Стратификация сердечно-сосудистого риска у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и желчнокаменной болезнью | Кролевец Т.С., Ливзан М.А., Черкащенко Н.А., Горбенко А.В., Николаев Н.А.

Введение

Актуальность изучения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обусловлена риском прогрессирования заболевания (неалкогольный стеатогепатит, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома), а также высокой смертностью от сопутствующих кардиоваскулярных событий, в прогнозе развития которых огромную роль играет фиброз печени как компонент естественного течения заболевания [1–7]. Главными факторами повышения сердечно-сосудистого риска у больных НАЖБП являются: метаболический синдром, резистентность к инсулину и лептину, ожирение и связанное с ним субклиническое воспаление, атерогенная дислипидемия, эндотелиальная дисфункция, гиперинсулинемия и оксидативный стресс [8]. Развитие НАЖБП характеризуется повышением уровней фибриногена, С-реактивного белка и ингибитора активатора плазминогена 1, являющихся маркерами воспаления и факторами развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [9]. Концентрация перечисленных воспалительных цитокинов имеет прямую корреляцию с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), установленным по результатам биопсии [10, 11]. Течение хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных с НАЖБП достоверно имеет более злокачественный характер и сопровождается более выраженным ремоделированием сердца, в частности развитием концентрической и эксцентрической гипертрофии
миокарда и формированием эпикардиального жира [12].

Метаболические факторы (ожирение, инсулино- и лептинорезистентность, нарушение липидного и углеводного обмена и др.) также участвуют в формировании коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ [13]. Интересны литературные данные об увеличении риска развития ССЗ в период формирования конкрементов и после холецистэктомии (ХЭ) [14], на этом основании мы предполагаем увеличение суммарного кардиоваскулярного риска у пациентов с НАЖБП и ЖКБ.

Столь тесная связь между развитием НАЖБП и ССЗ в условиях коморбидности открывает новые горизонты для исследований. Стратификация пациентов по метаболическому статусу и риску развития ССЗ может помочь клиницистам в формировании прогностической модели оценки тяжести течения НАЖБП и коррекции схемы ведения этих пациентов.

Цель исследования: для повышения эффективности ведения пациентов провести оценку риска развития фатальных ССЗ в течение 10 лет у больных с коморбидным течением ЖКБ и НАЖБП.

Материал и методы

Для участия в открытом сравнительном одномоментном исследовании в ходе скрининга 215 человек была отобрана исследовательская когорта в количестве 183 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с установленным на основании клинических рекомендаций Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации 2016 г. [15] диагнозом НАЖБП. Критериями исключения из исследования были: поражение печени алкогольной, вирусной, лекарственной или аутоиммунной этиологии; цирроз печени; гемохроматоз; болезнь Вильсона — Коновалова; тяжелые сопутствующие заболевания (неконтролируемая артериальная гипертензия [АГ] III стадии, декомпенсированный сахарный диабет (СД) 2 типа, ХСН III–IV функционального класса, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе); онкологические заболевания; алкогольная или наркотическая зависимость.

Исследование проводилось с 2018 по 2019 г. на базе терапевтического отделения ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России (Омск) после рассмотрения и одобрения локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (протокол № 114 от 30 ноября 2019 г.). Все участники до начала исследования предоставили информированное письменное согласие.

Исключение злоупотребления алкоголем проходило в два этапа. На первом этапе, для выявления лиц из групп риска, а также лиц с клинически значимым потреблением алкоголя, все участники проходили тестирование по стандартизованным опросникам AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) и CAGE. В результате респонденты, набравшие по опроснику AUDIT 8 и более баллов и/или
1 и более баллов по опроснику CAGE, были исключены из исследования. На втором этапе у участников исследовали содержание углевод-дефицитного трансферрина, и при показателе более 1,7% пациенты исключались из исследования.

В ходе клинических и лабораторных исследований оценивались следующие показатели: отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ), индекс массы тела (ИМТ), общий анализ крови, биохимический анализ крови, липидный спектр, уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), аспартатаминотрансаминазы (АСТ), аланинаминотрансаминазы (АЛТ), ферритина, протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение. В дополнение к этому исследовались уровни сывороточного инсулина, лептина, адипонектина, растворимых рецепторов к лептину и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Среди инструментальных методов исследования, с целью изучения структур гепатобилиарной системы и выявления стадии фиброза, проводились УЗИ органов брюшной полости и эластометрия печени.

