Диагностика и лечение метаболических кардиомиопатий, возникающих при нарушениях обмена жирных кислот, у детей

И. В. Леонтьева, доктор медицинских наук, профессор
Ю. М. Белозеров, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, Москва

Кардиомиопатии (КМП) — гетерогенная группа заболеваний сердца, характеризующихся структурной перестройкой миокарда, с непрерывно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. В большинстве случаев диагностика КМП основывается на клинических симптомах и данных функционального обследования, в первую очередь эхокардиографии [1–3]. При этом истинная этиология КМП не всегда устанавливается. По данным наиболее крупного регистра КМП у детей США и Канады среди группы, в которой причина КМП была установлена, в 29,1% был диагностирован миокардит, в 24,2% — семейная изолированная КМП, в 22,2% — нейромышечные заболевания, в 15,4% — врожденные нарушения метаболизма и в 8,8% — различные генетические синдромы [3–6].

Причинами метаболических КМП являются врожденные нарушения обмена веществ или нарушения функции органелл клетки. Нарушения метаболизма жирных кислот являются наиболее частой причиной развития метаболических КМП. По данным педиатрического регистра при гипертрофических КМП в 20% случаев выявлены нарушения транспорта карнитина или дефекты окисления жирных кислот, нарушения окислительного фосфорилирования [7]. При дилатационных КМП дефекты транспорта карнитина/нарушения оксидации жирных кислот встречаются в 40% [8]. Наследственные дефекты обмена жирных кислот являются причиной не менее 5% случаев внезапной детской смерти [9].

Нарушения метаболизма жирных кислот могут возникать вследствие дефицита карнитина, нарушения транспорта карнитина при недостаточности ферментов, обеспечивающих перенос соединений карнитина, а также при дефектах оксидации жирных кислот [10].

Дефицит карнитина можно определить как дефицит внутриклеточного содержания карнитина, при котором концентрация карнитина в плазме менее 20 мкмоль/л, а содержание карнитина в тканях менее 20% от нормы. В зависимости от причины дефицита карнитина выделяют первичный дефицит карнитина, возникающий при генетически детерминированных дефектах метаболизма карнитина, и вторичный дефицит карнитина, связанный с нарушением обмена органических кислот, дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназ, дефектами в цепи дыхательных ферментов митохондрий, рядом соматических заболеваний и патологических состояний [11].

Первичный дефицит карнитина может проявляться в двух формах: системной [13, 14] и мышечной [11, 16]. Системный дефицит карнитина обусловлен мутацией гена SLC22A5, локализованного на длинном плече 5-й хромосомы (5q319), продуктом которого является белок, переносящий карнитин (OCTN2). Результатом этой мутации является дефицит карнитина в тканях. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу [13–14]. При гомозиготной форме сроки манифестации заболевания варьируют от 1 месяца до 7 лет, в среднем 2 года. При гетерозиготной форме манифестация заболевания возникает в подростковом возрасте [14–16].

При раннем дебюте заболевания первыми признаками являются отказ от кормления, раздражительность, низкая прибавка в весе, отставание в физическом и психомоторном развитии. Характерным признаком является гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия (вялость, сонливость, повторная рвота), имеющая приступообразное течение. Во время гипогликемического криза возникают общая слабость, тахикардия, церебральная дисфункция (повышенная возбудимость, раздражительность). В дальнейшем развиваются гепатомегалия, стеатоз печени, нарушения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, диарея), скелетная миопатия (мышечная слабость, гипотония), синдром Рейе. Как правило, дети часто болеют интеркуррентными заболеваниями: инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и острый гастроэнтерит. У ряда пациентов возникает гипо­хромная анемия. Тяжесть заболевания варьирует от легких до крайне тяжелых вариантов. При легком течении отставание в физическом и психомоторном развитии может быть единственным проявлением заболевания [14–16].

