Клинико-лабораторное обоснование применения симвастатина для профилактики кардиоваскулярных повреждений

И. М. Радюкова*
Г. И. Нечаева**, доктор медицинских наук, профессор
О. Ю. Кореннова**, доктор медицинских наук, профессор
В. Н. Меркулов*
И. Г. Качур*
Т. О. Латыпова*
И. В. Цыганков*
*ГБУЗ Клинический онкологический диспансер,
**ГБОУ ВПО ОмГМА Минздравсоцразвития России, Омск

Наиболее важной и обширной по числу применения в онкологии является группа антрациклиновых антибиотиков, одним из представителей которых является доксорубицин. Его востребованность в противоопухолевой химиотерапии объясняется чрезвычайно широким спектром чувствительных к нему новообразований, а также высокой эффективностью при раке молочной железы — одной из наиболее распространенных опухолей [1, 2]. Однако уже на первых этапах клинического применения доксорубицина была отмечена необходимость ограничивать его суммарную дозу из-за риска возникновения тяжелой кардиомиопатии, практически не поддающейся терапии [3, 4]. Впервые о кардиотоксичности доксорубицина сообщили в 1973 г. Е. Lefrak и соавт. [2, 7].

Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности сложен и обусловлен многими факторами: прямое повреждающее действие на кардиомиоциты (апоптоз); некроз клеток миокарда вследствие оксидативного стресса; нарушение внутриклеточного обмена ионов кальция. Перечисленные нарушения приводят к развитию неишемической кардиомиопатии, которая является превалирующей в структуре антрациклиновой сердечной патологии [5]. Антрациклины также способны провоцировать ишемию миокарда, вызывая спазм коронарных сосудов [6], эндотелиальную дисфункцию [7, 8], системное воспаление [9], гиперлипидемию [5, 8].

Учитывая то, что кардиотоксичность является основным лимитирующим фактором использования антрациклинов, во всем мире активно изучаются возможности профилактики этого нежелательного явления [7, 4, 10, 11].

На сегодняшний день единственным препаратом, зарегистрированным к применению в качестве кардиопротектора при лечении антрациклинами, является Кардиоксан (дексразоксан) [1, 3, 4, 10]. При этом существующие результаты исследований демонстрируют снижение эффективности противоопухолевой терапии на фоне его применения [18]. Поэтому препарат не рекомендован к использованию при адъювантной химиотерапии и в начале антрациклинсодержащей полихимиотерапии (ПХТ) метастатического рака молочной железы (РМЖ) [12]. В связи с этим продолжается поиск средств профилактики и/или лечения антрациклин-индуцированных повреждений сердца.

Одними из потенциально активных агентов для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ, являются ингибиторы фермента гидрокси-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы) — статины. Гипохолестеринемический эффект статинов нивелирует способность антрациклинсодержащей ПХТ увеличивать концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови [8, 13]. Плейотропные эффекты статинов (в частности, симвастатина), такие как антиишемический, антитромботический (снижение агрегации тромбоцитов, тромбогенности крови, повышение фибринолиза), сосудорасширяющий, сохранение (восстановление) барьерной функции эндотелия, подавление выработки эндотелинов, способны предотвратить ишемические повреждения миокарда [14]. Также в экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что симвастатин обладает мембраностабилизирующим, противовоспалительным и антиоксидантным эффектами, которые могут превентивно влиять на кардиотоксическое действие цитостатиков неишемического характера [9, 15]. Флувастатин и ловастатин положительно оценивались в экспериментальных и клинических исследованиях с точки зрения профилактики нежелательных явлений (в первую очередь кардиоваскулярных) противораковой терапии [16, 17].

В связи с этим нами была оценена способность симвастатина нивелировать нежелательные явления антрациклинсодержащей полихимиотерапии рака молочной железы по схеме CAF.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность использования симвастатина для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей полихимиотерапей рака молочной железы.