Под коморбидностью понимается сочетанное течение двух и более хронических заболеваний у одного пациента, этиопатогенетически связанных между собой или начавшихся в одно время без взаимосвязи с активностью каждой нозологии [16]. Из пациентов с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ была сформирована основная группа (n=88). В свою очередь, по признаку проведенной ХЭ по поводу ЖКБ в анамнезе основную группу разделили
на 2 подгруппы: с сохранным желчным пузырем (ЖП) (подгруппа 1, n=35) и с проведенной ХЭ по поводу ЖКБ (подгруппа 2, n=53). Группу сравнения составили пациенты только с НАЖБП (n=95). Группы сравнения были сопоставимы по возрасту и полу.

Риск фатальных ССЗ при коморбидном течении НАЖБП и ЖКБ оценивался по шкале SCORE (2019) для регионов с повышенным риском. Для лиц моложе 40 лет использовалась шкала относительного суммарного сердечно-сосудистого риска. Пациентов с установленным диагнозом СД 1 или 2 типов, с ССЗ, с уровнем общего холестерина выше 8 ммоль/л или артериальным давлением выше 180/110 мм рт. ст. мы относили к группе высокого сердечно-сосудистого риска.

Статистический и графический анализ осуществлялся с помощью программного пакета Microsoft office 2019, языка программирования Python и специализированных библиотек анализа данных (NumPy, Pandas). На всех этапах статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при значениях р≤0,05. При статистическом анализе использовались непараметрические методы исследования: критерии Манна — Уитни и Краскела — Уоллиса; точный двухсторонний критерий Фишера и критерий сопряженности χ² Пирсона. Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи корреляционного анализа Спирмена (r_s) и γ-теста Гудмана — Кендалла.

Результаты исследования

В общем числе (n=183) участников исследования было 127 (69,4%) мужчин и 56 (30,6%) женщин со средним возрастом 46,9 и 53,1 года соответственно. По длительности течения НАЖБП пациенты из исследуемой когорты распределились следующим образом: менее 5 лет — 121 (66%) пациент, от 5 до 10 лет — 42 (23%) пациента и более 10 лет — 20 (11%) пациентов. Срок заболевания оценивался по результатам лабораторно-инструментальных исследований: УЗИ и эластометрии печени, биохимического анализа крови, липидному профилю и маркерам цитолиза и холестаза.

При проведении корреляционного анализа были выявлены положительные связи между возрастом участников исследования, длительностью НАЖБП с имеющейся ЖКБ и ХЭ в анамнезе (r_s=0,135, p≤0,01 и r_s=0,168, p≤0,01 соответственно).

Оценка сопутствующей патологии представлена в таблице 1. Выявлена статистически значимая разница по частоте встречаемости ИБС среди основной группы (25%) и группы сравнения (9,47%) (χ²=7,83, р<0,01, r=0,207, р<0,01), при этом корреляция усиливалась среди лиц с ХЭ в анамнезе (r=0,258, р<0,01). У лиц из основной группы выявлена меньшая частота случаев нарушения гликемии натощак и/или ее постпрандиального уровня (χ²=8,24, р<0,01, r =-0,212, р<0,01).

Анализ данных, полученных в ходе опроса пациентов, показал, что у лиц с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ (основная группа) достоверно чаще встречаются диспепсические симптомы (горечь во рту) (χ²=11,66, r_s=0,147, р≤0,01), выраженность которых возрастала у пациентов после ХЭ (r_s=0,231, р≤0,01), а также общие жалобы на утомляемость и слабость (χ²=11,34, r_s=0,234, р≤0,01).

Абсолютно все пациенты из исследовательской когорты имели избыточную массу тела или ожирение (средний ИМТ 33,2±4,49 кг/м²). Для всех участников исследования характерен абдоминальный тип распределения подкожно-жировой клетчатки (в среднем ОТ/ОБ=1,02±0,07). Гендерных различий в величине отношения ОТ к ОБ выявлено не было. Также было установлено, что пациенты без сопутствующей ЖКБ имели достоверно более высокий уровень ОТ/ОБ, чем основная группа пациентов с сопутствующим течением ЖКБ (U=1,956, р<0,05, r=-1,977, р<0,03).