КМП развивается в 30–40% случаев системного дефицита карнитина. Она может быть изолированной или сочетаться с другими симптомами, обычно миопатией или печеночной энцефалопатией [15–19]. Первые признаки КМП появляются в 3–5 месяцев и, при отсутствии заместительной терапии, имеют плохой прогноз. Границы сердца резко расширены, аускультативно определяется глухость сердечных тонов, ритм галопа, систолический шум относительной недостаточности митрального и трикуспидального клапанов, реже диастолический шум, акцент II тона над легочной артерией, тахипноэ. Признаки сердечной недостаточности (СН) проявляются рано и быстро прогрессируют: нарастает тахикардия, одышка, гепатомегалия, выслушиваются застойные хрипы в легких, возникают отеки, возможно развитие асцита, накопление жидкости в перикарде и плевральных полостях [19]. Тромбоэмболические осложнения возникают у 20–25%. Симптомы СН могут маскировать мышечную гипотонию. Традиционное лечение СН малоэффективно [20]. Часто возникают нарушения сердечного ритма, предсердные или желудочковые аритмии, причиной которых является отложение липидных депозитов в миокарде [21]. На фоне гипогликемии в 10–20% случаев возникает выраженная транзиторная брадикардия, вплоть до асистолии, что может привести к внезапной смерть ребенка [10, 21].

На ЭКГ определяется высокий вольтаж комплексов QRS за счет компенсаторной гипертрофии субэпикардиальных слоев миокарда. Обязательным признаком являются смещение сегмента ST ниже изолинии в стандартных и левых грудных отведениях, отрицательный зубец Т в этих отведениях, однако могут быть «гигантские» зубцы Т, превышающие по величине зубец R желудочкового комплекса (специфичный признак карнитиновой КМП); признаки гипертрофии левого желудочка, левого предсердия. Рентгенологически определяется кардиомегалия преимущественно за счет увеличения левого желудочка и левого предсердия. Данные эхокардиографии (ЭХО-КГ) выявляют резкое снижение фракции выброса, значительную дилатацию левого желудочка и левого предсердия, гипокинезию межжелудочковой перегородки, смещение митрального клапана к задней стенке левого желудочка, уплотнение эхосигнала от эндокарда.

У гетерозиготных носителей мутации гена SLC22 A5 карнитиновая недостаточность может проявиться в более старшем возрасте в виде гипертрофической КМП [16].

Лабораторные признаки системного дефицита карнитина: низкий уровень карнитина в тканях (печени, мышцах); приступы гипогликемии, не сопровождающиеся кетозом; повышение активности трансаминаз, уровня аммиака в крови; гипохромная анемия. Уровень свободного карнитина в крови обычно резко снижен. При исследовании методом тандемной масс-спектрометрии содержание свободного карнитина (С₀) < 10 мкмоль/л, суммарных ацилкарнитинов < 5 мкмоль/л. В лейкоцитах, фибробластах и клетках других тканей снижен захват карнитина (около 3% от нормы). Характерна повышенная почечная экскреция карнитина, нормальное содержание дикарбоксильных кислот в моче, что служит критерием дифференциальной диагностики системного дефицита карнитина от дефектов бета-окисления жирных кислот.

Реже даже системный дефицит карнитина может протекать относительно благоприятно и проявляться только умеренной задержкой физического развития, частыми интеркуррентными заболеваниями, транзиторными поражениями сердца в виде расширения полостей и снижения сократительной способности миокарда, что затрудняет своевременную диагностику.

При мышечной форме дефицита карнитина заболевание обычно манифестирует на 2–3 декаде жизни, но иногда и на первом году жизни. Патология характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью, развитием гипертрофической КМП и СН на поздних стадиях заболевания [10, 11, 16]. Лабораторные признаки заболевания: низкое содержание карнитина в мышечной ткани при нормальном уровне в крови и других органах [10].

Нарушение транспорта карнитина возникает при дефиците ферментов, осуществляющих транспорт карнитина и его соединений через митохондриальные мембраны. В этих случаях очень часто заболевание возникает у нескольких членов семьи: дети–родители или сибсы. К сожалению, данная патология очень часто диагностируется слишком поздно, что приводит к драматическим последствиям, часто с развитием летального исхода. Дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз нарушает транспортировку длинноцепочечных жирных кислот в комплексе с карнитином через митохондриальные мембраны, возникает дефицит ацетил-КоА, что уменьшает активность цикла Кребса [10, 14, 22].

Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы I. Манифестация заболевания происходит в возрасте до 2 лет, иногда у новорожденных. Основные признаки заболевания: нарушение общего состояния, мышечная гипотония, летаргия, нередко кома, судороги, гепатомегалия, нарушение стула, Рейе-подобный синдром. Реже возникает скелетная миопатия, КМП [23, 24].

