Неинвазивная диагностика фиброза печени: возможности инструментальных методик на современном этапе | Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Усольцева О.В.

Введение

Фиброз печени (ФП) — прогрессирующее патологическое состояние, способное привести к циррозу печени и его осложнениям, таким как асцит, портальная гипертензия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, энцефалопатия, а также гепатоцеллюлярная карцинома. Оценка стадии ФП принципиально важна для мониторинга прогрессирования хронического заболевания печени (ХЗП), определения прогноза, оптимального времени начала лечения и мониторирования ответа на терапию. Биопсия печени — «золотой стандарт» оценки выраженности ФП, однако данная процедура ассоциирована с многочисленными осложнениями: болевым синдромом, кровотечением, перфорацией желчного пузыря [1]. Кроме того, существует риск получения неинформативного биоптата: печень — крупный орган, паренхима ее неоднородна, а объем биоптата, взятого посредством пункции, составляет лишь 1/50 000 от всего объема ткани печени [2]. Таким образом, имеется потребность в воспроизводимом, точном и менее инвазивном методе диагностики ФП и оценки структурных изменений органа в динамике у пациентов с ХЗП. Неинвазивная диагностика ФП основывается на биологических маркерах фиброгенеза и фибролиза или физических свойствах паренхимы печени. Наиболее широко применяемые в клинической практике инструментальные методы основаны на принципах эластографии, позволяющей косвенно определить плотность ткани органа [3–5]. Данный обзор ставит своей целью осветить возможности неинвазивных инструментальных методик диагностики ФП на современном этапе.

Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансную томографию (МРТ), как правило, используют для диагностики цирроза и его осложнений. МРТ позволяет выявлять макроструктурные изменения паренхимы печени: фиброзные септы и узлы регенерации, а также наличие спленомегалии с вычислением объема органа, варикозного расширения вен портальной системы и асцита. Использование внутривенного контрастирования улучшает визуализацию фиброза и связанных с циррозом осложнений (артерио-портальных шунтов, гепатоцеллюлярной карциномы) [6]. Выявление и оценка минимального/умеренного фиброза (стадии F1 и F2 по METAVIR) — более сложная задача, и для этой цели изучаются диагностические возможности нескольких новых магнитно-резонансных методик.

Магнитно-резонансная эластография. Физическая ос-нова магнитно-резонансной эластографии (МР-эластогра-фии) — скорость и длина волны, распространяющейся в ткани печени: чем больше плотность ткани, тем больше скорость распространения волны. Для выполнения МР-эластографии требуется специальное программное и аппаратное обеспечение. Устройство привода располагается над правой верхней частью живота пациента и генерирует волны акустического давления с частотой 40–120 Гц, которые создают сдвиговые волны в печени. Программа получает изо-бражения распространяющейся механической волны, и алгоритм генерирует карту количественного отображения плотности ткани печени. Оценка плотности паренхимы органа коррелирует со стадией ФП и позволяет дифференцировать цирроз от фибротических изменений [6]. МР-эластография обладает большей чувствительностью в оценке фиброза и цирроза печени по сравнению со стандартной МРТ [7]. В отличие от ультразвукового исследования (УЗИ), МР-эластография не зависит от оператора, на результаты не влияет наличие у пациента избыточной массы тела или асцита. L. Huwart et al. [7] показали, что МР-эластография — более точный метод диагностики фиброза, чем транзиентная эластография и APRI (отношение аспартатаминотрансферазы к количеству тромбоцитов).

В метаанализе 12 исследований, опубликованном S. Singh et al., МР-эластография показала высокую чувствительность и специфичность для диагностики прогрессирующего фиброза (F3 по шкале METAVIR) вне зависимости от возраста, пола, индекса массы тела и этиологии заболевания печени. В качестве контроля служили данные биопсии печени [8]. К ограничениям МР-эластографии можно отнести ее высокую стоимость и большую длительность исследования. На плотность печени и, соответственно, точность результатов МР-эластографии также могут влиять перегрузка органа железом, стеатоз, холестаз и портальная гипертензия [9–11].