При проведении статистического анализа принимаемых участниками исследования препаратов (табл. 2) выявлено, что в группе коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ достоверно чаще, чем в группе сравнения, принимают статины (31,82% и 27,37% соответственно) и амлодипин (14,77% и 5,26% соответственно), при этом сохранялась тенденция к большей частоте приема этих препаратов среди пациентов с ХЭ в анамнезе (подгруппа 2) (χ²=6,45, р<0,01). Однако что касается диуретиков, то достоверно чаще их принимали пациенты из группы сравнения (21,05% и 20,45% соответственно). При внутригрупповом сравнении лица из подгруппы 2 достоверно чаще пациентов из подгруппы 1 принимали диуретические препараты (30,19% и 5,71% соответственно) (χ²=7,6842, p<0,01).

Биохимическая активность НАСГ была выявлена у 89 (53%) пациентов, при этом повышение АЛТ зарегистрировали у 55 (30,05%) пациентов, повышение АСТ — у 35 (19,13%) пациентов, повышение ГГТ — у 42 (22,95%), повышение ЩФ — у 36 (19,67%). Гипергликемия была выявлена у 27,8% пациентов и дислипидемия — у 77% пациентов. Вместе с тем у лиц из подгруппы 2 наблюдались значимо более высокие уровни холестерина в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (r_s=0,228, р≤0,01), что наглядно представлено на рисунке 1.

Результаты исследования гормонального статуса продемонстрировали статистические различия в уровнях лептина и растворимых рецепторов к лептину при общем их повышенном уровне, что говорит о лептинорезистентности и гиперлептинемии у пациентов. При сопоставимых значениях обоих показателей между подгруппой 1
(16,03 нг/мл и 8,132 нг/мл соответственно) и группой сравнения (16,5 нг/мл и 7,26 нг/мл соответственно) мы наблюдаем их двукратное увеличение в подгруппе 2 (35,6 нг/мл и 16,4 нг/мл, р<0,001).

По результатам эластометрии нами было выявлено превалирование пациентов с непрогрессирующими стадиями фиброза (F1 и F2): 64,77% в основной группе и 56,84% в группе сравнения. При этом факт проведенной ХЭ имел сильную положительную корреляционную связь с фиброзом печени (r_s=0,366, р≤0,01). Общее количество пациентов без фиброза — 61 (33,3%).

Выявленные метаболические нарушения у пациентов с НАЖБП и ЖКБ, различия и статистически значимые корреляционные взаимосвязи наличия ССЗ и патологии гепатобилиарной системы позволили нам стратифицировать пациентов в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска. Для оценки риска развития фатальных ССЗ среди наших групп сравнения мы воспользовались шкалой SCORE (2019) для регионов с высоким риском. Все участники исследования отрицали курение в течение последних 10 лет жизни. Четыре группы риска, представляемые шкалой, мы сократили до трех, объединив высокий и очень высокий риск в одну группу (рис. 2).

Как можно видеть на рисунке 2, большая часть (78,79%) пациентов подгруппы 1 находится в зоне низкого риска, это сопоставимо с распределением в группе среднего и высокого риска (9,09% и 12,12% соответственно). В группе сравнения большая часть (70,33%) пациентов имеет низкий уровень риска, далее следуют пациенты с высоким и средним риском (24,18% и 5,49% соответственно). Что касается подгруппы 2, то большая часть (50,94%) пациентов в ней также имеет низкий риск, однако в сравнении с остальными пациентами (с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ и с ХЭ в анамнезе) у них достоверно чаще (43,4%) наблюдается высокий риск фатальных ССЗ в течение 10 лет (χ²=9,4140, p<0,01). Помимо этого, в результате проведения γ-теста выявлена корреляционная связь средней силы между ХЭ и высоким сердечно-сосудистым риском (r=-0, 4341, p≤0,01).

Обсуждение

В ряде клинических исследований у части пациентов отмечена тенденция к увеличению риска ССЗ, а у части — нарушения углеводного обмена, на основании чего нами сделан вывод о том, что проведение ХЭ сочетается с большей частотой развития метаболических нарушений [17]. В частности, результаты одномоментного исследования Shen et al. продемонстрировали большую распространенность подобных нарушений у лиц с ЖКБ после ХЭ, чем у лиц с сохранным ЖП (63,5% и 53,2% соответственно) [18].