Лабораторные признаки: гипокетотическая гипогликемия, повышение активности трансаминаз в крови, увеличение почечной экскреции электролитов, бикарбонатов. Иногда отмечается ацидоз, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови. Свободный карнитин в крови может быть повышен (иногда нормальный или сниженный) при неизмененном спектре ацилкарнитинов или снижении уровня гексадеканоилкарнитина (С₁₆) и стеароилкарнитина (С₁₈). Нарушено соотношение свободного карнитина и длинноцепочечных жирных кислот: С₀/(С₁₆ + С₁₈) > 70–100. В фибробластах снижена активность карнитинпальмитоилтрансферазы I (около 10% от нормы), окисление пальмитата составляет около 5% от нормы [23, 24].

Дефицит карнитинпальмитоилтрасферазы II. Наследование аутосомно-рецессивное, вызывается мутациями в гене карнитинпальмитоилтрансферазы II. Заболевание может протекать в трех формах: неонатальной (летальной), детской (инфантильной) и поздней (форма взрослых).

Неонатальная (летальная) форма характеризуется манифестацией с первых дней жизни, прогрессирующим течением, очень тяжелым состоянием детей и плохим прогнозом. Заболевание проявляется полиорганным поражением. У новорожденных развиваются гипотермия, летаргия, судороги, гипотония, гиперрефлексия и гепатомегалия, почечная недостаточность. Характерны дисморфии лица, контрактуры коленей и локтей, длинные сужающиеся пальцы рук и ног, гепатомегалия (макровезикулярный стеатоз), поликистоз почек, дисплазия почечной паренхимы, гидронефроз, тубулярные расстройства (проксимальный и дистальный канальциевый ацидоз), грубые изменения ЦНС (вентрикуломегалия, кальцификаты, дисплазия мозолистого тела, полимикрогирии, кисты паравентрикулярные и базальных ядер) [25].

Поражение сердца проявляется с рождения в виде гипертрофии левого желудочка или бивентрикулярной гипертрофии, реже возможно развитие кардиомегалии с низкой сократительной способностью сердца. В большинстве случаев регистрируются нарушения ритма сердца, возникновение желудочковой тахиакардии часто является причиной внезапной смерти [25].

Лабораторные признаки: некетотическая гипогликемия, увеличение в сыворотке, моче и тканях длинноцепочечных ацилкарнитинов (С₁₆, С₁₈), снижение плазменного общего и свободного карнитина, длинноцепочечная дикарбоновая ацидурия, гипераммониемия, увеличение общего билирубина, трансаминаз печени, кретинфосфокиназы, высокое содержание дикарбоксильных кислот в моче. Заболевание верифицируется выраженным снижением активности (менее 10% от нормы) карнитинпалмитоилтрансферазы II в большинстве тканей, отсутствием белка CPT II [24, 25].

При морфологическом исследовании обнаруживается накопление липидов в ткани печени, почек, скелетных мышц, легких, надпочечников и др.

Инфантильная форма манифестирует с 3 месяцев, провоцируется лихорадочными состояниями и нарушениями питания. Характерны гепатомегалия, миопатический синдром, судороги. Поражение сердца — по типу дилатационной КМП. Миопатическая форма (поздняя) протекает благоприятно, может дебютировать как в детском возрасте, так и у взрослых. Основные проявления: боли в мышцах, обычно сопровождающиеся миоглобинурией. Характерна высокая активность креатинфосфокиназы в крови, при голодании может возникать умеренный кетоз. Изменения со стороны сердца минимальны [24].

Дефицит карнитинацилкарнитинтранслоказы — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к нарушению утилизации длинноцепочечных жирных кислот [24]. Выделяют две формы заболевания: неонатальная и инфальтильная. Неонатальная форма характеризуется высокой летальностью вследствие сердечно-легочной недостаточности. Основные проявления: нарушение общего состояния и психомоторного развития, расстройства дыхания, изменения со стороны ЦНС в виде мышечной слабости, судорог, возможно развитие комы на фоне голодания, гепатомегалия с нарушением функции печени.

Поражение сердца встречается чаще по типу дилатационной КМП, характерно снижение систолической функции, возможны нарушения ритма: брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия, тахикардия. На ЭКГ — признаки гипертрофии левого желудочка. У новорожденных описаны случаи внезапной смерти вследствие апноэ, кардиореспираторного ареста. Если заболевание возникает в более позднем возрасте, то КМП протекает на фоне мышечной слабости и энцефалопатии [10, 26].

Отклонения в лабораторных показателях включают гипогликемию при отсутствии кетоза, увеличение в крови уровня аммиака, иногда калия и мочевой кислоты, высокую активность креатинфосфокиназы, трансаминаз, дикарбоксильную и гидроксидикарбоксильную ацидурию, а также увеличение уровня ацилкарнитинов в крови (С₁₆–С₁₈) в сочетании с низким уровень свободного карнитина (С₀). Патология верифицируется низкой активностью карнитин-ацилкарнитин-трансло­казы.

Дефекты окисления жирных кислот. Карнитин-ацилтрансферазы осуществляют перенос карнитина к ацильным компонентам коротких, средних и длинных цепей. Ацил-КоА-дегидрогеназы длинных цепей обеспечивают внутримитохондриальную бета-оксидацию жирных кислот с длинными карбоновыми цепями. Ацил-КоА-дегидрогеназы средних цепей регулируют внутримитохондриальное окисление жирных кислот средней длины карбоновых цепей. Ацил-КоА-дегидрогеназы коротких цепей обуславливают внутримитохондриальное окисление жирных кислот с короткой длиной карбоновых цепей, являются буфером ацильных групп, регулируя их поступление в цикл Кребса [27–29].

Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью возникает в результате мутации гена дегидрогеназы очень длинной цепи ацил-КоА, наследование аутосомно-рецессивное. Мультисистемная патология: поражаются печень (гепатомегалия, стеатоз печени, гепатоцеллюлярный некроз), мышцы. Симптомами поражения мышц являются гипотония, мышечная слабость, связанная с голоданием или инфекцией, боль в мышцах при физической нагрузке, ригидность мышц, рабдомиолиз при физической нагрузке. Миопатические эпизоды вызваны физическими упражнениями, голоданием, инфекцией, воздействием низких температур. По срокам появления первых признаков выделяют 3 формы заболевания: неонатальную, детскую и позднюю [27–29].

Неонатальная форма характеризуется ранней манифестацией, в течение первых дней жизни, с развитием КМП и ранней смерти. Поражение сердца по типу гипертрофической КМП в сочетании со сниженной контрактильной способностью, часто возникают жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Во время гипогликемической комы возможно развитие асистолии и внезапной смерти [30].

При детской форме (около 40% больных) начальные симптомы обычно появляются на протяжении первого года жизни. Поздняя форма характеризуется более благоприятным течением, манифестирует в подростковом возрасте, клинически проявляется болями в мышцах, как правило, сердце не вовлекается в патологический процесс.

Лабораторные признаки: некетоновая гипогликемия, дикарбоновая ацидурия, повышение концентрации лактата в крови. Диагностический маркер — снижение свободного карнитина при увеличении ацилкарнитинов (С_14:1 и С₁₄, С₁₆OH), повышение активности креатинфосфокиназы, ацидурия дикарбоксильных кислот с длинной углеродной цепью (С₁₄–С₁₈) [23]. Специфична низкая активность дегидрогеназы очень длинной цепи ацил-КоА в фибробластах или мононуклеарных лейкоцитах.

Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи возникает в результате мутации гена средней цепи ацил-КоА-дегидрогеназы, наследования аутосомно-рецессивное. Наиболее распространенное нарушение окисления жирных кислот [27, 29].

Клиническая картина варьирует от бессимптомной до молниеносной. Заболеванию свойственна острая манифестация. Провоцирующими факторами обычно служат сопутствующие болезни: острые респираторные заболевания, детские инфекционные болезни, желудочно-кишечные расстройства, оперативные вмешательства. Возраст появления первых признаков различный, чаще от 3 до 15 месяцев. Характерно приступообразное течение заболевания, обусловленное гипогликемическими кризами. Приступы протекают тяжело и могут заканчиваться летально, в 5% случаев смерть детей происходит в первые дни жизни, около 20% пациентов умирает до установления диагноза. Межприступный период протекает благоприятно, у 80% детей отмечается нормальное нервно-психическое развитие с полным отсутствием других признаков патологии. Клиническая симптоматика полиорганна: в процесс вовлекается желудочно-кишечный тракт (частая рвота, нарушение стула), гепатомегалия (стеатоз печени), ЦНС (задержка умственного развития, генерализованные тонико-клонические судороги, прогрессирующие вялость, сонливость, нарушение сознания вплоть до комы, отек головного мозга).

