из гликозаминогликанов, в частности хондроитинсульфат и гепарансульфат, действующие как лиганды клеточной поверхности [14], определяют исход клеточного цикла при повреждениях. Таким образом, помимо модулирования сворачивания и стабильности белка, организации внеклеточного матрикса и эластичности тканей, эти гликаны играют ключевую роль в клеточных процессах подобно другим биомолекулам [15].

Внеклеточные причины развития ДСТ

Процессы синтеза и секреции предшественников волокон-фибрилл проходят все этапы внутриклеточных преобразований согласно генетической программе организма конкретного индивидуума, даже если геном содержит отличающиеся от нормальных участки генов [16]. В экстрацеллюлярном матриксе произведенные фибробластами преволокна, помимо гидроксилирования и гликозилирования, подвергаются дальнейшей модификации [16]. Специальные протеиназы расщепляют N-концевые и C-концевые пропептидные области [17], тем самым способствуя окончательной сборке фибрилл. Затем после окисления выбранных боковых цепей формируются внутримолекулярные и межмолекулярные поперечные связи [18, 19]. Следует отметить, что данные процессы медь-зависимы и протекают с участием фермента лизилоксидазы. Именно поэтому дефицит меди в матриксе приводит к нарушению окончательной сшивки и формирования объемной конфигурации волокна, что влияет на его физико-химические свойства [20]. Как следствие, меняются характеристики растяжимости и сопротивления самой ткани, что проявляется в различных клинических вариантах ДСТ.

В состав внеклеточного матрикса входят протеогликаны — сложные макромолекулы, состоящие из белка и боковых цепей гликозаминогликанов [21, 22]. Дефицит специфических ферментов, участвующих в связывании гликозаминогликанов с молекулой белка, приводит к развитию линкеропатий, представляющих собой гетерогенную группу редких наследственных заболеваний соединительной ткани, которые относят к ДСТ. [23]. Так, мутации гена B3GAT3, кодирующего фермент β-1,3-глюкуронилтрансферазу-3, который участвует в процессе связывания гликозаминогликанов с молекулами белка, приводят к развитию линкеропатии вследствие потери функции или снижения активности этого фермента [21]. Клинические проявления линкеропатий включают разнообразные дисплазии скелета и аномалии развития других органов: от задержки умственного развития до гипермобильности суставов [22]. Среди фенотипических признаков можно отметить синие склеры, офтальмологические дефекты, измененные черты лица, связанные с патологией развития зубов и прикуса, готическое небо, пороки сердца, межпозвонковые грыжи, слабость мышц, гипотонию и др. Эти расстройства могут быть различной степени тяжести, и зачастую линкеропатия не имеет характерного фенотипа, включая в себя различные признаки [24].

Причины ДСТ, не связанные с состоянием соединительной ткани

Рассмотренные выше изменения морфологических компонентов соединительной ткани, лежащие в основе развития ее дисплазии, в настоящее время широко изучаются и подтверждены не только лабораторными методами, но и результатами генетических исследований, таких как секвенирование генома [25].

Тем не менее остаются неизученными механизмы и роль эпигенетических факторов, таких как особенности центральной нервной и иммунной систем, влияние гормонального фона, функционирования лимфатической системы, внешних факторов на реализацию и манифестацию генетически обусловленных ДСТ, а также возможности использования их опосредованного влияния в процессе лечения данных состояний.

Так, развитие биполярного расстройства в сочетании с одним из фенотипов ДСТ, проявляющейся в том числе развитием диафрагмальной грыжи, связывают с мутацией гена, кодирующего дерматансульфатэпимеразоподобный фактор [26]. У пациентов с биполярным расстройством, характеризующимся чередующимися эпизодами депрессии, были идентифицированы различные гомозиготные и гетерозиготные мутации, приводящие к замене аденина на гуанин в молекуле коллагена [27]. Таким образом, четко прослеживается взаимосвязь нарушения работы нервной системы и формирования соединительной ткани, при этом остается неясным патогенетический механизм развития этого заболевания.

Уточнение молекулярных механизмов патогенеза ДСТ может помочь в разработке новых методов лечения, включая неочевидные, такие как ферментативная терапия, применение специфических групп антидепрессантов и аденоассоциированных вирусов.

Заключение

Несмотря на прогресс в изучении причин и этапов развития ДСТ, существует множество механизмов, генов и процессов, влияние которых на развитие дисплазии в настоящее время только обсуждается и их роль в этом процессе либо не доказана, либо оценка ее невозможна ввиду отсутствия специфических лабораторных тестов. Перспективно исследование действия различных субстратов, например медицинских изделий (филлеров) на основе полимолочной кислоты, в системе ткань-на-чипе (tissue-on-chip), имитирующей структурно и функционально ткани человеческого организма. Ожидается, что с использованием технологий секвенирования следующего поколения и биотехнологического подхода с выращиванием клеточно-матричного аналога на чипе будут определены типы ДСТ на молекулярном уровне, что потребует не только обновления существующей клинической классификации, но и создания новых подходов к диагностике и лечению пациентов с различными ДСТ.