Достижение целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности: современные возможности | Котовская Ю.В., Ерусланова Е.А.

Целевые уровни ХС-ЛНП в современных рекомендациях

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин заболеваемости и смертности во всем мире [1]. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) с использованием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы — краеугольный камень первичной и вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [2–8]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2019 г. пациентам с дислипидемией рекомендуется назначать высокоинтенсивный статин (например, аторвастатин или розувастатин), обеспечивающий необходимое снижение уровня ХС-ЛНП, и повышать дозу до максимальной переносимой, чтобы достичь целевых уровней ХС-ЛНП, установленных в зависимости от группы риска (табл. 1, 2). Целевые уровни ХС-ЛНП в зависимости от сердечно-сосудистого риска и алгоритм их достижения представлены на рисунках 1 и 2. У части пациентов, несмотря на использование высоких доз даже высокоинтенсивных статинов, не удается достичь целевых уровней ХС-ЛНП на фоне монотерапии. Даже при доказанности тезиса «чем ниже уровень ХС-ЛНП, тем ниже риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности», несмотря на наличие четких клинических рекомендаций, показатели достижения целевого ХС-ЛНП среди пациентов, принимающих статины, составляют 33,7%, при этом у тех, кто получает статины для вторичной профилактики, — 58% [10], и им требуется комбинированная терапия с применением эзетимиба [11–15]. Прием фиксированной комбинации статина и эзетимиба повышает эффективность каждого препарата из пары (за счет синергического эффекта), увеличивает приверженность терапии и в некоторых случаях может быть более выгодным для пациента в экономическом отношении [16]. Целью данного обзора является анализ основных характеристик, клинической эффективности и безопасности фиксированных комбинаций современных липидснижающих препаратов для повышения возможности достижения целевого уровня ХС-ЛНП в соответствии с современными рекомендациями.

Симвастатин и эзетимиб

Первой фиксированной комбинацией статина и эзетимиба стала комбинация на основе симвастатина. Симвастатин 10–40 мг/сут снижает уровень ХС-ЛНП на 18–41% меньше, чем аторвастатин или розувастатин [17], что ограничивает его использование в случаях, когда требуется достижение современных целевых значений ХС-ЛНП. Биодоступность симвастатина составляет около 5%, время полувыведения — примерно 1–3 ч [18]. В целом препарат хорошо переносится, повышение уровня печеночных транс­аминаз встречается у 1% пациентов [19].

Эзетимиб снижает уровень ХС-ЛНП, блокируя всасывание холестерина в тонком кишечнике и усиливая выделение холестерина с желчью. Множество исследований неоднократно демонстрировали синергический эффект назначения препаратов из класса статинов и эзетимиба [22–24].

Эффективность терапии эзетимибом и симвастатином была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT). Дизайн исследования был основан на сравнении монотерапии симвастатином (40 мг) и комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом (40+10 мг) у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда. В группе комбинированной терапии достигнутый уровень ХС-ЛНП был достоверно ниже (53,7 мг/дл против 69,5 мг/дл в группе монотерапии). Также было продемонстрировано уменьшение числа инфарктов и инсультов в группе комбинированной терапии (р<0,05) [25]. Интересны также результаты исследования 2017 г., которые показали, что протективный эффект комбинированной терапии был выше в группе с СКФ менее 45 мл/мин/1,73м² [26].

Одновременный прием симвастатина и эзетимиба не увеличивал риск развития побочных эффектов статинов — миопатии и повышения уровня печеночных транс­аминаз [27]. Более того, было показано, что комбинированный прием не увеличивает риск развития сахарного диабета 2 типа, что иногда наблюдается при терапии статинами в высоких дозах [28, 29].

Аторвастатин и эзетимиб

Аторвастатин в дозе 10–80 мг/сут снижает уровень ХС-ЛНП на 37–51%, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, продемонстрировал свою эффективность при проведении как первичной, так и вторичной профилактики в серии клинических исследований и метаанализов [30].

Метаанализ, включивший 17 исследований, показал, что комбинированная терапия аторвастатином и эзетимибом снижает уровень ХС-ЛНП и триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛВП (р<0,05) [31]. Комбинированная терапия продемонстрировала уменьшение атеросклероза коронарных артерий, по данным внутрисосудистого ультразвука, в сравнении с монотерапией аторвастатином [32]. Исследования показали сопоставимую частоту нежелательных реакций при комбинированной терапии аторвастатином и эзетимибом и монотерапии аторвастатином или эзетимибом, с единичными случаями повышения уровня печеночных трансаминаз, развитием миопатии или раздражением кишечника [33].

Розувастатин и эзетимиб

Розувастатин в дозе 5–40 мг/сут снижает уровень ХС-ЛНП на 46–55%, среднее снижение уровня холестерина и ХС-ЛНП — выше, чем у других препаратов из этой группы в эквивалентной дозировке. Биодоступность розувастатина составляет 20% (сопоставима с биодоступностью атор­вастатина), время полувыведения — 19 ч. Большая часть препарата выделяется с желчью (72%), оставшаяся часть — с мочой. Препарат не метаболизируется системой цитохромов печени, в связи с этим практически не взаимодействует с другими препаратами. Такие побочные эффекты, как миопатия и рабдомиолиз встречаются редко (менее 0,1% и менее 0,01% соответственно) [19].

Эффективность и безопасность розувастатина были продемонстрированы в исследовании The Justification for the Use of statins in Prevention: an International Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial [33]. Назначение розувастатина снижало риск развития инфаркта, инсульта, уменьшало необходимость в реваскуляризации и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, а также риск смерти от всех причин на 44% по сравнению с плацебо (р<0,00001). Результаты исследования HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation 3) показали, что терапия розувастатином в сравнении с плацебо снижала риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов из группы со средним риском, в то время как только антигипертензивная терапия (кандесартаном) в сравнении с плацебо не приводила к снижению риска [35]. По сравнению с симвастатином и аторвастатином использование розувастатина уже в дозе 10 мг превосходит симвастатин в максимальной дозе 40 мг и эквивалентно применению аторвастатина 40 мг по способности снижать уровень ХС-ЛНП [1].