Характер поражения сердца аналогичен таковому при карнитиновой КМП. Часто возникают тяжелые нарушения сердечного ритма, остановка синусового узла, желудочковая тахикардия (по типу приступов пируэтной тахикардии (torsades de pointes)) [10, 30]. Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи является в 1–3% причиной внезапной смерти у детей раннего возраста [10].

Лабораторные признаки: гипогликемия, метаболический ацидоз, дикарбоновая ацидурия средних цепей, ацилглицинурия, низкое содержание плазменного карнитина. Может отмечаться умеренная кетонурия. В крови повышен уровень среднецепочечных ацилкарнитинов (С₆–С₁₀). В моче определяется специфическая органическая ацидурия с преобладанием среднецепочечных дикарбоновых кислот, глициновых конъюгатов [27–28].

Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с короткой длиной углеродной цепи. Возникает в результате мутации гена короткой цепи ацил-КоА-дегидрогеназы, наследование аутосомно-рецессивное.

Генерализованная форма может проявиться у новорожденных или детей первого года жизни, течение неблагоприятное, возможен летальный исход. Характерны судороги, задержка развития, микроцефалия, повторные приступы рвоты, прогрессирующая мышечная слабость, вялость, сонливость. Поражение сердца характеризуются дилатационной КМП, осложненной тяжелой СН. При мышечной форме первые признаки болезни появляются в старшем возрасте. В клинической картине на первый план выступают миопатические расстройства, низкая толерантность к физической нагрузке. Поражение сердца по типу дилатационной КМП протекает субклинически и выявляется обычно у подростков [29, 30].

Множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназ описан как глутаровая ацидурия 2-го типа, наследование аутосомно-рецессивное. Патология обусловлена дефектом электронно-транспортного флавопротеина и дефицитом нескольких флавопротеин-содержащих дегидрогеназ, что значительно снижает эффективность митохондриального бета-окисления. Нарушены функции изовалерил-, изобутирил-, метилбутирил-, глутарил-КоА-дегидрогеназ, участвующих в метаболизме ряда аминокислот и холина.

Выделяют несколько клинических форм: неонатальную форму с врожденными аномалиями (летальную), неонатальную форму без врожденных аномалий, позднюю форму.

Метаболические проявления включают тяжелый метаболический ацидоз, гипогликемию, гипераммониемию. Кетоз выражен умеренно или отсутствует, гиперлактат- и гиперпируватемия с увеличением их соотношения до 20 и выше (норма < 15). В крови повышен уровень ацилкарнитинов (С₄–С₁₈). Характерна органическая ацидурия: глутаровая, изовалериановая, этилмалоновая, адипиновая, пробковая, себациновая, их гидроксилированные формы, метилянтарная, масляная, 2-метилмасляная, изомасляная кислоты, непредельные дикарбоксильные кислоты (С_8:1–С_10:1).

Для подтверждения диагноза осуществляется исследование электронно-транспортного флавопротеина или активности флавопротеин-содержащих ацил-КоА-дегидрогеназ в фибробластах, биоптатах мышцы или печени [27–29].

Алгоритм диагностики метаболических КМП на фоне нарушений обмена карнитина и митохондриальной оксидации жирных кислот базируется на сочетании характерных клинических кардиальных и экстракардиальных симптомов и лабораторных данных.

Экстракардиальными критериями диагностики метаболических КМП, возникающих на фоне нарушений обмена жирных кислот, являются:

1) ранний дебют заболевания;

2) полиорганность поражения;

3) приступообразное течение заболевания;

4) повторные рвоты, часто на фоне гипогликемии;

5) мышечная гипотония;

6) изменения ЦНС (микроцефалия, судороги, задержка умственного и моторного развития, вялость, сонливость, летаргия);

7) задержка физического развития;

8) изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, боли в животе, гепатомегалия, стеатоз печени, нарушения стула);

9) изменения со стороны почек (тубулопатии, поликистоз, почечная недостаточность);

10) лицевой дисморфизм.

Кардиальными критериями диагностики метаболических КМП являются:

1) дилатация полостей сердца, снижение сократительной способности миокарда;

2) симметричная гипертрофия миокарда;

3) сочетание гипертрофии и дилатации миокарда;

4) рефрактерность стандартной терапии СН;

5) нарушения сердечного ритма (желудочковая тахикардия), нарушения проведения (синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярные блокады);

6) гигантские T-зубцы на электрокардиограмме;

7) случаи внезапной сердечной смерти в семье (аритмогенной).

