Подбор дозы базального инсулина для достижения оптимального гликемического контроля: роль врача и пациента | Демидова Т.Ю.

Факторы, влияющие на достижение целевых уровней гликированного гемоглобина у пациентов с СД 2 типа

Достижение целевых уровней гликированного гемоглобина (НbА1с) снижает риск поздних осложнений сахарного диабета (СД) [1], но многим пациентам с СД 2 типа (СД 2) не удается достичь адекватного гликемического контроля [2–4]. Это может быть следствием клинической инерции, обусловленной у пациента страхом гипогликемии или набора массы тела, обременяющими режимами терапии, низкой приверженностью инъекционной терапии, нехваткой времени у врача для обучения пациентов и сложностью понимания пациентом необходимости подбора дозы препарата, переживаниями по поводу потраченного времени на достижение целевых показателей, недостаточной коммуникацией между врачом и пациентами, тревожностью [5–10]. Поскольку СД является прогрессирующим заболеванием, со временем гликемический контроль ослабевает и требуется интенсификация терапии [11].

Предоставление возможности пациентам с СД 2 принимать более активное участие в их собственном лечении может помочь им достичь нужного уровня гликемии и снизить риск смертности от всех причин [12, 13], сократить стоимость лечения осложнений и количества госпитализаций [14], способствовать снижению растущего бремени СД в системах здравоохранения всех стран мира. Данная концепция пациенто-ориентированного здравоохранения и самостоятельного управления заболеванием является ключевой концепцией действующего консенсуса, представленного Американской ассоциацией диабета (ADA) и Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета (EASD).

Самостоятельная титрация инсулина гларгин 100 ЕД/мл может быть более эффективной, чем подбор дозы, осуществляемый врачом [14, 15], и при этом не отмечается проблем с безопасностью [16, 17]. Однако, вероятно, самостоятельная титрация может быть связана с более высоким риском симптоматической гипогликемии, чем управляемая врачом [15, 16]. Данное ограничение инсулина гларгин 100 ЕД/мл может быть преодолено при помощи самостоятельной титрации инсулина гларгин 300 ЕД/мл — базального инсулина второго поколения с более пролонгированным и стабильным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем, чем у инсулина гларгин 100 ЕД/мл [18, 19].

Формы препаратов инсулина и контроль гликемии

Новая форма разработана для обеспечения более плавного профиля действия препарата, его удлинения и обеспечения более стойкого поддержания концентрации глюкозы в крови. Несмотря на то что вышеуказанные препараты содержат одно и то же активное вещество — инсулин гларгин, его концентрация в единице объема в 3 раза больше в инсулине гларгин 300 ЕД/мл [20], поэтому для одного и того же количества единиц инсулина гларгин вводимый объем инсулина гларгин 300 ЕД/мл составляет 1/3 часть. Очевидно, что объем депонированного преципитата зависит от концентрации инъекционного раствора, однако количество единиц введенного инсулина остается постоянным. Таким образом, гларгин 300 ЕД/мл образует преципитат меньшего объема, чем гларгин 100 ЕД/мл. Ввиду того, что скорость высвобождения молекул инсулина гларгин из депо пропорциональна площади поверхности депо препарата, меньший объем преципитата инсулина гларгин 300 ЕД/мл обеспечивает более медленное поступление в системный кровоток инсулина по сравнению с таковым при введении инсулина гларгин 100 ЕД/мл, который имеет больший объем преципитата. В результате этого применение гларгина 300 ЕД/мл сопровождается более постепенным высвобождением инсулина и, соответственно, более равномерным и длительным периодом активности [18, 21–23] (рис. 1, 2).