Материал и методы. Обследована 81 пациентка с РМЖ IIВ-IV стадий в возрасте 30–59 лет (медиана), получившая 6 курсов ПХТ по схеме CAF (Циклофосфан 100 мг/м² внутримышечно с 1-го по 14-й день, Доксорубицин 30 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день, 5-Фторурацил 500 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день с повторением курсов каждые 4 недели). Суммарная доза Доксорубицина составила 368,04 ± 25,5 мг/м². Первая группа (контроль) получала только химиотерапию по вышеуказанной схеме (n = 34), вторая группа (симвастатин) дополнительно получала симвастатин (Зокор) в суточной дозе 20 мг параллельно с ПХТ (n = 47). Группы были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания, сопутствующей патологии, исследуемым лабораторным и инструментальным показателям.

Проведено обследование до начала и после окончания ПХТ (в среднем через 21,2 ± 7,4 дня после введения последней дозы препарата): исследование липидного спектра крови, лабораторные показатели функции печени, почек, сердца и эндотелия сосудов, допплер-эхокардиография с использованием тканевого импульсно-волнового допплеровского исследования в двухмерном режиме на аппарате ARTIDA, ультразвуковое исследование эндотелиальной функции сосудов на аппарате VIVID-4, электрокардиография (ЭКГ), холтеровское ЭКГ-мониторирование (ХМ ЭКГ) на аппарате Medilog Excel 3FD.

Обработку полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 6. Количественные признаки описаны медианой (V_0,5), интерквартильным размахом: 25-й (V_0,25) и 75-й процентили (V_0,75), а также средним значением (M) + стандартное отклонение (s). При сравнении двух зависимых групп по одному признаку использовались критерии Мак-Немара, Вилкоксона (W) и t-критерий Стьюдента (t). При сравнении двух независимых групп по одному признаку использовались критерии Манна–Уитни (U), двусторонний критерий Фишера (F) и t-критерий Стьюдента. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывался достигнутый уровень значимости (p), критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне антрациклинсодержащей ПХТ без и с использованием симвастатина представлена в табл. 1.

Полученные данные подтверждают мнение [5, 8] об атерогенном эффекте антрациклинсодержащей химиотерапии. У пациенток контрольной группы после 6 курсов ПХТ статистически значимо повысились уровни общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов и снизился уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). В группе пациенток, получавших симвастатин, уровни общего ХС и ХС ЛПНП снизились за счет гиполипидемического эффекта препарата, уровень липопротеидов высокой плотности не изменился.

Таким образом, симвастатин способен нивелировать основной патогенетический фактор ишемических повреждений миокарда — дислипидемию, обусловленную антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ.

С целью оценки влияния симвастатина на сердечно-сосудистую систему в условиях антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ нами проведен сравнительный анализ частоты кардиоваскулярных повреждений в группах контроля и симвастатина.

При анализе жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы выявлены статистически значимые различия между частотой регистрации сердцебиения до и после ПХТ в группе контроля, что косвенно подтверждает специфичность указанной жалобы для повреждения сердца, обусловленного ПХТ РМЖ. Частота регистрации кардиалгий в ходе ПХТ не различалась (табл. 2).

При сравнении двух групп на фоне приема симвастатина пациентки статистически значимо реже жаловались на сердцебиение.

При объективизации симптома сердцебиения с помощью ЭКГ и ХМ ЭКГ статистически значимых различий частоты регистрации синусовой тахикардии внутри групп (В/С 3,20; р = 0,074) и между группами не выявлено (F, р = 0,660). В то же время жалобы пациентов группы контроля на сердцебиение ассоциировались с увеличением количества экстрасистолий по данным ХМ ЭКГ (В/С 10,56; р = 0,001). Однако частота этих нарушений ритма сердца в обеих группах после ПХТ статистически значимо не различалась (F, р = 0,050).