Лабораторными критериями, позволяющими предположить нарушение обмена жирных кислот как причины развития КМП, являются:

1) гипогликемия без кетоза;

2) метаболический ацидоз;

3) гиперлактат- и гиперпируватемия;

4) повышение креатинфосфокиназы;

5) увеличение активности трансаминаз печени.

Для уточнения причины нарушений обмена карнитина и органических жирных кислот наиболее важной отправной точкой является определение уровня общего, свободного карнитина и ацилкарнитинов в комбинации с оценкой наличия или отсутствия дикарбоксильной ацидурии [6, 27]. Для верификации диагноза требуется молекулярно-генетическая диагностика.

Снижение свободного карнитина (< 10 мкмоль/л) и ацилкарнитинов (< 5 мкмоль/л) и нормальное содержание дикарбоксильных кислот в моче свидетельствуют о системном дефиците карнитина.

Низкие значения общего и свободного карнитина, повышение значений ацилкарнитинов: длинных (С_16–18), средних (С_10–14) или коротких цепей (С_4–8) в сочетании с дикарбоксильной ацидурией указывают на дефицит дегидрогеназ, обеспечивающих внутримитохондриальную бета-оксидацию жирных кислот с различной длиной карбоновых цепей [6].

Низкий уровень свободного карнитина в сочетании с высокими значениями длинноцепочечных ацилкарнитинов, некетотическая гипогликемия, отсутствие дикарбоксильной ацидурии свидетельствуют о нарушении транспорта карнитина, дефиците карнитинпальмитоилтранферазы II [27].

Увеличение недлинноцепочечных ацилкарнитинов в сочетании с низким уровнем свободного карнитина свидетельствует о дефекте потребления карнитина.

Лечение

Лечение метаболических КМП, возникающих на фоне нарушений обмена жирных кислот, включает назначение комбинации препаратов, применяемых для коррекции симптомов СН: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков, антиаритмических средств (при выявлении желудочковых нарушений сердечного ритма) и патогенетической метаболической терапии, направленной на коррекцию нарушений обмена веществ.

Своевременная терапия левокарнитином КМП, развивающихся на фоне первичного дефицита карнитина, предотвращает развитие СН, позволяет избежать неблагоприятного течения заболевания. На фоне лечения заболевания высокими дозами левокарнитина (100 мг/кг/сут) возможно полное исчезновение симптоматики, если лечение начато до необратимых повреждений органов [10–12, 15].

Лечение пациентов с дефектами окисления жирных кислот включает диетотерапию и медикаментозное лечение. Основные принципы диетотерапии: исключение голодания, предупреждение гипогликемии, обогащение рациона углеводами при ограничении содержания липидов, исключение из диеты продуктов, которые не метаболизируются. Назначают частое дробное питание, не допускаются длительные промежутки между приемами пищи. Содержание липидов в суточном наборе продуктов снижают до 10–20% (по калорийности). В рацион дополнительно вводят продукты, богатые углеводами (60–75% по калорийности). Для предупреждения развития ночной и утренней гипогликемии вечером, непосредственно перед сном, детям рекомендуют прием пищевых продуктов, содержащих кукурузный крахмал, из расчета 2 г/кг [27]. В питании детей с глутаровой ацидемией 2?го типа ограничивают поступления белка до 1,5 г/кг в сутки, или < 20% по калорийности рациона.

Медикаментозная терапия болезней окисления жирных кислот включает применение коэнзима Q₁₀, левокарнитина, глицина и витаминов. Витаминотерапия (рибофлавин, витамины группы В) способствует повышению резидуальной активности ферментов. Рибофлавин назначают в высоких дозах (25 мг/кг, до 300 мг/сут) для повышения активности ацил-КоА-дегидрогеназ. Левокарнитин необходим для коррекции недостаточности общего и свободного карнитина, усиления конъюгации токсичных дериватов жирных кислот и их выведения из организма. Левокарнитин (Элькар®) используют в высокой дозе 50–100 мг/кг/сут за 2–3 приема. У больных с дефектами транспорта и окисления длинноцепочечных жирных кислот (дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз I и II, карнитин-ацилкарнитин-транслоказы, трифункционального белка, ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной и длинной углеродной цепью), особенно в периоде метаболической декомпенсации, левокарнитин следует использовать с осторожностью, начиная с небольших доз. Глицин (до 0,6 г/сут) способствует связыванию и выведению с мочой токсичных ацилрадикалов [27].

