Один штамм L. reuteri — множество возможностей. Актуальные вопросы применения в педиатрии | Николаева С.В., Каннер Е.В., Шушакова Е.К., Плоскирева А.А.

Введение

Применение пробиотиков в педиатрической практике представляет научный и практический интерес. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах оказывают позитивное влияние на здоровье человека.

К пробиотическим микроорганизмам, кторые обладают полезными свойствами, относят Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Saccharomyces boulardii, Propionibacterium spp., Streptococcus spp., Bacillus spp., Enterococcus spp. и некоторые штаммы Escherichia coli.

В последние годы интерес к использованию пробиотиков с целью коррекции симптомов некоторых заболеваний, а также для коррекции возможных нежелательных явлений на фоне приема антибиотиков значительно возрос.

Механизм действия пробиотиков

Механизм действия пробиотиков обусловлен улучшением барьерной функции кишечника и иммунитета за счет действия клеточных компонентов и метаболитов этих культур [1–3]. Существуют прямые эффекты, включая молекулярные паттерны, ассоциированные с микроорганизмами (microbe-associated molecular patterns, MAMP) и рецепторами распознавания образов (pattern recognition receptors, PRR), в слизистой оболочке кишечника [4]. MAMP включают флагеллин, липополисахарид, липотейхоевую кислоту, пептидогликан и др. [1] Пробиотики, их метаболиты или клеточные компоненты способны оказывать благоприятное воздействие на уровень микробиоты и, таким образом, стимулировать приобретенный иммунитет, кроме этого, они могут связываться с PRRs в клетках врожденного иммунитета, таких как моноциты/макрофаги, дендритные клетки и NK-клетки, присутствующие в Пейеровых бляшках или в lamina propria. Пробиотические бактерии также могут переноситься в мезентериальные лимфатические узлы кишечными дендритными клетками и оказывать влияние на иммунную среду. Взаимодействие с иммунными клетками вызывает их подготовку, которая заключается в эпигенетическом и ме

 ‘f2аболическом перепрограммировании. Этот ответ также сопровождается контролируемым высвобождением цитокинов (про- или противовоспалительных, в зависимости от штамма пробиотика), которые также участвуют в этом процессе. Такая неспецифическая стимуляция, оказываемая пробиотиками, может быть связана с их защитЦ dыми эффектами в различных участках слизистой оболочки. Врожденные клетки «памяти» могут действовать в кишечнике, но также могут достигать других отдаленных участков слизистой и быстро вызывать усиленный иммунный ответ на вторичную стимуляцию через общую слизистую. Кроме того, микробные компоненты могут попасть в костный мозг и взаимодействовать там с caплюрипотентными кроветворными клетками, вызывая долговременную память и усиливая миелопоэз, что объясняет преимущества пробиотиков (рис. 1) [5].

Способность микробиоты контролировать все аспекты иммунитета, начиная от ее развития и заканчивая тонкой настройкой в тканях, делает ее представителей замечательными союзниками в борьбе с инфекциями, вызванными различными патогенами или самими членами резидентной микробиоты. Отдельные представители микробиоты кишечника оказывают различные и взаимно дополняющие иммуномодулирующие эффекты в тонкой кишке, толстой кишке и ассоциированных с кишечником органах лимфоидсистемы (рис. 2). Аккермансия и сегментированные филаментные бактерии (СФБ) способствуют выработке иммуноглобулина G (IgG1) и IgA В-клетками через фолликулярные Т-хелперы. СФБ, Helicobacter, Bacteroides, Clostridia и индигенные грибы совместно формируют баланс провоспалительных T-хелперов 17 (Th17) и противовоспалительных T-регуляторных реакций, которые оказывают патологическое воздействие и выполняют тканезащитные функции. При хроническом воспалении кишечника потеря целостности кишечного барьера под воздействием микробов кишечника может активироватклетки врожденного и адаптивного иммунитета для высвобождения провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) в кровеносную систему, что приводит к системному воспалению [6].

Ткани, которые являются естественными средами обитания микробиоты, такие как кожа, желудочно-кишечный тракт или легкие, также являются воротами, через которые патогены попадают в организм хозяина, и часто становятся основным местом заражения. Это означает, что пер e2оначальное столкновение патогенов с иммунной системой происходит в среде, обусловленной и регулируемой ее эндогенной микробиотой. Представители микробиоты могут напрямую и динамически взаимодействовать с патогенами и иммунными клетками, и результаты этого взаимодействия могут определять патогенез и исход данной инфекции. Адъювантный эф f4ект микробиоты позволяет контролировать паразитарную, вирусную или бактериальную инфекцию не только в месте, колонизированном микробами, но и удаленно за счет способности микробиоты калибровать системный иммунитет. Например, микробиота стимулирует резидентные макрофаги кишечника к быстрой активации ИЛ-1β [7].

Нерациональное питание, активное использование антибиотиков, экологические проблемы мегаполисов, различные хронические заболевания могут приводить к нарушениям со стороны микробиоты ЖКТ, что, в свою очередь, отрицательно влияет на иммунитет и склонность организма к частым респираторным инфекциям.

