ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ БИОХИМИИ, ФИЗИОЛОГИИ СЕРДЕЧНЫХ ТРОПОНИНОВ | Опубликовать статью ВАК, elibrary (НЭБ)

ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ БИОХИМИИ, ФИЗИОЛОГИИ СЕРДЕЧНЫХ ТРОПОНИНОВ

Обзорная статья

Чаулин А.М.^1, *, Григорьева Ю.В.²

¹ ORCID ID: 0000-0002-2712-0227;

^{1, 2} Самарский государственный медицинский университет;

¹ Самарский областной клинический кардиологический диспансер

* Корреспондирующий автор (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)

Аннотация

В данной обзорной статье кратко обсуждаются основные сведения о биохимии и физиологии сердечных тропонинов. Сердечные тропонины (тропонин I, T и C) играют важную роль в регуляции сократительной функции сердечной мышцы. Мутации в сердечных тропонинах связаны с развитием различных видов кардиомиопатий, которые ведут к сердечной недостаточности и гибели. Определение концентрации сердечных тропонинов в крови используется при диагностике некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, включая острый инфаркт миокарда, миокардиты, сердечную недостаточность. В этом обзоре обобщены имеющиеся данные о структуре и функциях сердечных тропонинов, их роли в регуляции сокращений миокарда и клиническом применении.

Ключевые слова: Сердечные тропонины, кардиомиопатия, лабораторная диагностика, биохимия, биомаркер, острый инфаркт миокарда, миокардиты, сердечная недостаточность.

MAIN ASPECTS OF BIOCHEMISTRY, PHYSIOLOGY OF CARDIAC TROPONINS

Review article

Chaulin A.M.^1, *, Grigoreva Yu.V.²

¹ORCID ID: 0000-0002-2712-0227;

^{1, 2} Samara state medical University;

¹ Samara regional clinical cardiology dispensary

* Corresponding author (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)

Abstract

This review article briefly discusses basic information about the biochemistry and physiology of cardiac troponins. Cardiac troponins (troponin I, T, and C) play an important role in the regulation of contractile function of the heart muscle. Mutations in cardiac troponins are associated with the development of various types of cardiomyopathies, which lead to heart failure and death. The determination of the concentration of cardiac troponins in the blood is used in the diagnosis of some cardiovascular diseases, including acute myocardial infarction, myocarditis, heart failure. This review summarizes the available data on the structure and functions of cardiac troponins, their role in the regulation of myocardial contractions and clinical application.

Keywords: Cardiac troponins, cardiomyopathy, laboratory diagnostics, biochemistry, biomarker, acute myocardial infarction, myocarditis, heart failure.

Введение. Основные функции сердечных тропонинов

Сердечные тропонины (тропонин T, I, С) являются белками, расположенными внутри клеток миокарда в составе тропонинового комплекса, связанного с белком тропомиозином. Тропомиозин совместно с белком актином формирует тонкие миофиламенты, которые являются важнейшими составными компонентами сократительного аппарата сердечной мышцы. Основная функция тропонинов заключается в регуляции кальций-зависимой регуляции процессов сокращения и расслабления сердечной мышцы [1], [2], [3]. Каждый из тропонинов выполняет свои специфические функции:

• Тропонин I – связывает актин в период расслабления и тормозит АТФ-азную активность актомиозина и тем самым предотвращает мышечное сокращение при отсутствии ионов кальция, поэтому тропонин I также называют ингибирующей субъединицей.
• Тропонин Т – обеспечивает механические прикрепление тропонинового комплекса к тонким миофиламентам, и участвует в кальций-регулируемом акте сокращения сердечной мышцы.
• Тропонин С – связывает ионы кальция, поступающие в цитоплазму, для осуществления процесса сокращения, поэтому тропонин С также называют кальций-связывающей субъединицей.

Биохимия сердечных тропонинов

Сердечные тропонин Т и тропонин I отличаются своим аминокислотным составом от скелетных тропонинов, тогда как сердечный тропонин С полностью идентичен скелетному тропонину С [1], [4].