Диффузионно-взвешенная МРТ. Диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ) оценивает способность протонов диффундировать в ткани. Этот метод обычно используют для обследования пациентов с заболеваниями онкологического профиля. В исследованиях учеными была предпринята попытка выявить взаимосвязь между сниженным значением кажущегося коэффициента диффузии, которое появляется при фиброзе, и степенью фибротических изменений печени. A. Razek et al. [12] установили, что сниженное значение показателя коэффициента диффузии коррелирует со стадией ФП у детей и взрослых. Ограничения ДВ-МРТ в оценке фиброза связаны с тем, что на диффузию влияют стеатоз печени, наличие железа в ткани и воспалительные изменения. Кроме того, исследование чувствительно к артефактам, связанным с движением пациента, поскольку степень достоверности количественного анализа основана на качестве полученных изображений [12].

УЗИ с контрастным усилением

Данную методику обычно используют для диагностики опухолей печени. Исследование выполняют с внутривенным болюсным введением контрастного вещества (КВ) и последующим УЗИ в специальном режиме «контраст» с низким механическим индексом [13]. Однако в последние годы эту технику стали применять также и для оценки ФП — на фоне фиброзной перестройки паренхимы органа изменяется внутрипеченочная микроциркуляция, которую и можно оценить с помощью УЗИ [14].

Печень имеет двойное кровоснабжение: примерно одна треть кровотока — от печеночной артерии и две трети — от портальной вены. Сосудистые фазы при УЗИ печени с контрастным усилением схожи получаемыми при проведении компьютерной томографии и МРТ, прогрессируя от артериальной до портовенозной фазы, и заканчиваются поздней (отсроченной) фазой. Артериальная фаза начинается с попадания КВ в печеночную артерию. В зависимости от циркуляторного статуса это происходит спустя 10–20 секунд после инъекции КВ. Портовенозная фаза начинается тогда, когда КВ попадает в основную портальную вену — примерно от 30 до 45 секунд. Артериальная и портовенозная фазы перекрываются, потому что последняя длится до 45 секунд. Поздняя фаза начинается после 120 секунд и длится до исчезновения микропузырьков из циркуляторного русла, примерно от 4 до 6 мин. Дополнительная постваскулярная фаза начинается через 10 мин после инъекции и длится до часа или дольше [14].

Для диагностики стадии ФП используют два показателя: время прибытия КВ в печеночные вены и время внутрипеченочного транзита (определяется как задержка между прибытием контраста в воротную и печеночную вены). В одном из исследований [14] значение времени прибытия контраста в печеночную вену, равное 17 секундам и менее, показало 100% чувствительность и 93% специфичность для цирроза печени. Время прибытия КВ в печеночные вены значительно короче у пациентов с циррозом, чем у пациентов без такового. Хотя измерение времени прибытия в печеночные вены является простым методом, оно имеет некоторые ограничения, например при наличии внепеченочных сосудистых шунтов. F. Staub et al. [15] использовали значение времени прибытия КВ в печеночную вену, равное 13 секундам, и установили диагноз выраженного фиброза (F3) со специфичностью 78,57%, чувствительностью 78,95%, прогностической ценностью положительного результата 78,33% и прогностической ценностью отрицательного результата 83,33%.

Эластография

Фиброз проявляется снижением эластичности и увеличением плотности паренхимы печени, а эластография способна количественно оценить этот показатель [16–18]. Существуют два типа ультразвуковой эластографии:

статическая (компрессионная) эластография (СЭ) с оценкой деформации тканей;

динамическая эластография с применением:

механического импульсного или вибрационного давления, с оценкой сдвиговых волн, возникающих при этом (транзиентная эластография, ТЭ);

акустических радиационных импульсов давления, создаваемых ультразвуковыми сигналами, сфокусированными на разную глубину, с использованием оценки скорости сдвиговых волн (эластография сдвиговой волны — shear wave elastography, SWE);

акустического радиационного давления (ARFI), создаваемого длинным ультразвуковым сигналом, и оценкой возникающих продольных деформаций.