Результаты исследования равновесной концентрации препарата продемонстрировали больший период полувыведения (19 ч против 13,5 ч), время действия и даже более равномерное воздействие инсулина гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. Другое исследование показало низкую внутригрупповую вариабельность инсулина гларгин 300 ЕД/мл (коэффициент вариабельности составил 17,4%). Колебания от пика до нижней точки (0,6) были ниже, чем для инсулина гларгин 100 ЕД/мл (1,6) [18]. Таким образом, в исследованиях была продемонстрирована более низкая вариабельность гликемии при применении инсулина гларгин 300 ЕД/мл, что еще более приближает лечение к физиологической норме, снижает риск гипо­гликемий, прогностически положительно влияет на развитие микрососудистых осложнений и облегчает управление СД [24–26].

Исследования III фазы с применением подхода «лечение до цели» продемонстрировали низкий риск гипогликемии на фоне применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл у пациентов с СД 2, особенно в фазе титрации [27]. В исследованиях принимали участие 2737 пациентов с СД 2 и 792 пациента с СД 1. Во всех исследованиях инсулин гларгин 300 ЕД/мл был сопоставим по своему гипогликемическому эффекту с инсулином гларгин 100 ЕД/мл [28–35].

Благодаря описанному механизму, обеспечивающему более стабильный профиль фармакокинетики и фармакодинамики — низкий уровень вариабельности гликемии [18, 24–26, 36, 37], пациенты, получавшие в ходе исследований III фазы инсулин гларгин 300 ЕД/мл, имели значительно меньший риск гипогликемии, чем пациенты, получавшие инсулин гларгин 100 ЕД/мл [28–35]. В частности, это касалось меньшего риска ночной гипо­гликемии в исследовании EDITION 1, проводившемся среди пациентов с СД 2 на базис-болюсном режиме терапии [30, 33], меньшего риска гипогликемии в течение всего дня и ночью в исследовании EDITION 2, проводившемся среди пациентов с СД 2, получавших ранее иной базальный инсулин [31, 34].

В исследованиях EDITION 2 и EDITION 3 (исследование среди больных СД 2, не получавших инсулин ранее) пациенты, получавшие инсулин гларгин 300 ЕД/мл, имели более низкий уровень вариабельности глюкозы и низкий риск симптоматической и тяжелой гипогликемии, что было подтверждено Индексом низкой глюкозы крови (LBGI) — показателем, который подтверждает низкий вероятный риск гипогликемии [31, 32, 34].

Исследование EDITION 4, проводившееся среди больных СД 1, ранее получавших иной базальный инсулин, показало, что пациенты, получавшие инсулин гларгин 300 ЕД/мл, достигали сравнимого с инсулином гларгин 100 ЕД/мл гликемического контроля с более низким риском гипогликемии и набора массы тела при переводе с других режимов инсулинотерапии, независимо от времени введения [20].

Сравнение инсулина гларгин 300 ЕД/мл проводилось не только с базальными инсулинами 1-го поколения, но и с базальным инсулином 2-го поколения сверхдлительного действия — инсулином деглудек 100 ЕД/мл. В прямом сравнительном рандомизированном контролируемом 24-недельном исследовании (BRIGHT) участвовали пациенты с неконтролируемым СД 2, ранее не получавшие инсулин. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы инсулина гларгин 300 ЕД/мл (n = 466) или деглудек 100 ЕД/мл (n = 463); оба препарата вводили в вечернее время; дозу подбирали до достижения уровня глюкозы плазмы натощак 4,4–5,5 ммоль/л при самостоятельном измерении пациентом. Первичной конечной точкой являлось изменение уровня НbА1с через 24 нед. по сравнению с исходными величинами. Через 24 нед. в обеих группах было отмечено сопоставимое улучшение показателей HbА1с по сравнению с исходными значениями — с 8,7% в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл и 8,6% в группе инсулина деглудек 100 ЕД/мл до 7,0%, наименьшие квадраты средних различий — 0,05% (95% доверительный интервал (ДИ) от -0,15 до 0,05), что свидетельствовало о сопоставимой эффективности инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина деглудек 100 ЕД/мл (р<0,0001). Доля пациентов с эпизодами гипогликемии, зафиксированными в ходе исследования, и частота эпизодов гипогликемии через 24 нед. были также сопоставимы в обеих группах, однако в течение периода активного титрования дозы (от начала до 12-й нед.) доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии (≤3,9 и <3,0 ммоль/л) в любое время суток (24 ч) в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл были ниже [38].