Гиперинсулинемия прямо воздействует на метаболизм липидов, повышая синтез триглицеридов и холестерина в гепатоцитах. Это вносит значительный вклад в развитие дислипидемии за счет повышения атерогенных фракций холестерина в составе ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности и снижения липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [19]. Учитывая высокую распространенность среди пациентов с НАЖБП абдоминального ожирения [20–22], представляется интересным участие гормонов жировой ткани в патогенезе патологии гепатобилиарной системы. Среди изучаемых гормонов особый интерес представляет лептин, основными функциями которого являются регуляция массы тела, энергетического обмена и пищевого поведения. Лептин ввиду его влияния на процессы фиброгенеза, гемопоэза, ангиогенеза, воспаления и иммунные реакции [23] можно рассматривать как ведущее патогенетическое звено метаболических нарушений — патологии гепатобилиарной системы и сердца. Ранее было продемонстрировано участие лептина во всех этапах формирования и прогрессирования НАЖБП [24, 25]. Известно также, что лептин оказывает влияние на секрецию холестерина желчи и на моторику ЖП и, как следствие, на формирование холестериновых камней в ЖП [26, 27].

Прогрессирование патологии печени от стеатоза к НАСГ и фиброзу в последние десятилетия рассматривается как ключевой фактор качества и продолжительности жизни [28]. Это обстоятельство, наряду с развитием метаболического синдрома у больных с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ, диктует необходимость оценивать риск развития ССЗ у таких пациентов.

Анализ риска фатальных ССЗ в течение 10 лет по шкале SCORE (2019) демонстрирует значительное преобладание в подгруппе 1 пациентов с низким и средним уровнем риска, что, в свою очередь, можно объяснить мобилизацией компенсаторных возможностей организма в условиях коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ. Выявленная тенденция характерна и в отношении прогрессирования фиброза печени по данным эластометрии. В то же время наблюдается значимое преобладание пациентов с высоким и очень высоким риском в подгруппе 2 и значимая корреляция высокого риска с наличием ХЭ в анамнезе, что может говорить о ХЭ как о неблагоприятном прогностическом факторе. Также для пациентов с ХЭ в анамнезе характерно увеличение уровня ЛПНП, лептина и стадии фиброза печени, что позволяет предполагать неблагоприятное влияние данных метаболических нарушений на повышение риска развития и прогрессирования ССЗ.

С учетом вышеизложенных результатов исследования становится очевидно, что для профилактики развития кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с НАЖБП и ЖКБ необходимо использовать патогенетически обоснованную и высокоэффективную терапию. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) обладает мощным литолитическим эффектом, улучшая физико-химические свойства желчи, что делает ее препаратом выбора для пероральной литолитической терапии [29, 30]. Вместе с тем имеются неоспоримые данные о том, что монотерапия УДХК при лечении НАЖБП от 5 мес. до 24 мес. достоверно значимо снижает клинико-биохимическую активность заболевания и выраженность фиброза [31]. В последние годы установлено влияние УДХК на инсулинорезистентность — один из ведущих механизмов патогенеза НАЖБП. По-видимому, это свойство связано с ее активирующим действием на рецептор клеточной поверхности для желчных кислот TGR5, который стимулирует выработку инкретинов (пептидных гормонов, секретируемых L-клетками кишечника в ответ на прием пищи), а также на фарнезоидный Х-рецептор [31]. Многочисленные зарубежные и отечественные исследования легли в основу современного применения УДХК в качестве монотерапии и в комбинации, в том числе у пациентов с НАЖБП (рекомендовано Российским кардиологическим обществом, Российским обществом по изучению печени и ведущими специалистами в данной области) [32, 33].

Российские ученые совместно с коллегами из Казахстана и Узбекистана опубликовали результаты изучения эффективности УДХК в лечении НАЖБП различных стадий и профилактике осложнений заболевания: цирроза и коронарного атеросклероза («Изучение опыта применения препарата Урсосан^® (УДХК) для профилактики развития атеросклероза и фиброза печени в рутинной практике врача стационарного и амбулаторного звеньев у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени — УСПЕХ»). В исследовании приняли участие 207 пациентов с НАЖБП, которые имели признаки раннего атеросклероза. Все пациенты в течение 6 мес. принимали УДХК (Урсосан^®) в стандартной дозе 15 мг/кг массы тела. Эффективность препарата оценивалась по динамике тестов печеночной панели (АЛТ, АСТ и ГГТ), изменению показателей липидного профиля (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП), оценке степени выраженности стеатоза и фиброза печени на момент включения в программу и через 6 мес. приема препарата Урсосан^® с применением неинвазивных тестов (индексы FLI, NFS, FIB-4). С аналогичным интервалом по времени изучалась и сравнивалась толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонной артерии методом допплеровского УЗИ. Было обнаружено, что прием УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела привел к статистически значимому снижению стеатоза печени (оценивался по индексу FLI) и ТКИМ, это позволяет говорить о самостоятельном гиполипидемическом эффекте УДХК, который реализуется через уменьшение инсулинорезистентности, повышение уровня ЛПВП — аполипопротеина А1. Гиполипидемический эффект УДХК увеличивается при ее использовании в комбинации с другими препаратами, в частности статинами [34].

Таким образом, УДХК может стать препаратом выбора в условиях коморбидности, так как НАЖБП и ЖКБ являются прямыми показаниями к ее применению. Имеются исследования, доказывающие эффективность УДХК в редукции фиброза печени при данной патологии, а гипохолестеринемический и антиоксидантный эффекты могут быть основанием для применения УДХК у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким кардиоваскулярным риском.

Заключение

Из результатов анализа литературных данных и результатов проведенного исследования следует, что факторы, обусловливающие коморбидное течение НАЖБП и ЖКБ, также повышают риск развития и прогрессирования ССЗ у таких больных. Характер принимаемых препаратов и выявленные статистические закономерности подтверждают высокую частоту встречаемости ССЗ среди пациентов с НАЖБП и ЖКБ, в том числе в постхолецистэктомическом периоде.

По нашему мнению, стратификация пациентов по группам риска развития ССЗ и метаболическому статусу может стать незаменимым инструментом в арсенале клиницистов для прогностического заключения о состоянии пациентов с коморбидным течением НАЖБ и ЖКБ и коррекции схемы лечения с профилактическим кардиоваскулярным эффектом.

Однако, учитывая особенности исследуемой когорты (пациенты с ожирением и избытком массы тела), мы планируем дальнейшее изучение особенностей коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ.

Благодарность

Редакция благодарит компанию «Промед Прага» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Aknowledgement

The technical edition is supported by PRO.MED.CS Praha a.s.

Сведения об авторах:

Кролевец Татьяна Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-7452-7230.

Ливзан Мария Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии, ректор ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Черкащенко Наталья Александровна — к.м.н., заведующая терапевтическим отделением, врач-гастроэнтеролог, терапевт ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России; 644033, Россия, г. Омск, ул. Красный путь, д. 127; ORCID iD 0000-0003-3743-143X.

Горбенко Александр Васильевич — инспектор управления по развитию регионального здравоохранения и медицинской деятельности, ординатор кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Мин­здрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-9703-9371.

Николаев Николай Анатольевич — д.м.н., доцент, профессор кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии, проректор по медицинской деятельности и региональному здравоохранению ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-3758-4930.

Контактная информация: Кролевец Татьяна Сергеевна, e-mail: mts-8–90@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: работа подготовлена в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ (внутренний номер НШ-2558.2020.7) (соглашение
№ 075-15-2020-036 от 17 марта 2020 г.) «Разработка технологии здоровьесбережения коморбидного больного гастроэнтерологического профиля на основе контроля приверженности».

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 14.07.2021.

Поступила после рецензирования 06.08.2021.

Принята в печать 31.08.2021.

About the authors:

Tatiana S. Krolevets — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-7452-7230.

Maria A. Livzan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Rector; Omsk state Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Natalia A. Cherkashchenko — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Internal Medicine, gastroenterologist, therapist, West Siberian Medical Center of the Federal Medical and Biological Agency; 127, Krasnyi Put’ str., Omsk, 644033, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3743-143X.

Alexander V. Gorbenko — Inspector of the Department for the Development of Regional Healthcare and Medical Activities, Resident of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12,
Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9703-9371.

Nikolay A. Nikolaev — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor of the Higher Attestation Commission, Professor of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Vice-Rector for Medical Activities and Regional Healthcare, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3758-4930.

Contact information: Tatyana S. Krolevets, e-mail:
mts-8–90@mail.ru.

Financial Disclosure: The paper was prepared within the scope of a grant of the President of the Russian Federation for state support of leading scientific schools (NSH-2558.2020.7) (Agreement No. 075-15-2020-036 of March 17, 2020) «Development of health-preserving technology for patient with comorbid gastroenterological profile based on adherence control».

There is no conflict of interests.

Received 14.07.2021.

Revised 06.08.2021.

Accepted 31.08.2021.