Транзиентная эластография. ТЭ с использованием аппарата Fibroscan (Echosens, Франция) стала первым ультразвуковым эластографическим методом для оценки эластичности путем измерения скорости упругих сдвиговых волн в паренхиме, генерируемых механическим толчком. Первые клинические данные, полученные с использованием этого метода, были опубликованы в 2003 г. [19]. Методика подробно описана в литературе. Обследование проводится натощак. Пациент максимально отводит кзади правую руку, исследователь располагает ультразвуковой датчик над правой долей печени через межреберье, аппарат производит механическую вибрацию, которая генерирует упругие поперечные волны, распространяющиеся через ткань. Скорость волн измеряется и выражается в килопаскалях, при этом она прямо коррелирует с упругостью ткани. Чем больше плотность ткани, тем быстрее распространяется поперечная волна. ТЭ проста в исполнении, хорошо переносится пациентами и дает немедленный результат. Техника не зависит от оператора. Плотность печени рассчитывается как медиана 10 валидных (успешных) измерений. Измерение с межквартильным диапазоном менее 30% от медианного значения и количеством успешных измерений более 60% считается надежным. Проведенные научные исследования продемонстрировали хорошую воспроизводимость метода [20]. ТЭ изначально была апробирована для оценки ФП у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГC), а затем при ХЗП другой этиологии [21]. Все эти исследования показали, что не существует конкретного значения, выраженного в килопаскалях, своеобразного порога, позволяющего дифференцировать стадии ФП. Показатель варьирует в зависимости от этиологии заболевания печени.

Метаанализ, опубликованный E. Tsochatzis et al., включал 40 исследований пациентов с ХЗП различной этиологии (хронический гепатит В (ХГB), ХГС, алкогольная болезнь печени и др.). Данные, касающиеся пациентов с ХГС, были получены из 14 исследований. Суммарные чувствительность и специфичность составили 0,78 и 0,80 соответственно для прогнозирования значительного фиброза (F3 по METAVIR). Данные пациентов с ХГВ получены из 4 исследований, суммарная чувствительность составила 0,84, а суммарная специфичность — 0,78. В этом анализе для прогнозирования цирроза печени (F4 при биопсии) чувствительность составила 0,83, специфичность — 0,89, а среднее оптимальное предельное значение — 15,0±4,1 кПа (медиана 14,5 кПа). Чувствительность и специфичность для прогнозирования фиброза F2 — 0,79 и 0,78 соответственно. Среднее оптимальное значение для F2 составило 7,3±1,4 кПа (медиана 7,2 кПа) [22].

Европейская федерация обществ ультразвука в медицине и биологии (EFSUMB) опубликовала руководство, в котором значения выше 6,8–7,6 кПа при хроническом вирусном гепатите могут свидетельствовать о наличии значительного ФП (F≥2) с высокой вероятностью, в то время как значения в диапазоне 11,0–13,6 кПа могут указывать на цирротическую стадию (F4) [23].

В Рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени указано, что ТЭ можно использовать для оценки ФП у пациентов с ХГС [24].

Многие исследования показали, что ТЭ — высокочувствительный метод, способный дифференцировать слабый фиброз от значительного, но при этом не являющийся достаточно точным для разграничения стадий незначительного фиброза (F1 и F2). Ограничениями ТЭ являются высокая стоимость оборудования и отсутствие стандартизированных значений плотности для дифференциации стадий фиброза. Кроме того, ТЭ трудновыполнима при исследовании пациентов с избыточно развитой подкожно-жировой клетчаткой и асцитом.

Эластография сдвиговой волны. SWE использует силу акустического излучения, чтобы вызвать микроскопические движения ткани, создавая поперечную волну. При SWE сила деформации ткани известна, и по этой причине может быть получена количественная оценка жесткости ткани, выраженная как модуль Юнга (кПа) или скорость сдвиговой волны (м/с) [25].

Техника доступна в ультразвуковой системе Aixplorer^® (SuperSonic Imagine, Франция). Пациент находится в положении лежа на спине с максимально отведенной кзади правой рукой, датчик помещают в межреберье справа, используя лучшее акустическое окно, доступное для оценки печени. Регистрация производится на правой доле печени, при этом перемещать датчик не рекомендуется, чтобы избежать артефактов во время движения. Пациент должен задержать дыхание на 3–4 секунды в фазе выдоха, чтобы получить стабильное изображение. Значение эластичности отображается в режиме реального времени. Регистрируется минимальная и максимальная плотность печени, выраженная в килопаскалях.

Первое клиническое исследование методики SWE было опубликовано E. Bavu et al. (2011), которые провели сравнительную оценку стадий фиброза у 113 пациентов с ХГС при помощи SWE, ТЭ и биопсии печени. Площадь под ROC-кривой (Area Under Curve, AUC) для значений эластичности, оцененных с помощью SWE, составила: 0,95 для стадии F2, 0,96 для стадии F3 и 0,97 для цирроза печени. В этом исследовании показатели AUC для SWE были выше, чем для ТЭ, для диагностики фиброза F2 и F3 и цирроза [26].

G. Ferraioli et al. [27] также сравнивали SWE с ТЭ и биопсией печени. Предельное значение составило 7,4 кПа для F≥2 (AUC=0,91), 8,7 кПа для F≥3 (AUC=0,99) и 9,2 кПа для F4 (AUC=0,97). Результаты были схожи со значениями, полученными в предыдущем исследовании.

V. Leung et al. (2013) провели исследование в группе пациентов с ХГВ, сравнивая ТЭ и SWE печени и селезенки. SWE печени показала значительно более высокую точность, чем ТЭ печени и SWE селезенки на всех стадиях фиброза. AUC для SWE печени, ТЭ печени и SWE селезенки составили: 0,86, 0,80 и 0,81 соответственно для легкого фиброза (стадия F1); 0,88, 0,78 и 0,82 — для умеренного фиброза (стадия F2); 0,93, 0,83 и 0,83 — для тяжелого фиброза (стадия F3); 0,98, 0,92 и 0,84 — для цирроза (стадия F4). SWE печени наиболее надежна при оценке стадии фиброза [28].

В исследовании [29] участвовали 198 пациентов с ХЗП различной этиологии (ХГС, ХГВ, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, лекарственное поражение печени), биопсию печени использовали в качестве «золотого стандарта». Исследователи оценили характеристики SWE и стандартного УЗИ при дифференциации фиброза и цирроза печени, чтобы определить, когда SWE следует добавить к стандартному УЗИ. Точность SWE значительно превосходит УЗИ в диагностике ФП, но при верификации декомпенсированного цирроза значимого различия между SWE и стандартным УЗИ не получено.

Эластометрия с применением форсированного импульса акустической радиации (ARFI). Исследование выполняется с помощью системы Acuson S2000™ (Siemens, Германия). ARFI-визуализация — это метод эластографии, интегрированный в стандартные ультразвуковые аппараты, где область интереса в паренхиме печени механически создается акустическим импульсом, вызывающим локализованное смещение ткани, что приводит к распространению поперечной волны. Методику с применением ARFI можно использовать для обследования пациентов с асцитом [30]. Для получения результата требуется 10 валидных измерений, из которых рассчитывается среднее значение (выраженное в метрах в секунду). Эластометрия с применением ARFI имеет схожую с ТЭ точность, но более низкую частоту ошибок измерений.

ARFI впервые была изучена у пациентов с ХГС, а затем при ХЗП другой этиологии. I. Sporea et al. (2011) исследовали большую группу пациентов и установили, что измерение плотности печени с помощью ARFI — надежный метод для прогнозирования тяжести фиброза у пациентов с ХГС, достоверные значения получены для значительного фиброза (F3) и цирроза [31].

Метаанализ, включающий 36 исследований, выявил высокую точность ARFI-изображений для выявления F≥2 и F≥3 с AUC 0,84 и превосходную диагностическую точность с AUC 0,93 для цирроза печени [32].

В ретроспективном международном многоцентровом исследовании, которое включало 914 пациентов с ХГС (10 центров, 5 стран Европы и Азии), сравнивалась диагностическая точность биопсии печени, ARFI-визуализации и ТЭ. Очень высокая корреляция (r=0,654) была обнаружена между значениями ARFI и фиброзом (p<0,0001), значительно выше в европейских странах по сравнению с азиатскими странами (r=0,756, p<0,0001 против r=0,544, p<0,0001). Были получены пороговые значения ARFI для различных стадий фиброза: для F1 — 1,19 м/с (AUC=0,779); F2 — 1,33 м/с (AUC=0,792); F3 — 1,43 м/с (AUC=0,829); F4 — 1,55 м/с (AUC=0,842). Пределы для прогнозирования значительного фиброза и цирроза были различными у европейских и азиатских пациентов: 1,21 м/с (AUC=0,857) и 1,74 м/с (AUC=0,892) у европейских пациентов и 1,32 м/с (AUC=0,736) и 1,55 м/с (AUC=0,736) у азиатских пациентов [33].

Метаанализ [34] объединил 13 исследований, включающих 1163 пациента с ХЗП. Чувствительность и специфичность ARFI для выявления значительного фиброза (F≥2) составили 0,74 и 0,83 соответственно, ТЭ — 0,78 и 0,84 соответственно. Для диагностики цирроза чувствительность и специфичность эластометрии с применением ARFI составили 0,87 и 0,87 соответственно, а ТЭ — 0,89 и 0,87 соответственно. Среднее оптимальное предельное значение плотности печени, оцененное с помощью ARFI для выявления значительного фиброза (F3) и цирроза, составило 1,3 и 1,8 м/с соответственно.

Заключение

Неинвазивная оценка ФП становится частью стандартного обследования пациентов с ХЗП: для улучшения долгосрочного прогноза необходимы диагностика и мониторирование стадии ФП на фоне проводимой терапии. Инвазивная диагностика при помощи биопсии не всегда применима. Насущной потребностью для скрининга и мониторирования пациентов становятся разработка и внедрение методов неинвазивной оценки ФП — информативных и доступных. В настоящее время идет активное изучение сразу нескольких методик визуализации печени: магнитно-резонансной и транзиентной эластографии, ДВ-МРТ, УЗИ с контрастным усилением, SWE и др. Более глубоко понимаются ограничения методик, что позволяет правильно применять их и интерпретировать результаты. Указанные методики могут занять основное место в диагностике стадий ФП и заменить биопсию в ближайшем будущем.

Сведения об авторах:

Кулебина Елена Анатольевна — педиатр, гастроэнтеролог, аспирант гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119296, Россия, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1, ORCID iD 0000-0001-9798-9617.

Сурков Андрей Николаевич — д.м.н., педиатр, гастроэнтеролог, заведующий гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119296, Россия, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1, ORCID iD 0000-0002-3697-4283.

Усольцева Ольга Владимировна — педиатр, аспирант гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119296, Россия, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1, ORCID iD 0000-0003-0661-6976.

Контактная информация: Кулебина Елена Анатольевна, e-mail: e.kulebina@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 28.04.2020, поступила после рецензирования 12.05.2020, принята в печать 26.05.2020.

About the authors:

Elena A. Kulebina — pediatrician, gastroenterologist, potsgraduate student of Department of Gastroenterology, National Medical Research Center for Children’s Health, 2, bld. 1, Lomonosovsky prospect, Moscow, 119296, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-9798-9617.

Andrey N. Surkov — Dr. of Sci. (Med), pediatrician, gastroenterologist, Head of Department of Gastroenterology with Hepatology Division, National Medical Research Center for Children’s Health, 2, bld. 1, Lomonosovsky prospect, Moscow, 119296, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-3697-4283.

Olga V. Usoltseva — postgraduate student of Department of Gastroenterology with Hepatology Division, National Medical Research Center for Children’s Health:  2, bld. 1, Lomonosovsky prospect, Moscow, 119296, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-0661-6976.

Contact information:  Elena A. Kulebina, e-mail:  e.kulebina@gmail.com  Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 28.04.2020, revised 12.05.2020, accepted 26.05.2020.