Меньший риск гипогликемии также был отмечен в исследованиях реальной клинической практики при переводе пациентов на применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл с других базальных инсулинов [39].

Согласно инструкции по медицинскому применению инсулина гларгин 300 ЕД/мл единицы инсулина гларгин 300 ЕД/мл относятся только к данному препарату и не эквивалентны другим единицам, выражающим силу действия других аналогов инсулина. Гларгин 100 ЕД/мл и гларгин 300 ЕД/мл не эквивалентны по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим характеристикам и клиническим эффектам.

Правила перехода с одной формы препаратов инсулина на другую

В связи с изложенным выше переход с инсулина гларгин 100 ЕД/мл на инсулин гларгин 300 ЕД/мл и наоборот требует наблюдения врача, проведения тщательного метаболического контроля и индивидуальной коррекции дозы препарата. Начальная доза инсулин гларгин 300 ЕД/мл составляет 0,2 ЕД/кг массы тела 1 р./сут с последующей индивидуальной коррекцией дозы [37].

Переход с инсулина гларгин 100 ЕД/мл на инсулин гларгин 300 ЕД/мл может быть проведен из расчета единица на единицу (1:1), но для достижения целевого диапазона концентраций глюкозы в плазме крови может потребоваться более высокая доза препарата инсулин 300 ЕД/мл [37].

При переходе с инсулина гларгин 300 ЕД/мл на инсулин гларгин 100 ЕД/мл для снижения риска развития гипогликемии доза должна быть уменьшена (приблизительно на 20%) с последующей ее коррекцией при необходимости [37].

Рекомендуется проведение тщательного метаболического мониторинга во время и в течение нескольких первых недель после перехода с одного из этих препаратов на другой. При переходе со схем лечения инсулинами промежуточной и длительной продолжительности действия на схему лечения инсулином гларгин 300 ЕД/мл может потребоваться изменение дозы базального инсулина и коррекция одновременно проводимой гипогликемической терапии (изменение доз и времени введения инсулинов короткого действия или быстродействующих аналогов инсулина либо доз неинсулиновых гипогликемических препаратов) [37].

Переход с однократного в течение суток введения базальных инсулинов на однократное в течение суток введение инсулина гларгин 300 ЕД/мл может проводиться из расчета единица на единицу (1:1) ранее вводимой дозы базального инсулина [37].

При переходе с двукратного в течение суток введения базальных инсулинов на однократное введение инсулина гларгин 300 ЕД/мл рекомендованная начальная доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл составляет 80% от общей суточной дозы базального инсулина, лечение которым прекращается [37].

С улучшением метаболического контроля и возникающим в результате этого увеличением чувствительности к инсулину может потребоваться дополнительная коррекция режима дозирования. Она может также потребоваться, например, при изменении массы тела или стиля жизни пациента, времени введения дозы инсулина или при возникновении других состояний, которые повышают предрасположенность к развитию гипо- и гипергликемии [37].

Принципы титрования дозы инсулина

Период активного подбора дозы (титрования) сразу после инициации инсулинотерапии обычно связан с наибольшим увеличением доз инсулина, наибольшим снижением уровня глюкозы в плазме и HbA1c [40]. К сожалению, часто в клинической практике неоптимальное титрование дозы базального инсулина приводит к отсутствию адекватного гликемического контроля у пациентов [8, 41, 42].

Исследование TAKE CONTROL имело целью изучение эффективности и безопасности инсулина гларгин 300 ЕД/мл при самостоятельном титровании по сравнению с титрованием, управляемым врачом, чтобы оценить возможность простого самостоятельного процесса подбора дозы пациентом [43].