Влияния симвастатина на уровень артериального давления в ходе ПХТ не выявлено (F, р = 0,730).

Данные, полученные при инструментальном обследовании пациенток, представлены на рис.

В группе контроля по сравнению с группой симвастатина статистически значимо чаще регистрировались ультразвуковые признаки эндотелиальной дисфункции (F, p < 0,001), диастолической дисфункции миокарда межжелудочковой перегородки (МЖП) (F, р = 0,04) и правого желудочка (ПЖ) (F, p = 0,04) по данным тканевой допплер-эхокардиографии. Статистически значимые изменения средних и медианных показателей функции сердца представлены в табл. 3.

В группе контроля на фоне ПХТ статистически значимо изменились значения показателей диастолической функции сердца по данным стандартной и тканевой допплерэхокардиографии: снизились значения пиков Е (максимальной скорости раннего диастолического наполнения) митрального потока (Пик Е), левого желудочка (Пик Елж), межжелудочковой перегородки (Пик Емжп); возросли значения пиков А (максимальной скорости позднего диастолического наполнения) левого желудочка (Пик Алж), правого желудочка (Пик Апж), межжелудочковой перегородки (Пик Амжп). Кроме того, в ходе ПХТ статистически значимо снизился процент эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии.

В группе симвастатина статистически значимо изменились показатели диастолической функции только по данным тканевой допплерэхокардиографии: снизились значения пика Елж; увеличились пики Амжп и Апж. При этом в группе симвастатина ультразвуковые показатели эндотелиальной функции в ходе ПХТ практически не изменились, но статистически значимо отличались от группы контроля после курса цитостатической терапии.

Таким образом, ПХТ вызывает развитие диастолической дисфункции миокарда, выявляемой как при проведении стандартной, так и тканевой допплер-эхокардиографии. Кроме того, полученные результаты могут свидетельствовать о наличии положительного влияния симвастатина на функцию эндотелия и сократительную способность миокарда в условиях ПХТ РМЖ, что, возможно, обусловлено плейотропными свойствами симвастатина, которые развиваются в более ранние сроки, чем гиполипидемическое [14].

Также в ходе ПХТ мы проанализировали динамику ряда лабораторных показателей повреждений сердца и сосудов в обеих группах: тропонины Т и I, миоглобин, мозговой натрий­уретический пропептид (NT-pro-BNP), креатинфосфокиназа и ее МВ-фракция, С-реактивный белок, эндотелин 1 (21) и микроальбуминурия (МАУ). В табл. 4 приведена динамика тестов, продемонстрировавших наибольшую чувствительность и специфичность для диагностики кардиоваскулярной токсичности в нашем исследовании.

Уровень NT-pro-BNP статистически значимо изменялся внутри каждой группы. Разницы в показателях между группами не выявлено. Однако V0,75 группы контроля в два раза превышал референсный диапазон, в то время как медианные значения уровня NT-pro-BNP в группе симвастатина находились в пределах нормы. Это косвенно подтверждает развитие патологических изменений в миокарде, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ.

Уровень эндотелина 1 (21) статистически достоверно повышался в группе контроля и значимо снижался в группе симвастатина при наличии разницы между группами после ПХТ. Этим подтверждается, с одной стороны, развитие дисфункции эндотелия на фоне ПХТ, с другой стороны, одно из плейотропных свойств симвастатина — способность снижать уровень эндотелина.

Мы использовали МАУ как маркер нарушения эндотелиальной функции для изучения влияния на нее ПХТ и симвастатина, поскольку схема САF не обладает нефротоксичностью, однако Доксорубицин и Циклофосфан способны вызывать повреждение эндотелия сосудов [4, 5, 8]. Полученные результаты подтверждают нарушение барьерной функции эндотелия на фоне ПХТ в группе контроля и отсутствие аналогичных изменений в группе симвастатина.

