Ренессанс вагинальной микробиоты: смена клинических парадигм | Минкина Г.Н., Бондаренко К.Р., Селихова М.С., Солтыс П.А.

Введение

Инфекционно-воспалительные и дисбиотические заболевания женских половых органов по-прежнему лидируют в структуре гинекологической патологии и представляют се-рьезную проблему для репродуктивного здоровья женщин. Их частота не имеет тенденции к снижению, а неблагоприятные последствия, включая невынашивание беременности, возникновение хронической тазовой боли, эктопической беременности, снижение индекса фертильности и в целом — ухудшение качества жизни, в условиях сложной демографической ситуации в стране приобретают социально значимый характер. Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) чаще всего встречаются у молодых женщин в возрасте 17–28 лет, что связано с их высокой сексуальной активностью и низкой частотой использования барьерных методов контрацепции [1].

Открытие антибиотиков вселило надежду на то, что вопрос лечения различных инфекций практически решен. Однако в настоящее время после некоторой стабилизации, несмотря на широкий выбор антимикробных препаратов как системного, так и местного действия, вновь наблюдается рост частоты ВЗОМТ.

В последние годы клиническая картина воспалительных заболеваний гениталий нередко имеет стертую, малосимптомную картину. Этиологическим фактором являются полимикробные ассоциации микроорганизмов из состава собственной индигенной микробиоты — облигатно- и факультативно-анаэробные микроорганизмы: Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp. и др. [1].

Особенности микробиоты органов женской репродуктивной системы

Определение роли микробиома и его влияния на здоровье человека в последние годы является предметом активных исследований в мире. Не вызывает сомнения тот факт, что микробиота человека представляет собой неотъемлемую часть его организма и имеет огромное значение для обеспечения иммунной защиты, поддержания и регулирования оптимального уровня метаболических процессов [2]. Микробиота — это совокупность микроорганизмов, обитающих в различных биотопах макроорганизма [3–5]. Уникальное разнообразие микробиоты человека объясняет как специфическую, так и неспецифическую защиту организма, они участвуют в обеспечении саногенеза, но при некоторых ситуациях могут запускать патогенетические механизмы многих болезней [6].

Исследования последних лет принципиально изменили взгляд на микробиоту органов женской репродуктивной системы. На протяжении десятилетий преобладало мнение об отсутствии бактериальной контаминации полости матки и маточных труб [7]. Однако исследования последнего времени на здоровых волонтерах с использованием высокоточных методов определения видового состава микробиоты полости матки полностью опровергают существовавшее долгие годы мнение о ее стерильности [8]. Результаты других исследований [9, 10] показали, что микробиота полости матки у большинства женщин представлена полимикробными ассоциациями.

Наиболее изученной, безусловно, является микробиота влагалища, легко доступная для исследования. Микробы влагалища, вероятно, играют главную роль в гинекологическом благополучии женщин разных возрастов. Их видовой состав является динамической экосистемой и может изменяться в течение всей жизни. Патологические изменения микробиоты влагалища ассоциируются со множеством гинекологических заболеваний и осложнений, в том числе с повышенным риском инфекции органов малого таза. К нарушению нормальной микрофлоры влагалища могут приводить неоправданная санация влагалища (спринцевание растворами антисептиков), ослабленная иммунная защита, частая смена половых партнеров, а также широкое, часто бесконтрольное использование антибиотиков и противогрибковых средств, местных противомикробных препаратов и локальных спермицидов, гормональных контрацептивов, вагинальных колец и пессариев. Ряд эндокринных заболеваний, таких как сахарный диабет и ожирение, также способствуют нарушению микробиоты в целом, в том числе и вагинального микробиоценоза [11, 12].

В настоящее время дискуссионным остается вопрос об идентичности микробиоты внутренних половых органов и влагалища, оценка которой возможна только при оперативных вмешательствах. Ряд авторов указывают на высокий процент совпадений микробиоты влагалища, цервикального канала, полости матки и маточных труб, другие исследователи отмечают невысокий уровень совпадения микробного пейзажа [13, 14]. Очевидно, что данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Не вызывает сомнений тот факт, что вагинальная микробиота здоровой женщины индивидуальна, включает разнообразные анаэробные и аэробные микроорганизмы, при этом виды Lactobacillus spp. являются преобладающими микроорганизмами с главной функцией защиты вагинального биотопа от патогенных микроорганизмов. Протективные свойства Lactobacillus spp. включают поддержание pH вагинальной среды в диапазоне кислых значений за счет продукции молочной кислоты, пероксида водорода и бактериоцинов. Физиологичный баланс вагинальной флоры принципиально важен для восстановления и поддержания местного иммунитета, который препятствует возникновению инфекционных заболеваний урогенитального тракта. Дисбиотические изменения во влагалище характеризуются снижением пула Lactobacillus spp., что повышает риски ВЗОМТ, акушерских осложнений, снижает фертильность [15, 16]. Именно поэтому восстановление эубиоза и профилактика нарушений микробиоценоза в настоящее время рассматриваются как неотъемлемый компонент лечебно-профилактических мероприятий.

Для восстановления нормальной микрофлоры влагалища целесообразно назначение пробиотиков [17]. Пробиотики — живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, участвующие в оптимизации микроэкологического статуса организма [18]. В гинекологической практике применяются как интравагинальные, так и пер-оральные пути введения Lactobacillus spp. На протяжении многих лет преобладало мнение о целесообразности местного использования пробиотиков за счет быстрого локального воздействия на организм.

До настоящего времени пероральные формы пробиотиков были не столь популярны, в первую очередь за счет состава и отсутствия большого количества доказательных данных об эффективности по сравнению с интравагинальными. Также существуют ситуации, когда топические пробиотики назначить неудобно или невозможно, например во время менструации или у девственниц, а также при истмико-цервикальной недостаточности или после операций на шейке матке или влагалище. Главными условиями назначения пероральных пробиотиков является доказанная возможность транслоцироваться в вагинальную среду и способствовать нормализации микрофлоры влагалища, обеспечивая защиту от инфекционных заболеваний мочеполового тракта, восстановление местного иммунитета и pH среды. Ряд авторов указывают, что некоторые пробиотики при локальном введении обладают недостаточной эффективностью, а в ряде случаев могут вызывать неблагоприятные эффекты [19]. Пробиотики на основе отдельных видов сахаролитических бактерий (Lactobacillus acidophilus) при местном использовании стимулируют рост дрожжеподобных грибов [20].

Бесспорную значимость для качественного пробиотика имеют штаммы Lactobacillus spp., которые способны вырабатывать молочную кислоту, перекись водорода, а также биологически активные вещества, которые создают оптимальную кислую среду во влагалище и препятствуют размножению условно-патогенных микроорганизмов. Некоторые штаммы Lactobacillus spp. вырабатывают особый белок, который препятствует адгезии патогенных микроорганизмов на вагинальных эпителиоцитах. Использование пробиотиков благоприятно влияет на количество и функционирование комменсальных бактерий путем активации факторов врожденного иммунитета через прямое взаимодействие с экспрессированными на эпителиоцитах TLR, стимуляции секреции IgA в пейеровых бляшках, ингибирования экспрессии провоспалительных IL-1β, IL-6, TNF-α, циклооксигеназы-2 и iNO-синтетазы [19].

Комбинация двух штаммов L. acidophilus La-14 и Lactobacillus rhamnosus HN001, принимаемых перорально, может конкурировать с другими бактериями за питательные вещества и за места адгезии к вагинальному эпителию влагалища. При совместном культивировании in vitro с такими микроорганизмами, как G. vaginalis, Atopobium vaginae, Staphylococcus aureus и E. coli, сочетание штаммов L. acidophilus La-14 и L. rhamnosus HN001 обеспечило полное подавление роста вышеперечисленных условных патогенов в течение 6–48 ч [21].

Данные, полученные A. Harper et al. [18], доказывают необходимость функциональной поддержки пробиотиками восстановления микробиоты влагалища у пациенток с цервикальными неоплазиями, ассоциированными с вирусом папилломы человека.

Данные исследований С.В. Новиковой и соавт. [22], А.А. Синяковой и соавт. [23] демонстрируют, что адекватная влагалищная микробиота положительно влияет на течение и исходы беременности. К сожалению, частота вагинальных инфекций во время беременности достаточно высока и составляет 40–65%, при этом 5–10% беременных страдают рецидивирующим бактериальным вагинозом (БВ) или вульвовагинальным кандидозом (ВВК), а возможности лечения ограничены, особенно в I триместре беременности [23, 24]. Наиболее перспективным вариантом решения данной проблемы является применение вагинальных пероральных пробиотиков, содержащих штамм Lactobacillus casei rhamnosus (Лактожиналь^®) с целью профилактики вульвовагинальных инфекций как во время беременности, так и на прегравидарном этапе. Результаты исследования продемонстрировали, что у беременных с БВ и ВВК, получавших вторым этапом терапии препарат Лактожиналь^®, рецидивов заболевания в течение всего периода наблюдения не отмечено (p<0,05). У пациенток, терапия которых включала только противомикробный этап, частота рецидивов составила 40% в группе БВ и 28% в группе ВВК [25].

Результаты исследований свидетельствуют о положительном влиянии пробиотиков на здоровье не только матери, но и новорожденного. K. Wickens et. al. [26] предоставили данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором принимали участие беременные женщины в первой половине беременности (14–16 нед.). Применением L. rhamnosus HN001 во время беременности удалось уменьшить проявления гестационного сахарного диабета и БВ, а в период грудного вскармливания — снизить выраженность экземы и атопической сенсибилизации у младенцев [26, 27].

Другое исследование посвящено одной из малоизученных проблем пуэрперия — послеродовой депрессии. Аффективные состояния, сопровождающиеся эмоциональной лабильностью, тревогой, страхом, нарушением сна, приводят не только к нарушению качества жизни женщины, но и угрожают семейному благополучию. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании R.F. Slykerman et al. [28] с участием 423 беременных женщин было доказано, что прием L. rhamnosus HN001 во время беременности и в послеродовом периоде в 2 раза снижал риски развития депрессии и тревоги у женщин, которые оценивались с использованием модифицированной версии Эдинбургской шкалы послеродовой депрессии и тревоги. Очевидно, что о подобном системном влиянии пробиотиков можно говорить только при пероральном пути их введения. Пероральные пробиотики за счет физио-логических механизмов взаимодействия между кишечником и влагалищем создают условия для колонизации собственными Lactobacillus spp. не только кишечника, но и влагалища [26, 29]. Сочетание дисбиоза влагалища с дисбактериозом кишечника встречается в 71% случаев [30].

По данным исследований D. De Alberti et. al. [31], штаммы лактобактерий L. rhamnosus HN001 и L. acidophilus La-14 после прохождения желудочно-кишечного тракта сохраняют жизнедеятельность и способность к колонизации, в том числе и во влагалище, обладая адгезивным действием к вагинальным эпителиоцитам. По сравнению с исходным уровень исследуемых перорально принимаемых штаммов значительно повышался во влагалище уже на 14-й день применения и продолжал увеличиваться до окончания периода наблюдения (до 21-го дня).

Использование пробиотиков при ВВК было рассмотрено в Кокрейновском систематическом обзоре [32], включившем 10 рандомизированных контролируемых исследований (n=1656). Оценивалась эффективность препаратов этой группы как адъювантного (в дополнение к антимикотикам) терапевтического средства с использованием различных доз и путей введения. Результаты исследований свидетельствуют, что использование пробиотиков в качестве дополнения к противогрибковым средствам повышает частоту клинического и микробиологического излечения и снижает частоту рецидивов.

Авторы метаанализа [33] по сравнительной эффективности разных вариантов лечения БВ делают вывод, что комбинированные методы лечения с включением пробиотических Lactobacillus spp. превосходят по эффективности монотерапию БВ.

В настоящее время в арсенале врача акушера-гинеколога появился новый пероральный пробиотик для восстановления и поддержания нормальной микрофлоры влагалища, содержащий комбинацию двух лактобактерий — L. rhamnosus HN001 и L. acidophilus La-14. Это капсулы Дуожиналь^®, способствующие увеличению числа полезных лактобактерий, нормализующих вагинальную микробиоту у женщин при пероральном применении [34].

Сочетание двух этих штаммов лактобактерий не случайно, исследования доказали, что при совместном их культивировании с аэробными и анаэробными микроорганизмами (G. vaginalis, A. vaginae, S. aureus, E. coli) происходит полная элиминация патогенов в течение 12 ч. L. rhamnosus HN001 и L. acidophilus La-14 способны оказывать бактерицидные эффекты, разрушая биопленки патогенных микроорганизмов либо ингибируя активность ферментов (например, сиалидаз и пролидаз), обеспечивающих бактериальную вирулентность [21]. При этом штамм L. acidophilus La-14 устойчив к антибактериальным и антимикотическим лекарственным препаратам, что позволяет его использовать параллельно с противомикробной терапией [35].

Эти уникальные качества делают эффективным применение комбинации лактобактерий в составе капсул Дуожиналь^® для восстановления нормальной микрофлоры влагалища и профилактики рецидивов БВ и ВВК. Согласно данным исследований R. Russo et. al. [36, 37] при курсовом применении штаммов лактобактерий, входящих в состав Дуожиналя, происходит снижение частоты рецидивов БВ и ВВК в среднем в 3 раза. Наиболее важным и перспективным, на наш взгляд, является возможность с помощью этого средства качественно поддерживать микробиоценоз влагалища в течение длительного времени без применения антимикробных препаратов. Назначение капсул Дуожиналь^® по 10 дней каждый месяц в течение полугода позволит сохранить нормальную микрофлору влагалища и снизить частоту ВЗОМТ и хронических форм течения заболеваний. При этом короткий базовый курс (15 дней) за счет уникального синергизма лактобактерий обеспечивает уменьшение выраженности симптомов интимного дискомфорта и улучшение состояния вагинальной микробиоты по критериям Nugent [38].

Кроме того, капсулы Дуожиналь^® согласно инструкции разрешены к применению при беременности и в период грудного вскармливания [34], что открывает новые возможности профилактики инфекционных осложнений в акушерстве.

Заключение

Таким образом, столкнувшись с антибиотикорезистентностью и войдя в постантибиотиковую эру, врачебное сообщество постепенно приходит к осознанию определяющей роли микробиома человека в сохранении и поддержании его здоровья. И репродуктивное здоровье женщины не является исключением. Использование пробиотических Lactobacillus spp. для профилактики вагинальных инфекций к настоящему времени имеет хорошую доказательную базу. Накопленный опыт показывает, что разные штаммы отличаются по терапевтическим возможностям, и задача врача — правильно выбрать наиболее эффективный и безопасный препарат, отвечающий современным требованиям. 

Сведения об авторах:

Минкина Галина Николаевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; ORCID iD 0000-0002-7594-6277.

Бондаренко Карина Рустамовна — д.м.н., доцент кафед-ры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-4147-1151.

Селихова Марина Сергеевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1; ORCID iD 0000-0002-4393-6111.

Солтыс Полина Александровна — к.м.н., ассистент кафед-ры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Мин-здрава России; 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1911-5372.

Контактная информация: Селихова Марина Сергеевна, e-mail: selichovamarina@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 26.09.2022.

Поступила после рецензирования 19.10.2022.

Принята в печать 14.11.2022.

About the authors:

Galina N. Minkina — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7594-6277.

Karina R. Bondarenko — Dr. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4147-1151.

Marina S. Selikhova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Volgograd State Medical University; 1, Pavshikh Bortsov sq., Volgograd, 400131, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4393-6111.

Polina A. Soltys — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, Volgograd State Medical University; 1, Pavshikh Bortsov sq., Volgograd, 400131, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1911-5372.

Contact information: Marina S. Selikhova, e-mail: selichovamarina@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 26.09.2022.

Revised 19.10.2022.

Accepted 14.11.2022.