Заключение

КМП — гетерогенная группа заболеваний сердца, характеризующихся структурной перестройкой миокарда, с непрерывно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Важным является ранняя диагностика этиологии заболевания. Нарушения метаболизма жирных кислот являются наиболее частой причиной развития метаболических КМП.

Выделены экстракардиальные и кардиальные критерии диагностики метаболических КМП, возникающих на фоне нарушений обмена жирных кислот. Комбинация кардиальных и экстракардиальных симптомов метаболических КМП является показанием для углубленного обследования карнитинового обмена и метаболизма жирных кислот. Усовершенствованию лабораторной диагностики метаболических КМП будет способствовать более широкое внедрение в клиническую практику специализированных методов: тандемной масс-спектрометрии с оценкой спектра карнитинов, газовой хроматографии (хроматомасс-спектрометрии) для диагностики дикарбоксильной ацидурии.

В настоящее время для ранней диагностики врожденных нарушений обмена жирных кислот применяют неонатальный скрининг новорожденных, позволяющий с помощью масс-спектрометрии выявлять нарушения ацилкарнитинового и аминокислотного профиля. Однако даже негативный результат этого теста не исключает возможность их возникновения в последующей жизни.

Особенностью метаболических КМП, связанных с нарушением клеточной энергетики, является острое возникновение СН, вызванной метаболической декомпенсацией на фоне энергетического стресса. В качестве энергетического стресса могут выступать интеркуррентные инфекции, операция, голодание или чрезмерная физическая активность. Возникновение таких ситуаций затрудняет диагностику и нередко является причиной диагностических ошибок. Так, в этих случаях нередко диагностируют миокардит. Необходимо повторное проведение лабораторных исследований на фоне ситуаций, ассоциированных с повышенными требованиями к метаболическим процессам, что позволит выявить скрытые метаболические дефекты обмена карнитина и органических жирных кислот.

Ранняя диагностика метаболических КМП дает возможность своевременно к традиционной терапии СН добавить специфическое лечение, направленное на коррекцию метаболических нарушений, что позволяет не только оптимизировать коррекцию симптомов СН, но и добиться регресса изменений в сердце, что значительно улучшает прогноз течения заболевания.

Литература

1. Кушаковский М. С. Метаболические болезни сердца. CПб: Фолиант, 2000: 128.
2. Леонтьева И. В. Лекции по детской кардиологии. М.: Медпрактика-М, 2005. С. 535.
3. Cox G. F., Sleeper L. A., Lowe A. M. et al. Factors associated with establishing a causal diagnosis for children with cardiomyopathy // Pediatrics. 2006; 118: 1519–1531.
4. Lipshultz S. E., Sleeper L. A., Towbin J. A. et al. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of the United States // N Engl J Med. 2003; 348: 1647–1655.
5. Nugent A. W., Daubeney P. E., Chondros P. E. et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia // N Engl J Med. 2003; 348: 1639–1646.
6. Cox G. F. Diagnostic Approaches to Pediatric Cardiomyopathy of Metabolic Genetic Etiologies and Their Relation to Therapy // Prog Pediatr Cardiol. 2007; 24 (1): 15–25.
7. Colan S. D., Lipshultz S. E., Lowe A. M. et al. Epidemiology and cause-specific outcome of hypertrophiccardiomyopathy in children. Findings from the Pediatric Cardiomyopathy Registry // Circulation. 2007; 13: 115 (6): 773–781.
8. Towbin J. A., Lowe A. M., Colan S. D. et al. Incidence, causes, and outcomes of dilated cardiomyopathy in children // JAMA. 2006; 296: 1867–1876.
9. Bonnet D., Martin D., de Lonlay P. et al. Arrhythmias and conduction defects as presenting symptoms of fatty acid oxidation disorders in children // Circulation. 1999; 100: 2248–2253.
10. Sharma S., Black S. M. Сarnitine homeostasis, mitochondrial function, and cardiovascular disease // Drug Discov Today Dis Mech. 2009; 6: 1–4: e31–e39.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач