Сравнительная эффективность генно-инженерных биологических препаратов в реальной клинической практике по данным МЕРА | Розочкина Е.А., Лукина Г.В., Кольцова Е.Н., Лыткина К.А., Шмидт Е.И., Загребнева А.И., Жиляев Е.В.

Введение

Анкилозирующий спондилит (АС) — это хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, которое характеризуется обязательным поражением крест­цово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом их в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов. Это одна из наиболее частых хронических болезней опорно-двигательного аппарата. В России распространенность АС составляет 0,1–0,2% [1].

Основными симптомами АС являются боль, скованность и ограничение подвижности в позвоночнике, боль и экссудативные явления, преимущественно в крупных суставах, воспаление энтезисов. Заболевание отличается прогрессирующим течением, часто приводит к длительной потере трудоспособности, снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидизации.

За последнее десятилетие достигнут существенный прогресс в лечении АС, связанный с применением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Терапия ГИБП показана пациентам с высокой активностью заболевания (BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) >4,0, ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) >2,1), которая сохраняется, несмотря на прием не менее двух последовательно назначенных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), используемых в полной терапевтической дозировке, в течение не менее 4 нед. Помимо случаев высокой активности заболевания ГИБП могут быть назначены пациентам при наличии рецидивирующего переднего увеита, не поддающегося стандартному лечению, или прогрессирующего коксита, резистентного к лечению НПВП, — факторов неблагоприятного прогноза. Терапия ГИБП позволяет увеличить долю пациентов, достигающих частичной ремиссии или низкой активности заболевания. Последняя соответствует значениям индекса ASDAS ≤1,3. В настоящее время в лечении АС используются ГИБП, относящиеся к группам ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и ингибиторам интерлейкина-17 (ИЛ-17). Первая группа представлена моноклональными антителами к ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб) и растворимого рецептора ФНО-α (этанерцепт). Вторая группа на сегодняшний день включает три зарегистрированных в России препарата моноклональных антител к ИЛ-17A (секукинумаб, иксекизумаб, нетакимаб). ГИБП входили в практику лечения не одновременно. Первыми для лечения АС в России были зарегистрированы инфликсимаб и адалимумаб, несколько позже — этанерцепт. Цертолизумаба пэгол зарегистрирован в 2014 г., голимумаб — в 2012 г., секукинумаб — в 2016 г., иксекизумаб — в 2019 г. и нетакимаб — в 2020 г. Данные реальной клинической практики к настоящему времени накоплены и проанализированы преимущественно в отношении первых трех препаратов.

Московский Единый Регистр Артритов (МЕРА) функционирует с 2011 г., изначально в него включались только пациенты с ревматоидным артритом. С 2015 г. в регистр включаются данные пациентов с псориатическим артритом, а с 2018 г. — с АС. Настоящее исследование представляет собой первый анализ эффективности различных ГИБП, используемых при АС, в рамках данных регистра.

Цель исследования: оценить эффективность различных ГИБП у пациентов с АС по данным МЕРА.

Материал и методы

Проведен анализ данных пациентов с АС, которые включены в МЕРА и получали терапию ГИБП не менее 6 мес. Все пациенты имели достоверный диагноз АС согласно Нью-Йоркским критериям 1984 г., возраст старше 18 лет, подписанное добровольное информированное согласие на включение в регистр.

На всех пациентов при включении и на каждом последующем визите заполнялись опросники, характеризующие качество жизни: BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), HAQ (Health Assessment Questionnaire); оценивалась общая активность заболевания пациентом по ВАШ; регистрировались результаты лабораторных тестов (СОЭ и С-реактивный белок, СРБ); врачом оценивалось количество болезненных суставов из 68 и припухших суставов из 66; наличие энтезитов, включая индексы LEI и MASES; число дактилитов; оценивалась подвижность позвоночника и тазобедренных суставов (индекс BASMI); фиксировались все принимаемые лекарственные средства и изменения в режиме их приема.

Эффективность препаратов оценивали по достигнутым значениям индексов активности заболевания и его проявлений (ASDAS (СРБ) и BASDAI, показатель ВАШ общей оценки активности заболевания пациентом, LEI, MASES) и показателей функциональной способности пациентов (BASFI, HAQ) на последнем завершающем визите на фоне лечения препаратом, но не ранее 6 мес. с момента начала лечения.

Статистическую обработку данных проводили при помощи компьютерной программы SPSS Statistics v. 22 (IBM Corporation, 2013). Поиск предикторов достигнутого состояния, не связанных с лечением (конфаундеров), проводился для достигнутой величины в 2 этапа: сначала в условиях однофакторного анализа выявлялись показатели, достоверно связанные с достигнутой величиной ASDAS, далее в рамках многофакторной обобщенной линейной модели путем обратного пошагового отбора выбирали переменные, достоверно и независимо связанные с ASDAS. Указанные переменные в дальнейшем рассматривали как конфаундеры для всех изучаемых показателей.

Сравнение показателей для разных препаратов проводили в рамках обобщенной линейной модели с поправкой на выявленные конфаундеры, а также на прием базисных противовоспалительных препаратов (сульфасалазин, лефлуномид, метотрексат). С учетом множественности сравнений статистическую значимость различий между отдельными препаратами оценивали с применением консервативной поправки Шидака. Попарные сравнения проводили только по показателям, продемонстрировавшим достоверную связь с используемым ГИБП.

Результаты исследования

В настоящее исследование включено 363 эпизода лечения ГИБП у 361 пациента (у двух пациентов включено по 2 эпи-
зода). Мужчин было 240 (66,5%). Средний возраст пациентов, включенных в анализ, составил 46,3±11,25 года, возраст на момент начала заболевания — 27,3±11,4 года. Средняя продолжительность эпизода лечения до момента оценки состояния пациента составила 1135±900 дней (табл. 1, 2).

Путем двухэтапного поиска выявлены следующие взаимонезависимые значимые предикторы для ASDAS (СРБ): возраст (p=0,006) и продолжительность лечения до оценки состояния (p<0,001).

Достигнутые значения показателей активности заболевания, его проявлений и функциональной способности пациентов на фоне лечения различными ГИБП представлены в таблицах 3, 4.

Значимые связи между достигнутыми значениями изучаемых показателей и используемым ГИБП выявлены для ASDAS (p=0,033) и СОЭ (p=0,007).

При попарном сравнении препаратов по достигнутым значениям ASDAS (СРБ) с применением консервативной поправки Шидака было выявлено, что значения индекса на фоне приема инфликсимаба и адалимумаба были достоверно меньше, чем на фоне приема цертолизумаба пэгола (p=0,009 и p=0,041 соответственно). Попарные сравнения также выявили достоверно более высокие значения СОЭ на фоне применения цертолизумаба пэгола в сравнении со всеми другими препаратами (p<0,001 для всех). Статистически значимых различий между препаратами по остальным изучавшимся показателям не выявлено.

Обсуждение

При анализе данных были выявлены достоверные связи между используемым ГИБП и достигнутыми значениями ASDAS (СРБ) и СОЭ у пациентов с АС. Это указывает на наличие различий между препаратами по влиянию на эти показатели. Действительно, у пациентов, получающих терапию цертолизумаба пэголом, достигнутый ASDAS был существенно выше, чем при лечении инфликсимабом и адалимумабом, а СОЭ выше, чем при лечении всеми другими ГИБП.

Вопрос о сравнительной эффективности ГИБП при лечении АС не имеет простого ответа. Единственное прямое открытое рандомизированное исследование выявило некоторое преимущество инфликсимаба перед этанерцептом по частоте значимого снижения индексов BASDAI и BASFI на 12-й неделе лечения. Однако при дальнейшем наблюдении различия между группами не прослеживались [2]. Кокрейновский непрямой метаанализ рандомизированных ис­следований [3] не выявил значимых различий между ингибиторами ФНО-α (исследования цертолизумаба пэгола не включались). Два последующих непрямых метаанали-за [4, 5], включавших также секукинумаб и цертолизумаба пэгол, тоже не выявили между препаратами существенных различий по эффективности. Однако в последующем непрямом анализе, включавшем те же препараты, продемонстрировано преимущество инфликсимаба перед секукинумабом по степени снижения BASDAI. Секукинумаб же, в свою очередь, превосходил остальные ингибиторы ФНО-α [6].

Наблюдательные исследования (в т. ч. регистровые), вероятно, предоставляют больше возможностей для сравнения эффективности и переносимости ГИБП. Однако к настоящему времени такие исследования единичны. Так, анализ Чешского национального регистра ATTRA продемонстрировал некоторое преимущество этанерцепта перед инфликсимабом по частоте достижения BASDAI <4 [7].

Проведенный нами анализ может существенно восполнить недостаток сравнительных данных, полученных из реальной клинической практики. Кроме того, это сравнение включает препараты, относительно недавно зарегистрированные для лечения АС. Анализ основывается на относительно репрезентативной выборке пациентов: регистр МЕРА включает в себя более 80% пациентов с АС, получающих ГИБП в г. Москве за счет бюджетных средств. Анализ выполнен в соответствии с современными требованиями к репортированию данных наблюдательных исследований (STROBE), включая коррекцию результатов на наиболее значимые конфаундеры.

Ограничением данного исследования является относительно небольшой размер групп пациентов, получавших «новые» препараты (цертолизумаба пэгол, голимумаб, секукинумаб). Обращает на себя внимание, что эти средства демонстрировали численно несколько худшие результаты, чем препараты с длительной историей использования. Действительно, не представляется возможным исключить эффект длительной селекции пациентов, когда в результате многолетнего применения к моменту включения в регистр на этих препаратах остались преимущественно пациенты с безупречными результатами лечения.