К настоящему моменту в миокарде обнаружена одна изоформу сердечного тропонина I, а в скелетных мышцах две изоформы (соответствуют быстрым и медленным скелетным волокнам). Скелетные изоформы тропонина I состоят примерно из 181-211 аминокислот, а сердечная изоформа тропонина I в своем строении имеет дополнительный пептид, состоящий из 30 аминокислот. Данный пептид расположен в N-концевом участке молекулы тропонина I и за счет этого размер сердечного тропонина I больше, чем у скелетных изоформ. Молекулярная масса сердечного тропонина I составляет 23,8 кДа, в соответствии с чем он относится к низкомолекулярным белкам [2], [5], [6].

Сердечный тропонин Т, в отличие от сердечного тропонина I, имеет 4 изоформы [5]. Все эти четыре изоформы сердечного тропонина Т значительно отличаются по своей биохимической (молекулярной) структуре от двух скелетных изоформ тропонина Т (соответствуют быстрым и медленным скелетным волокнам). При изучении молекулярной структуры обнаружено примерно 43% отличий сердечных изоформ тропонина Т от изоформы тропонина Т медленных скелетных мышц и 56% отличий от изоформы тропонина Т быстрых скелетных мышц. Молекулярная масса сердечного тропонина Т составляет 37 кДа и он также относится к низкомолекулярным белкам [3], [5], [6].

Сердечный тропонин С, как уже говорилось выше, имеет такую же аминокислотную структуру, как и тропонин С в скелетных медленных и быстрых волокнах, поэтому он не является кардиоспецифичным белком [7].

Уникальное строение сердечных тропонина Т и тропонина I дает важное клиническое применение – использование в качестве лабораторных биомаркеров при сердечно-сосудистых заболеваниях [8], [9], включая острый инфаркт миокарда, миокардиты и сердечную недостаточность, о чем мы подробнее будем говорить ниже.

Ген, кодирующий аминокислотную структуру тропонина I, локализован на 19 хромосоме и состоит из 8 экзонов [6], [10]. Его экспрессия регулируется в зависимости от стадии гистогенеза сердца [11]. Так, в эмбриональном человеческом сердце экспрессируется и сердечная изоформа тропонина I и скелетная изоформа тропонина I медленных мышечных волокон. В постэмбриональном периоде экспрессия скелетной изоформы тропонина I ингибируется, а экспрессия сердечной увеличивается и примерно через год после рождения в миокарде экспрессируется только сердечная изоформа тропонина I. Регуляция экспрессии тропонина I осуществляется специфическими транскрипционными факторами и ее механизмы не до конца известны [8], [12].

Тропонин Т, в отличие от тропонина I, кодируется несколькими генами, вследствии чего образуется несколько изоформ сердечного тропонина Т [13], [14]. Данные гены также имеют в своем составе несколько экзонов, которые подвергаются альтернативному сплайсингу, в результате которого может образоваться большое количество изоформ тропонина Т с разными аминокислотными последовательностями. В миокарде взрослых людей экспрессируется только одна изоформа тропонина сердечного Т, а в эмбриональном миокарде несколько. В патологических условиях, например, при сердечно недостаточности, происходит усиление экспрессии сердечных изоформ тропонина Т, характерных для эмбрионального периода [15], [16].

В человеческом миокарде находится примерно 4,0-6,0 мг на 1 г влажного веса тропонина I и примерно 10,0-11,0 мг на 1 г влажного веса тропонина Т. Основная часть тропонинов находится в составе структурной (связанной) фракции в виде тропонинового комплекса, который регулирует сокращения сердечной мышцы [3], [5], [6]. Небольшая часть тропонинов (примерно 5 %) находится в свободном (не связанном) виде, которую обозначают цитозольной фракцией сердечных тропонинов (рисунок 1). Цитозольная фракция сердечных тропонинов не участвует в регуляции сокращения сердечной мышцы [4].

 

Рис. 1 – Схема расположения тропонинов в кардиомиоците [4]

 

Клиническое значение

Изменения аминокислотного состава сердечных тропонинов в результате мутаций приводит к развитию сократительных дисфункцию и кардиомиопатий, которые являются тяжелыми и неуклонно прогрессирующими заболеваниями. В терминальной стадии развивается тяжелая сердечная недостаточность и гибель пациентов. Единственный действенный метод лечения таких пациентов – трансплантация сердца. К настоящему моменту времени открыто более 100 различных мутаций, которые вызывают развитие кардиомиопатий: дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), рестриктивной кардиомиопатии (РКМП) [17, 18]. Ранее выявления данных мутаций может будет способствовать более раннему началу терапии, и как следствие, улучшению прогноза и продления жизни пациентов.

Другим важным направлением использования тропонинов является лабораторная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечные тропонины, как уже было сказано, являются внутриклеточными белками и обнаружение их в сыворотке крови свидетельствует о повреждении или гибели клеток миокарда. При обратимом повреждении кардиомиоцитов происходит нарушение целостности мембраны и/или повышение ее проницаемости, а также частичный протеолиз цитозольного пула тропонинов на более мелкие фрагменты и их высвобождение из клетки во внеклеточное пространство и сыворотку крови. Уровни тропонинов повышаются в несколько или максимум в десятки раз, поскольку объем цитозольного пула тропонинов невелик. Обратимое повреждение кардиомиоцитов может происходить при тяжелой физической нагрузке (марафонском беге), психоэмоциональном стрессе, сепсис-индуцированной дисфункции миокарде [8], [19], [20].

При необратимом повреждении, которое чаще всего возникает при остром инфаркте миокарда (ишемическое повреждение) или миокардите (воспалительное повреждение) происходит разрушение сократительного аппарата кардиомиоцитов и высвобождение структурного пула тропонинов в сыворотку крови. Уровни тропонинов при этом могут повышаться в несколько сотен раз [8].

Кардиальные тропонины являются главными биомаркерами для диагностики острого инфаркта миокарда, дополняя клинические (симптомы боли в груди, одышка, учащенное сердцебиение, потливость потеря сознания и др.) и функциональные данные (электрокардиография, эхокардиография). Повышение сердечных тропонинов в сыворотке крови наряду с симптомами и ишемическими признаками электрокардиографии является основанием для постановки диагноза инфаркта миокарда и начала соответствующей терапии. Как правило, сердечные тропонины повышаются через 6-12 ч от момента начала болевого приступа. Высокочувствительные методы определения тропонинов, недавно одобренные для клинического использования значительно ускорили раннюю диагностику инфаркта миокарда, алгоритм которой регламентированы в новом руководящем документе европейского и американского кардиологического сообществ – Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда (2018) [22]. Кардиальные тропонины также могут повышаться в сыворотке крови при целом ряде других состояний (сепсис, почечная недостаточность, миокардиты, и др.), повреждающих миокард, что затрудняет дифференциальную диагностику инфаркта миокарда от этих состояний и иногда приводит к ошибкам и, как следствие, некорректному лечению пациентов. Уровни сердечных тропонинов при миокардитах, сепсис-индуцированной дисфункции миокарда и сердечной недостаточности обладают высокой прогностической ценностью [19], [23], [24], тем самым выявляя тех пациентов, которые нуждаются в более интенсивной терапии, своевременное проведение которой может в дальнейшем способствовать улучшению прогноза пациентов.

Основные патологические и физиологические состояния, которые сопровождаются повышением концентрации сердечных тропонинов, не связанные с поражением коронарных артерий – некоронарогенные причины, суммированы на рисунке 2. Врачи-клиницисты должны знать данные причины для проведения дифференциальной диагностики и при постановке диагноза острый инфаркт миокарда не полагаться на одни только лабораторные данные.

 

Рис. 2 – Некоронарогенные причины повышения сердечных тропонинов по [1] с измениями и дополнениями

 

Заключение. Кардиальные тропонины являются важными регуляторами сократительной функции миокарда, а незначительные их мутации вызывают развитие кардиомиопатий. Кардиальные тропонины являются ценными диагностическими биомаркерами для диагностики острого инфаркта миокарда, миокардита, сердечной недостаточности. Дальнейшее изучение фундаментальных биохимических аспектов сердечных тропонинов является важным направлением для улучшения лечебно-диагностических стратегий при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.