Именно благодаря способности пробиотиков влиять на иммунную систему человека использование данных препаратов в качестве неспецифических профилактических средств приобретает все большую популярность. Особенно это актуально в сезон подъема заболеваемости острыми репираторными инфекциями (ОРИ). Возбудители ОРИ весьма многочисленны и хорошо известны (прежде всего, это аденовирусы, вирусы парагриппа и гриппа, респираторно-синцитиальной инфекции, риновирусы, бокавирусы, коронавирусы и др.), а также пневмотропные бактерии. По данным Роспотребнадзора, в 2020 г. ОРИ составляли более 88% от числа всех инфекционных и паразитарных болезней, что сопоставимо с данными за последние 10 лет [8]. Заметным успехом в борьбе с распространением вируса гриппа явилась массовая вакцинация населения, однако против других возбудителей ОРИ в настоящее время не разработано средств специфической профилактики и терапии. В этой связи снижение риска инфицирования, укорочение длительности и уменьшение тяжести течения респираторных инфекций с помощью пробиотиков предст авляется актуальным.

Фокус на Lactobacillus reuteri

Lactobacillus spp. являются одними из наиболее широко используемых пробиотиков и включают большую гетерогенную группу грамположительных неспорообразующих факультативных анаэробных бактерий, в которую входят L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, L. casei и L. reuteri. Широко известен один из видов Lactobacillus — L. reuteri, который оказывает благотворное влияние на здоровье человека, способствует профилактике инфекций и различных заболеваний. Противомикробное и иммуномодулирующее действие штаммов L. reuteri связано с продукцией ими метаболитов, в частности реутерина, обладающего противомикробными свойствами в отношении широкого спектра патогенов, в основном грамотрицательных микроорганизмов. Помимо реутерина, некоторые штаммы L. reuteri способны вырабатывать такие обладающие антимикробными свойствами вещества, как молочная и уксусная кислоты, этанол, реутерициклин, благодаря синтезу которых они эффективны против различных бактериальных инфекционных патогенов ЖКТ (Helicobacter pylori, E. coli, Clostridium difficile, Salmonella) [8–11]. Эффективность L. reuteri при хеликобактерной инфекции изучалась в многочисленных исследованиях. Так, было показано, что L. reuteri конкурирует с H. pylori и ингибирует его связывание с рецепторами гликолипидов [12]. Конкуренция снижает бактериальную нагрузку H. pylori и уменьшает клиническую симптоматику болезни [13]. Некоторые исследования продемонстрировали, что L. reuteri может полностью уничтожить H. pylori в кишечнике [14]. Имеются данные, свидетельствующие об эффективности L. reuteri против ротавируса, вируса Коксаки, папилломавируса [15–17]. Кроме того, некоторые исследования демонстрируют, что L. reuteri может ингибировать рост Candida spp. [18].

В многочисленных исследованиях показана роль L. reuteri в модуляции иммунного ответа. Установлено, что L. reuteri может индуцировать регуляторные Т-лимфоциты, что, вероятно, способствует благотворному воздействию L. reuteri при лечении и профилактике различных болезней, при этом способность L. reuteri индуцировать Treg в значительной степени зависит от штамма. Однако противовоспалительный эффект L. reuteri не всегда зависит от индукции регуляторных Т-лимфоцитов. Хорошим примером служит опосредованное L. reuteri подавление ответов Th1/Th2 у мышей с дефицитом регуляторных Т-лимфоцитов [19]. Некоторые штаммы L. reuteri способны снижать продукцию части провоспалительных цитокинов. Например, штамм L. reuteri GMNL-263 может снижать уровни белка-хемоаттрактанта MCP-1, ФНО-α и ИЛ-6 в сыворотке у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров [20]. Однако в некоторых случаях иммуномодулирующее действие L. reuteri, по-видимому, зависит от его метаболитов, поскольку супернатант культуры L. reuteri BM36301 может снижать выработку ФНО-α миелоидными клетками линии THP-1 человека [21]. Активируя арилуглеводородный рецептор AhR, L. reuteri может способствовать локальной выработке ИЛ-22 врожденными лимфоидными клетками [22]. Кроме того, производные триптофана, генерируемые L. reuteri, могут индуцировать развитие регуляторных CD4⁺ CD8⁺ двойных положительных внутриэпителиальных лимфоцитов AhR-зависимым образом [23]. Учитывая, что AhR повсеместно экспрессируется, L. reuteri и его метаболиты могут влиять на многие другие типы иммунных клеток, помимо врожденных лимфоидных клеток и T-клеток [24]. Таким образом, благодаря модулирующему действию на микробиоту и иммунные реакции организма L. reuteri является перспективным пробиотиком для профилактики и лечения различных заболеваний.

Штамм L. reuteri безопасен и хорошо переносится детьми раннего возраста. Было доказано, что он эффективен при профилактике и лечении диареи, функциональных болей в животе, атопического дерматита, аллергии, а также младенческих колик [25–33]. Младенческая колика — одна из наиболее распространенных проблем среди детей в первые 6 мес. жизни, ей подвержены от 3% до 28% новорожденных [34]. Для нее характерен поведенческий синдром, проявляющийся приступообразным, избыточным, безутешным плачем без определенной причины. В формировании этого состояния играет роль множество факторов. Это и трудный темперамент ребенка, неадекватное или недолжное отношение матери к младенцу, недостаточная материнская забота, а также нарушения функции ЖКТ, временная относительная недостаточность лактазы и аллергические реакции, например при употреблении белков коровьего молока, содержащихся в молочных смесях или грудном молоке. В последние годы отмечают важную роль кишечной микрофлоры в развитии данной патологии: у страдающих коликами младенцев по сравнению со здоровыми было обнаружено сниженное количество лактобацилл [35, 36]. В двойном рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 145 здоровых беременных женщин установлено, что пренатальный прием L. reuteri LR92 в течение последних 4 нед. беременности может предотвратить возникновение и уменьшить тяжесть течения колик у детей. Основную группу составили 87 беременных, получавших ежедневные дозы 1×10⁸ КОЕ живых L. reuteri LR92 DSM 26866, контрольную группу — 88 беременных, которые получали плацебо (9% раствор глюкозы) в течение последних 4 нед. беременности. Младенцы обеих групп наблюдались в течение 5 мес. — для регистрации возникновения колик и оценки степени их тяжести. У детей, рожденных от матерей, получавших пробиотик L. reuteri LR92 DSM 26866, вероятность возникновения младенческих колик была в 2,36 раза ниже, чем у детей, чьи матери получали плацебо (95% доверительный интервал 1,18–4,73). Степень тяжести колик также была значительно ниже в группе детей, рожденных от матерей, получавших пробиотик (p=0,01).

Одним из доступных на сегодняшний день способов коррекции вышеперечисленных симптомов является применение капель Максилак^® Бэби. В суточной дозе (8 капель для однократного приема) содержится 10⁹ КОЕ L. reuteri LR92. Флакон с каплями может храниться при температуре не выше 25 °С, после вскрытия флакона — в течение 60 дней при температуре 2–4 °C. К преимуществам препарата Максилак^® Бэби можно отнести возможность применения у детей с рождения, а также отсутствие в составе лактозы и казеина. L. reuteri LR92, входящий в состав препарата, синтезирует реутерин и реутерициклин, подавляющие рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в пищеварительном тракте; способствует уменьшению интенсивности кишечных колик и длительности плача у детей грудного возраста, формированию микрофлоры у детей, рожденных раньше срока и/или путем оперативных родов, а также ее поддержке у детей на искусственном вскармливании, наконец, обладает иЦ cмуномодулирующим действием [40–43].

Капли Максилак^® Бэби могут быть рекомендованы при коликах и других функциональных расстройствах ЖКТ, детям группы риска с целью правильного формирования микрофлоры (рожденным путем кесарева сечения, недоношенным, находящимся на искусственном вскармливании, страдающим аллергическими забол e5ваниями, получавшим антибиотики), а также в период всплеска инфекционных заболеваний для поддержки иммунной системы.

Заключение

Очевидно, что младенческие колики являются одним из самых частых полиэтиологических нарушений деятельности ЖКТ функционального характера у детей первых месяцев жизни, требуют внимательного отношения к состоянию ребенка для исключения возможной органической патолоЦ 3ии. Младенческие колики, а также диарея, функциональные боли в животе, атопический дерматит, аллергия могут быть скорректированы путем назначения L. reuteri, которая является пробиотиком и оказывает модулирующее действие на микробиоту и иммунные реакции организма. С учетом подтвержденных в научных и клинических исследованиях положительных эффектов, L. reuteri можно рассматривать как одно из самых доступных и эффективных средств при коликах и других функциональных расстройствах ЖКТ у детей. Уникальные свойства L. reuteri, а также лекарственная форма в виде капель (Максилак^® Бэби) позволяют применять препарат у детей с рождения.

Благодарность

Редакция благодарит компанию АО «Алиум» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgements

The technical edition is supported by JSC «Alium».

Сведения об авторах:

Николаева Светлана Викторовна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Каннер Екатерина Валерьевна — д.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3204-1846. 

Шушакова Екатерина Константиновна — младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-2619-9110.

Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3612-1889.

Контактная информация: Николаева Светлана Викторовна, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 03.11.2021.

Поступила после рецензирования 30.11.2021.

Принята в печать 23.12.2021.

About the authors:

Svetlana V. Nikolaeva — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Ekaterina V. Kanner — Dr. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3204-1846.

Ekaterina K. Shushakova — junior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2619-9110.

Antonina A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Clinical Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; professor of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3612-1889.

Contact information: Svetlana V. Nikolaeva, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 03.11.2021.

Revised 30.11.2021.

Accepted 23.12.2021.