TAKE CONTROL было спланировано как мультицентровое 24-недельное открытое исследование с двумя параллельными группами пациентов, как ранее не применяв-
ших, так и применявших инсулин. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на самостоятельную титрацию инсулина или подбор дозы, управляемый врачом, с применением инсулина гларгин 300 ЕД/мл. Цель гликемии плазмы натощак составляла 4,4–7,2 ммоль/л. Первичной конечной точкой было подтверждение адекватной динамики HbA1c от исходного к 24-й нед. Вторичные конечные точки включали достижение целевого показателя глюкозы в плазме натощак по данным самоконтроля без гипогликемии, встречаемость гипогликемии и нежелательные явления. К 24-й нед. средний показатель снижения HbA1c, рассчитанный по методу наименьших квадратов, составил 0,97% и 0,84% в группе самостоятельной титрации и в группе титрации, управляемой врачом (алгоритм титрации отображен на рисунке 3), соответственно, со средней разницей, рассчитанной по методу наименьших квадратов -0,13% (95% ДИ от -0,2619 до -0,0004), что демонстрирует не меньшую (р<0,0001) и превосходящую (р=0,0247) эффективность самостоятельной титрации по сравнению с титрацией, которой управляет врач (рис. 4) [43].

Также значимо больше пациентов в группе самостоятельной титрации достигли целевого значения глюкозы в плазме натощак по данным самоконтроля без гипогликемии (67% по сравнению с 58%; р=0,0187) (рис. 5) [43].

В целом встречаемость гипогликемии была сопоставимой между группами. Не было сообщено о проблемах с безопасностью. В обеих группах, по отзывам пациентов, произошло сходное улучшение, в частности по дистрессу, связанному с бременем СД, и по уверенности в самостоятельном управлении заболеванием. В группе самостоятельной титрации дозы было несколько больше пациентов, достигших клинически значимого снижения эмоционального бремени и меньшее количество пациентов с высоким эмоциональным бременем. В результате данного исследования был сделан вывод о том, что самостоятельная титрация инсулина гларгин 300 ЕД/мл превосходила титрацию, управляемую врачом, с точки зрения снижения HbA1c [43].

Результаты исследования TAKE CONTROL в общем поддерживаются результатами ранее проведенных исследований ATLAS [16] и ATLANTUS [15, 44]. Оба исследования были рандомизированными 24-недельными мультицентровыми открытыми исследованиями, которые продемонстрировали значимое улучшение гликемического контроля при самостоятельной титрации инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с титрацией, управляемой врачом, у пациентов с неадекватным контролем СД 2 [15, 16, 44].

Установленные в рамках исследовательских программ особенности применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с неадекватным гликемическим контролем СД 2 хочется проиллюстрировать рядом клинических примеров. Крайне важно, что данные РКИ во многом повторяются в условиях рутинной клинической практики и позволяют достигать целевой компенсации СД и улучшения качества жизни больных.

Клинические примеры

Клинический пример № 1. Пациент С., 54 года, страдающий СД 2 в течение 3 лет, обратился в клинику с жалобами на ночную потливость, чувство слабости по утрам, высокие уровни глюкозы в крови, значительные перепады показателей гликемии при самоконтроле, онемение стоп.

У пациента диагностированы: диабетическая пролиферативная ретинопатия, ожирение (ИМТ — 38,6 кг/м²). Три года назад при постановке диагноза СД 2 пациенту была проведена экзартикуляция 1-го пальца левой стопы по поводу гангрены. С дебюта заболевания пациенту была назначена базисно-болюсная инсулинотерапия, которую он получал до настоящего времени: инсулин короткого действия по 8–12 ЕД перед основными приемами пищи, инсулинизофан по 18 ЕД утром и 14 ЕД на ночь, а также метформин 2000 мг/сут. Пациент плохо соблюдает рекомендации по питанию, с трудом осуществляет подсчет углеводов по системе хлебных единиц. Болюсный (прандиальный) инсулин, как правило, вводит в фиксированной дозе, вне зависимости от показателей гликемии и питания. Уровень НbА1с — 6,9%.

Для оценки особенностей суточного гликемического профиля и коррекции сахароснижающей терапии пациенту было проведено непрерывное мониторирование гликемии в течение 4 дней. На графике представлены продолжительный период ночной гипогликемии, выраженная вариабельность гликемии с высокими постпрандиальными подъемами уровня глюкозы в крови в дневное время (рис. 6).

Пациенту скорректирована сахароснижающая терапия: вместо инсулина-изофана, на фоне которого зарегистрированы гипогликемии, назначен инсулин гларгин 300 ЕД/мл в эквивалентной дозе 26 ЕД/сут. Пациенту с непродолжительным анамнезом СД и выраженным ожирением инсулин короткого действия был отменен, назначен дапаглифлозин 10 мг, метформин сохранен в прежней дозе. Далее доза инсулина гларгин титровалась до достижения целевых показателей гликемии натощак и составила 32 ЕД/сут.

На представленном графике мониторирования после коррекции терапии отмечается существенная положительная динамика в виде стабилизации показателей гликемии в ночное время в пределах физиологической нормы, постпрандиальная гликемия в рамках целевых значений, отсутствие эпизодов гипогликемии (рис. 7).

Клинический пример № 2. Пациентка К., 63 года, страдающая СД 2 в течение 8 лет, обратилась в клинику с жалобами на ночную потливость, высокие уровни глюкозы в крови, значительные перепады показателей гликемии при самоконтроле. У пациентки диагностировано атеросклеротическое поражение коронарных артерий, проводилось стентирование огибающей ветви левой коронарной артерии 4 года назад.

За период болезни получала различные комбинации сахароснижающих препаратов, в течение последних 5 лет — инсулин-изофан 10 ЕД утром и 6 ЕД на ночь, метформин с пролонгированным высвобождением 1000 мг/сут, гликлазид с пролонгированным высвобождением 120 мг утром. Пациентка не соблюдает диетические рекомендации, хлебные единицы не учитывает, имеет ожирение 2 степени, ИМТ — 37,3 кг/м². Уровень НbА1с — 7,0%.

Для оценки особенностей суточного гликемического профиля и коррекции инсулинотерапии пациентке было проведено непрерывное мониторирование гликемии в течение 4 дней. На представленном графике установлены: выраженная продолжительная гипогликемия в ночное время, вариабельность гликемии с высокими постпрандиальными подъемами уровня глюкозы в крови в дневное время (рис. 8).

Была проведена коррекция назначенной терапии: инсулин-изофан был заменен на инсулин гларгин 300 ЕД/мл в дозе 12 ЕД перед сном. Гликлазид отменен, назначен дапаглифлозин 10 мг/сут, метформин сохранен в прежней дозе. Проводилось обучение в школе для пациентов с диабетом, даны рекомендации по питанию и физической активности. Доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл титровалась до достижения целевых показателей гликемии натощак и составила 16 ЕД/сут.

На графике гликемического профиля после коррекции терапии отражена нормализация ночной гликемии в пределах целевых значений. Постпрандиальные значения глюкозы в крови также соответствуют целевым. Гипо­гликемий не зарегистрировано (рис. 9).

Заключение

Поддержание целевых показателей гликемического контроля, безусловно, является одной из приоритетных задач терапии СД. Разработка базальных аналогов инсулина длительного действия, в частности аналога инсулина гларгин 300 ЕД/мл, предоставляет дополнительные возможности пациенту и лечащему врачу для интенсификации и оптимизации сахароснижающей терапии и без­опасного достижения целевых показателей гликемии. Это стало возможным за счет равномерного и пролонгированного действия препарата с меньшим риском развития эпизодов гипогликемии. Однако для достижения поставленных целей требуется грамотный и тщательный подбор дозы препарата инсулина. Показано, что самостоятельный подбор дозы пациентами в амбулаторных условиях обеспечивает даже большую эффективность сахароснижающей терапии и способствует вовлечению пациентов с СД в активное управление заболеванием.