В ходе исследования оценена безопасность использования симвастатина в дополнение к ПХТ РМЖ. Частота регистрации жалоб, предъявляемых пациентами, отрицательная динамика биохимических показателей функции печени и рабдомиолиза, противоопухолевый эффект ПХТ статистически значимо не различались в обеих группах при отсутствии различий между группами. Из этого можно сделать вывод о безопасности применения симвастатина в качестве терапии сопровождения у больных РМЖ, получающих антрациклинсодержащую ПХТ.

Заключение. Настоящее исследование продемонстрировало развитие кардиотоксических эффектов ПХТ в виде эхокардиографических признаков диастолической дисфункции в сочетании с повышением биохимических маркеров повреждения миокарда, васкулотоксических эффектов ПХТ в виде снижения эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии на фоне повышения уровней эндотелина 1 (21) и МАУ.

Известные механизмы действия статинов, в частности гиполипидемический и плейотропные эффекты, явились основанием для использования симвастатина в качестве терапии сопровождения у больных РМЖ, получающих антрациклинсодержащую ПХТ.

Результаты исследования эффективности и безопасности использования симвастатина явились лабораторно-инструментальным обоснованием для применения данного препарата с целью профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ. Это может быть поводом для оценки отдаленных эффектов применения статинов в условиях специального лечения РМЖ.

Литература

1. Гарин А. М., Базин И. С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. М.: Изд-во МГУ, 2007. 300 с.
2. www.oncology.ru.
3. Корман Д. Б. Основы противоопухолевой терапии. М.: Практ. медицина. 2006. 412 с.
4. Albini A. et al. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: The Need for Cardio-Oncology and Cardio-Oncological Prevention // J of the Nat Cancer Instit. 2010. Vol. 102, № 1. P. 14–25.
5. Зборовский А. Б., Тюренков И. Н. Осложнения фармакотерапии. М., 2003. С. 253–254.
6. Wilklow F. E. et al. Cardiomyopathy, dilated [Электронный ресурс]. 2010. Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/152696-overview.
7. Дмитриев В. Л. и др. Кардиомиопатия при химиолучевой терапии больных раком молочной железы М.: РАМН. 2009. 160 с.
8. Калинкина Н. В. Антрациклиновая кардиомиопатия // Украинская баннерная сеть. 2004.
9. Kones R. The Jupiter study, CRP screening, and aggressive statin therapy-implications for the primary prevention of cardiovascular disease // Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009. Vol. 3, № 4. P. 309–315.
10. Appel J. M. et al. Antracycline-induced chronic cardiotoxicity and heart failure // ACTA Oncologica. 2007. Vol. 46, № 5. P. 576–580.
11. Pfeffer В. et al. Current Concept of Anthracycline Cardiotoxicity: Pathogenesis, Diagnosis and Prevention // Br J Cardiol. 2009. 16 (2) Р. 85–89.
12. Hensley M. L., Hagerty K. L., Kewalramani T. et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27. P. 127–145.
13. Колыгин Б. А., Кулева С. А. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии, проведенной в детском и подростковом возрасте. //www.medline.ru. 2011. Т. 12. Онкология.
14. Аронов Д. М. Плейотропные эффекты статинов // Кардиология. 2008. № 8. С. 60–68.
15. Бирюкова А. С., Полуканов А. С., Щулькин А. В. Влияние статинов на состояние лизосомальных мембран в миокарде при аллоксановом диабете // Ученые записки СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова. 2008. Т. XV, № 4.
16. Radulesku D. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors associated with statins prevent antracycline-induced alterations of the left ventricular systolic performance, with influence on mitral diastolic filling indices deterioration // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 716–717.
17. Riad А. et al. Pretreatment with statin attenuates the cardiotoxicity of doxorubicin in mice // Cancer Res. 2009. Vol. 69 (2). P. 695–699.
18. Swain S. M., Whaley F. S., Gerber M. C. et al. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer // J Clin Oncol. 1997. Vol. 15. P. 1318–1332.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач