Лечение больных сахарным диабетом 2 типа и коморбидными заболеваниями. Что необходимо знать практикующему врачу? | Демидова Т.Ю.

Актуальность

Первые сообщения о диабете появились еще в Древнем Египте, при этом его описывали как заболевание, основными симптомами которого являлись потеря веса и полиурия. Сам термин «диабет» был предложен древнегреческим врачом Aertaeus. Название болезни происходит от греческого слова «диавэно», означающего «прохожу сквозь», «протекаю». Для обозначения сахарного диабета к слову «диабет» добавили mellitus (от латинского mel — мёд) [1].

В наше время проблема СД по-прежнему остается крайне актуальной в связи с тем, что наблюдается неуклонный рост числа пациентов с СД, а также диабету сопутствуют осложнения со стороны различных органов и систем. Согласно данным официальной статистики в России в настоящее время сохраняется высокая распространенность СД2 — им страдают 4,15 млн населения (мужчины — 28,9%, женщины — 71,1%). Средний возраст дебюта СД2 в 2017 г., по данным официальной статистики, составляет 57,8 года, при этом средняя продолжительность жизни данных больных — около 8,5 года [2].

Сахароснижающая терапия с учетом коморбидности СД2

Вместе с тем становится очевидным, что для практикующего врача при таком среднем возрасте дебюта СД2 на первый план выходит проблема коморбидности СД2 с поражением других органов и систем, что особенно важно для подбора сахароснижающей терапии, адекватной клинической ситуации.

Достижение целевых значений НbА1с у больных СД2 является наглядным отражением эффективности сахароснижающей терапии. Выбор целевого значения НbА1с на современном этапе должен осуществляться с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента с СД2, включая возраст, клинические характеристики, а также функциональное состояние (табл. 1) [3].

Современное представление о пациенте с СД2 включает понятие «кардио-рено-метаболического пациента». Другими словами, у пациента с СД2 особенно уязвимы сердечно-сосудистая система, почки и метаболизм. Поэтому с самого начала болезни необходимо отслеживать и уделять должное внимание коррекции нарушений со стороны этих систем с целью комплексной профилактики осложнений и прогрессирования патологии. При СД2 все взаимосвязано, по-видимому, патогенетически, это изначальная коморбидность, а не сочетание заболеваний или последствия гипергликемии, как думали раньше. Понимание этого крайне важно с учетом концепции патогенетического лечения СД2 и попытки коррекции этиологических факторов и всех звеньев патогенеза.

Какие же заболевания наиболее часто сопутствуют СД2? В 2015 г. были опубликованы результаты исследования А. Calderon-Larranaga et al., в котором авторы изучили частоту сопутствующих диабету заболеваний в Испании. Ретроспективно была проанализирована выборка из 10 398 больных СД2 в возрасте старше 14 лет на момент визита. Установлено, что наиболее частыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных СД2 являются артериальная гипертония (АГ) (59,32%), нарушения липидного обмена (41,4%) и ожирение (18,48%). Распространенность хронической сердечной недостаточности при этом составляет 4,65% [4]. Эти данные подтверждаются результатами другого исследования, проведенного в Великобритании в 2019 г., в котором были проанализированы медицинские карты 102 394 больных СД2 в возрасте старше 35 лет, которых наблюдали в первичном звене здравоохранения. Авторы установили, что наиболее частым фактором риска ССО у больных СД2 также является АГ (42,8% у мужчин и 45,8% у женщин). Обращает на себя внимание тот факт, что на втором месте у женщин с СД2 была депрессия (20,2%), а у мужчин — ИБС (13,6%) [5].

Метаболический контроль и, в частности, достижение целевого гликемического уровня у больных СД2 по-прежнему остаются актуальной проблемой современной эндокринологии, а многофакторный контроль, включающий достижение целевых уровней АД, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (концепция АВС), является фундаментальной основой лечения СД2. В опубликованных недавно европейских клинических рекомендациях по лечению больных СД2 под эгидой Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета приведены целевые уровни АД и липидного профиля для больных СД2. Целевой уровень систолического АД (САД) составляет 130 мм рт. ст., но не менее 120 мм рт. ст., при этом у пациентов в возрасте старше 65 лет целевым уровнем САД является диапазон 130–139 мм рт. ст. (класс / уровень доказательности IA). Для пациентов с СД2 с умеренным риском развития ССО целевой уровень ХС ЛПНП составляет < 2,5 ммоль/л, с высоким уровнем ССО — <1,8 ммоль/л, а с очень высоким риском ССО — <1,4 ммоль/л (класс / уровень доказательности I A/B). Также необходимо отметить, что самый высокий класс / уровень доказательности для достижения всех указанных целевых показателей — I А/B, что подразумевает достижение указанных целевых значений абсолютно у всех больных СД2. Таким образом, европейские эксперты заключили, что без проведения адекватной антигипертензивной и гиполипидемической терапии у больных СД2 невозможно добиться существенного успеха в предотвращении сердечно-сосудистых катастроф [6]. Учитывая вышесказанное, очевидно, что лечение больных СД2 на современном этапе должно осуществляться совместно и эндокринологами, и кардиологами.

Профиль межлекарственного взаимодействия вилдаглиптина

Эффективность и безопасность вилдаглиптина у больных СД2 были доказаны результатами большого количества крупных рандомизированных исследований (РКИ), что послужило основанием для включения его в отечественные и международные алгоритмы по диагностике и лечению больных СД2 [3, 4, 7].

Известно, что при адекватной терапии на ранней стадии СД2 уменьшаются осложнения указанного заболевания, инвалидизация и смертность [8–10]. В октябре 2019 г. на конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, проходившем в Барселоне (Испания), были озвучены результаты РКИ VERIFY, впервые продемонстрировавшего преимущества ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин у больных с впервые выявленным СД2. Исследование продолжалось 5 лет и включило 2001 больного СД2 в возрасте 18–70 лет (55% женщин), с показателями HbA1c в диапазоне 6,5–7,5% и индексом массы тела 22–40 кг/м². Было установлено, что назначение ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин позволяет на 49% снизить относительный риск неудачи проводимой терапии (уровень HbA1c ≥ 7,0%) по сравнению с монотерапией метформином исходно. В группе пациентов, исходно получавших монотерапию метформином, уже через 3 года наблюдалось ускользание лечебного эффекта, тогда как в группе ранней комбинированной терапии недостаточный гликемический контроль наблюдался через 5 лет и более. При сравнении этих двух стратегий также выявлено, что в группе ранней комбинированной терапии было на 26% меньше пациентов, которым потребовалась интенсификация лечения с помощью инсулинотерапии [11].

Для пациентов с длительным стажем СД2 и сопутствующей патологией вопросы межлекарственных взаимодействий в настоящее время так же актуальны, как и подбор оптимальной сахароснижающей терапии. Данные 8 ретроспективных и 4 проспективных исследований показали, что самыми частыми классами лекарственных препаратов, вызывающих межлекарственное взаимодействие, являются нестероидные противовоспалительные средства (23,2%), противосудорожные препараты (17,1%), антибиотики (12,6%), препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы (8,9%), анальгетики (8,9%) [12].

Общеизвестно, что при увеличении числа препаратов увеличивается риск развития межлекарственных взаимодействий [13]. Актуальность данной проблемы подчеркивается тем, что потенциально опасные межлекарственные взаимодействия являются главной причиной отзыва лекарственного средства с фармацевтического рынка, а серьезные межлекарственные взаимодействия привели к 6,7% от всех госпитализаций в США [14]. В 2019 г. проблема полипрагмазии у больных СД2 была актуализирована результатами метаанализа, проведенного Al-Musawe L. et al., в котором установлена статистически значимая взаимо­связь между полипрагмазией, смертностью от всех причин (ОШ 1,622; 95% ДИ 1,606–1,637, p<0,001) и инфарктом мио­карда (ОШ 1,962; 95% ДИ 1,942–1,982, p<0,001) [15].

С учетом того, что АГ и нарушения липидного обмена являются наиболее распространенными коморбидными заболеваниями у больных СД2, безопасный профиль межлекарственного взаимодействия вилдаглиптина представляется крайне важным для практикующего врача. Более того, в 2018 г. Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE) с целью уменьшения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД2 добавил новые индикаторы для оценки качества процесса лечения, в т. ч. для оценки доли больных СД2, принимающих статины [16].

В исследованиях у здоровых добровольцев не было выявлено межлекарственных взаимодействий вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут с часто применяемыми в клинической практике группами препаратов для лечения сердечно-сосудистой системы (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1, антагонисты кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, статины, пероральные анти­коагулянты, сердечные гликозиды) (табл. 2). Это может объясняться тем, что вилдаглиптин не метаболизируется в печени, не является субстратом изоферментов Р450 (CYP), не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450 [17].

В настоящее время у больных СД2 сохраняется высокая распространенность поражения почек: почти у трети диагностирована хроническая болезнь почек (ХБП)
2–5 стадии, характеризующаяся микроальбуминурией/протеинурией и/или сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [22]. При этом известно, что нарушение функции почек значительно повышает сердечно-сосудистый риск и затрудняет достижение компенсации из-за высокого риска гипогликемий [23]. Вероятной причиной такой высокой распространенности ХБП у больных СД2 может быть связь механизмов развития ХБП с ожирением, АГ, СД и гиперактивностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [24].

Определение клинических характеристик пациентов с СД2 в сочетании с ХБП существенно ограничило потенциальные варианты сахароснижающей терапии, поскольку данной категории пациентов противопоказана терапия метформином, ингибиторами α-глюкозидазы и большинством препаратов из группы сульфонилмочевины (ПСМ). Набор веса и задержка жидкости при лечении пиоглитазоном, разрешенным к применению в этой популяции, объясняют его низкую привлекательность для пациентов с нарушениями функции почек, а применение инсулинов короткого действия и ПСМ у пациентов со значительно сниженной СКФ повышает риск развития гипогликемии в связи с их непредсказуемым накоплением. Лечение СД2 у пациентов с нарушениями функции почек также осложнено повышенным или непредсказуемым уровнем системного воздействия не только противодиабетических средств, но и других лекарственных препаратов [22].

На фоне этого ингибиторы дипептидилпептидазы-4, проявляющие физиологическую активность, оказались подходящим альтернативным вариантом лечения пациентов с нарушениями функции почек. Данная концепция была подтверждена результатами крупного РКИ (n=525), проводившегося в течение одного года, в котором эффективность и безопасность вилдаглиптина изучали у пациентов с СД2 и умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Установлено, что профиль безопасности вилдаглиптина в режиме 50 мг 1 р./сут у таких пациентов не отличался от профиля безопасности плацебо. В другом исследовании были определены аналогичные профили безопасности вилдаглиптина и ситаглиптина (n=148) у пациентов с СД2 и тяжелыми нарушениями функции почек. Было выявлено, что лечение вилдаглиптином хорошо переносилось пациентами с СД2 и тяжелыми нарушениями функции почек и недостаточным гликемическим контролем на фоне инсулинотерапии, пожилыми пациентами (≥75 лет) с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек, пациентами с впервые выявленным СД2 после трансплантации и пациентами на гемодиализе, а профиль нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений в группах сравнения существенно не отличался [22].

В 2017 г. D.W. Strain et al. провели всестороннюю оценку соотношения пользы и риска лечения вилдаглиптином пациентов с нарушениями функции почек, в т. ч. в фармакокинетических исследованиях и исследованиях клинической безопасности у пациентов на гемодиализе. Установлено, что фармакокинетический профиль вилдаглиптина у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек в сравнении с фармакокинетическим профилем в популяции с сохранной функцией почек показал сопоставимую с максимальной концентрацией инсулина в плазме крови и в 2 раза увеличенную экспозицию вилдаглиптина. Эти наблюдения позволили снизить частоту приема препарата до 1 р./сут и при этом сохранить эквивалентный гликемический эффект, что привело к снижению стоимости терапии вилдаглиптином в 2 раза [25].

Для некомпенсированного СД характерны положительная корреляция с пиелонефритом, циститом и т. д. и склонность к частым обострениям, о которых надо помнить при интенсификации сахароснижающей терапии (в свете рекомендаций о широком назначении ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа). Все это необходимо учитывать при выборе сахароснижающего препарата, минимизируя риски развития урогенитальной инфекции.

В последние годы появился новый взгляд на формирование доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) как гормонально-метаболического заболевания. Патогенез ДГПЖ долгое время оставался неясным, в последние годы появилась информация о влиянии ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома на развитие ДГПЖ [26]. Данная гипотеза была подтверждена результатами сравнительного проспективного исследования у мужичин в возрасте ≥55 лет, в котором была установлена положительная взаимосвязь между наличием СД2 и объемом предстательной железы [27]. В другом исследовании у 117 мужчин пожилого возраста с СД2 и ДГПЖ также была выявлена позитивная взаимосвязь между степенью тяжести СД и объемом предстательной железы [28].

Заключение

Резюмируя, можно заключить, что диагностика и ведение пациентов с СД2 и наличием коморбидных заболеваний в настоящее время остается одной из наиболее сложных задач в клинической практике, а при выборе сахароснижающего препарата должен осуществляться персонифицированный подход с учетом благоприятного профиля межлекарственного взаимодействия назначаемых препаратов. С появлением в клинической практике вилдаглиптина появилась возможность патогенетической терапии, и лечение больных СД2 стало более безопасным и эффективным.