Несколько меньшая эффективность цертолизумаба пэгола в достижении значения ASDAS в сравнении с инфликсимабом и адалимумабом, отраженная преимущественно в лабораторных показателях, может быть объяснена неучтенным важным конфаундером. Так, данный препарат назначался, как правило, на поздних этапах терапии. В нашем исследовании число предшествовавших ГИБП не оказалось значимым предиктором эффективности. В анализах данных регистров CORRONA (США) и KOBIO (Корея) предшествующая биологическая терапия также не оказывала значимого влияния на риск прерывания лечения ингибиторами ФНО-α у больных АС [8, 9]. Нельзя исключить, что для цертолизумаба пэгола этот фактор мог оказаться важным, однако в силу относительной малочисленности получавших его пациентов он не был расценен как значимый в объеме всей анализируемой выборки.

Обращает на себя внимание, что на фоне терапии всеми изученными препаратами средние значения индекса ASDAS превышают 1,3 (число, определяемое как верхняя граница значений индекса, соответствующих неактивной болезни). Это означает, что, несмотря на значительную продолжительность лечения препаратами (более 6 мес.), у большей части пациентов сохраняется некоторая активность заболевания. Эти данные свидетельствуют о целесообразности продолжения поиска новых путей лечения АС.

Заключение

Изученные ГИБП (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол, голимумаб, секукинумаб) в условиях реальной клинической практики демонстрируют в целом сходную клиническую эффективность в лечении АС. Эффект недавно введенных в клиническую практику голимумаба и секукинумаба существенно не отличается от действия длительно используемых ингибиторов ФНО-α. Сохранение определенной активности заболевания у значительной части пациентов дает основания продолжать поиск новых подходов к его лечению.

Сведения об авторах:

Розочкина Елена Александровна — врач-ревматолог Московского городского ревматологического центра ГБУЗ Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ; 111123, Россия, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86.

Лукина Галина Викторовна — д.м.н., профессор, заведующая научно-исследовательским отделом ревматологии, руководитель Московского городского ревматологического центра ГБУЗ Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ; Россия, 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; ведущий научный сотрудник лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой; 115522, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34А; ORCID iD 0000-0001-7958-5926.

Кольцова Екатерина Николаевна — заведующая ОМО по ревматологии ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ»; 115184, Россия, г. Москва, ул. Большая Татарская, д. 30; ORCID iD 0000-0002-5202-4878.

Лыткина Каринэ Арнольдовна — к.м.н., заведующая ревматологическим отделением ГБУЗ «ГКБ № 4 ДЗМ»; 115093, Россия, г. Москва, ул. Павловская, д. 25; ORCID iD 0000-0001-9647-7492.

Шмидт Евгения Исааковна — к.м.н., заведующая ревматологическим отделением ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова; 117049, Россия, г. Москва, Ленинский проспект, д. 8; доцент кафедры факультетской терапии им. А.И. Нестерова лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8814-9704.

Загребнева Алена Игоревна — к.м.н., доцент кафедры общей терапии ФУВ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3235-1425.

Жиляев Евгений Валерьевич — д.м.н., профессор, главный врач ЗАО «Европейский медицинский центр»; 129090, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 35; профессор кафедры ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; профессор кафедры факультетской терапии им. А.И. Нестерова лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-9443-1164.

Контактная информация: Жиляев Евгений Валерьевич, e-mail: zhilyayevev@mail.ru Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 05.02.2021, поступила после рецензирования 04.03.2021, принята в печать 30.03.2021.

About the authors:

Elena A. Rosochkina — rheumatologist, Moscow Clinical Research Center n.a. A.S. Loginov; 86, Entusiastov highway, Moscow, 111123, Russian Federation.

Galina V. Lukina — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Research Department of Rheumatology, Moscow Clinical Research Center n.a. A.S. Loginov; 86, Entusiastov highway, Moscow, 111123, Russian Federation; Leading Researcher of the Laboratory for the study of comorbid Infections and monitoring the drug therapy safety, Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova; 34A, Kashirskoe highway, Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7958-5926.

Ekaterina N. Koltsova — Head of the Organizational and Methodological Department of the Research Institute for Healthcare and Medical Management; 30, Bolshaya Tatarskaya str., Moscow, 115184, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5202-4878.

Karine A. Lytkina — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Rheumatology, City Clinical Hospital No. 4; 25, Pavlovskaya str., Moscow, 115093, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9647-7492.

Evgeniya I. Shmidt — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Rheumatology, City Clinical Hospital No. 1 named after N.I. Pirogov; 8, Leninskiy prospect, Moscow, 117049, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Faculty Therapy named after A.I. Nesterov, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8814-9704.

Alena I. Zagrebneva — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of General Therapy of the Faculty of Continuing Medical Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3235-1425.

Evgeniy V. Zhilyaev — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Chief Medical Officer of CJSC European Medical Center; 35, Schepkina str., Moscow, 129090, Russian Federation; Professor of the Department of Rheumatology of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; Professor of the Department of Faculty Therapy named after A.I. Nesterov, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9443-1164.

Contact information: Evgeniy V. Zhilyaev, e-mail: zhilyayevev@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 05.02.2020, revised 04.03.2021, accepted 30.03.2021.