Эффективность комбинации розувастатина c эзетимибом была продемонстрирована в исследовании, включавшем 469 пациентов с высоким риском ССЗ, которые в течение 6 нед. получали либо монотерапию розувастатином (40 мг), либо комбинированную терапию розувастатином и эзетимибом (40+10 мг). Комбинированная терапия показала снижение уровня ХС-ЛНП на дополнительные 12% в сравнении с монотерапией (-69,8% против -57,1%). Более того, пациенты в группе комбинированной терапии чаще достигали целевого уровня ХС-ЛНП. Так, например, в группе с очень высоким риском 79,6% участников достигли целевых цифр (ХС-ЛНП менее 70 мг/дл), в то время как в группе монотерапии это удалось только в 35% случаев [36].

Безопасность и эффективность приема комбинированного препарата (эзетимиб 10 мг и розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг) были продемонстрированы в исследовании The Multiceneter Randomized Study of Rosuvastatin and Ezetimibe (MRS-ROSE). В ходе исследования сравнивалась эффективность комбинированного препарата с эффективностью монотерапии розувастатином в течение 8 нед. В зависимости от дозы розувастатина в комбинированном препарате уровень ХС-ЛНП снижался на 56–63%, что превышало эффективность монотерапии розувастатином в той же дозировке. Кроме того, у пациентов с сахарным диабетом или метаболическим синдромом отмечалось более значимое снижение уровня ХС-ЛНП, триглицеридов и общего холестерина среди получавших терапию комбинированным препаратом [37].

Исследование The Ildong Rosuvastatin & Ezetimibe for Hypercholestelomia (I-ROSETTE) показало, что безопасность и переносимость комбинированной терапии были сопоставимы с таковыми при монотерапии розувастатином [38].

Более высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом по сравнению с увеличением дозы розувастатина были показаны в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном в странах Северной и Южной Америки и Европы. 440 участников исследования были разделены на 2 параллельные группы (в зависимости от дозировки розувастатина), каждая из которых, в свою очередь, также разделялась на 2 группы: прием комбинированного препарата или увеличение дозы розувастатина (с 5 до 10 мг или с 10 до 20 мг, а в комбинированной терапии доза статина оставалась прежней). Целевого уровня ХС-ЛНП от 70 до 100 мг/дл достигли 59,4% пациентов, получавших комбинированную терапию, и только 30,9% при увеличении дозы розувастатина [39].

В январе 2019 г. в России зарегистрирован первый препарат фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба Розулип® Плюс. Препарат Розулип® Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии). Розулип® Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.

Перспективы комбинированной терапии с использованием эзетимиба

Бемпедоевая кислота — это липидснижающий препарат нового поколения, который способен снизить уровень ХС-ЛНП на 40%. Бемпедоевая кислота — это пролекарство, которое в печени превращается в бемпедоевый ацетил-коэнзим А, являющийся ингибитором фермента АТФ-цитрат липазы. В соответствии со своим механизмом действия этот препарат не только снижает уровень ХС-ЛНП, но и блокирует синтез жирных кислот [40–42].

Кoмбинация бемпедоевой кислоты (120 или 180 мг/сут) и эзетимиба (10 мг/сут) у пациентов с непереносимостью статинов и у тех, кто мог получать терапию статинами, привела к снижению уровня ХС-ЛНП на 43,1% и 47,7% соответственно в зависимости от дозировки препарата. Монотерапия бемпедоевой кислотой снижает уровень ХС-ЛНП на 27,5% и 30,1% (соответственно указанной дозе) и хорошо переносится [43]. В клиническом исследовании III фазы добавление этого препарата к терапии статинами и эзетимибом у пациентов с высоким и очень высоким риском развития ССЗ снижало уровень ХС-ЛНП на 28%, а риск развития ССЗ — на 33% [44]. Комбинация бемпедоевой кислоты и эзетимиба продолжает исследоваться как перспективная комбинация.

Заключение

Эзетимиб часто используется в качестве второго препарата для достижения целевого уровня ХС-ЛНП. Убедительно доказано, что комбинация статинов и эзетимиба эффективна и безопасна. В свете обновленных рекомендаций Европейского общества кардиологов 2019 г. комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом привлекает особое внимание ввиду снижения рекомендуемых целевых значений ХС-ЛНП у пациентов с очень высоким риском менее 1,4 ммоль/л и снижения уровня ХС-ЛНП на 50% и более. Исследования продемонстрировали, что комбинация высокоинтенсивного статина (такого, как розувастатин) и эзетимиба снижает уровень ЛНП в среднем на 65% от исходного [9]. Достижение целевых значений ЛНП снизит риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а видимый результат увеличит приверженность пациента терапии.

Препараты нового поколения на основе бемпедоевой кислоты демонстрируют многообещающие результаты по снижению уровня ХС-ЛНП как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (например, с эзетимибом) и интересны с точки зрения расширения возможностей достижения целевого ХС-ЛНП у пациентов, которые не могут принимать статины по разным причинам. Фиксированные комбинации липидснижающих препаратов позволяют уменьшить частоту нежелательных побочных реакций (например, уже доказано, что при совместном приеме эзетимиба со статинами снижается риск развития сахарного диабета), за счет синергического эффекта отмечается более значимое снижение уровня ХС-ЛНП и риска развития сердечно-сосудистых осложнений, более того, значительно повышается приверженность длительной липидснижающей терапии.