Болевой синдром при болезни Фабри: семиотика, диагностика и лечение | Войтенков В.Б., Екушева Е.В.

Введение

Болезнь Фабри, или Андерсена — Фабри, является прогрессирующим, жизнеугрожающим Х-сцепленным наследственным мультисистемным заболеванием, которое относится к группе лизосомальных болезней накопления (сфинголипидозов) и обусловлено значительным снижением активности или отсутствием фермента α-галактозидазы А. Это приводит к прогрессирующему накоплению глоботриаозилцерамида и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов. Патологический процесс может отличаться по степени выраженности, в частности, накопление гликолипидов у некоторых пациентов может быть значительно выражено уже в младенческом возрасте и даже внутриутробно, что способствует ранним фатальным осложнениям со стороны почек и сердечно-сосудистой системы [1]. Болезнь впервые описана в 1898 г. английским дерматологом Уильямом Андерсоном и немецким дерматологом Джоном Фабри [2].

Болезнь Фабри характеризуется широким спектром полиморфных клинических синдромов. Как правило, первые симптомы заболевания отмечаются в детском или подростковом возрасте [3], возможен и более поздний дебют, как и моносимптомный вариант болезни у женщин [4, 5]. Невропатическая боль является одним из самых частых и ранних проявлений заболевания и наблюдается в дебюте у 60–70% пациентов мужского пола и у 40–60% — женского пола [4, 6–9].

Семиотика болевого синдрома при болезни Фабри

Дети и подростки, страдающие болезнью Фабри, наиболее часто предъявляют жалобы на симметричные боли в кончиках пальцев кистей, ладонях, стопах  и подошвах [10]. Боли могут сопровождаться дизестезией (рис. 1). Возможно возникновение болевого синдрома иной локализации: в области крупных и мелких суставов, в конечностях, в области живота, что сопровождается спазмами и разнообразными желудочно-кишечными проявлениями [4, 11]. Нередко болевой синдром у детей сопровождается астеническим синдромом, гипогидрозом и появлением ангиокератом. В старшем возрасте может наблюдаться поражение сердечно-сосудистой системы, почек, транзиторные ишемические атаки и даже инсульт, возникающий в молодом возрасте у 6,9% мужчин и у 4,3% женщин, страдающих болезнью Фабри [2]. У мальчиков клиническая манифестация болезни Фабри, как правило, возникает на несколько лет раньше [6, 10, 12].

Типичными проявлениями болезни Фабри являются повторяющиеся приступы жгучей, мучительной и пульсирующей боли («болевые кризы»), распространяющиеся с дистальных отделов конечностей в проксимальном направлении [9, 11]. Выраженность ежедневной боли во всем теле может быть столь существенна, что приводит к полной беспомощности больных. Наиболее частыми провоцирующими факторами для возникновения болевого синдрома являются физические нагрузки, повышение температуры тела и окружающей среды [6, 9, 12]. У некоторых пациентов боль в конечностях умеренной или средней интенсивности возникает спонтанно и носит постоянный характер [4, 9]. Возможны разнообразные чувствительные феномены, в частности аллодиния и гиперальгезия.

У некоторых пациентов с болезнью Фабри в период полового созревания болевой синдром может быть менее выраженным или не беспокоить [9], что связано с постепенным разрушением нервных волокон, вместе с тем возможны усиление и более мучительный характер боли. В 25% случаев описано возникновение туннельных синдромов, чаще синдрома карпального канала [13, 14]. Характерными коморбидными состояниями и заболеваниями при болезни Фабри являются депрессивные и тревожные расстройства, значительно ухудшающие как переносимость боли, так и дезадаптацию пациентов [15–18].

Патогенез болевого синдрома при болезни Фабри

Механизм развития невропатической боли при болезни Фабри, преимущественно связанной с поражением тонких сенсорных волокон периферических нервов, остается не до конца изученным. В качестве возможных патогенетических механизмов обсуждаются накопление глоботриаозилцерамида в нейронах дорзальных ганглиев и в аксонах нервов, развитие невропатии волокон в результате снижения плотности тонких Аσ-волокон, обеспечивающих проведение сигналов при возникновении ощущения покалывания и холода, и немиелинизированных С-волокон, реализующих ощущение боли и тепла [19–21], периферическую сенситизацию в результате дисфункции кальциевых ионных каналов [22], центральную сенситизацию [23], а также кальцификацию в области таламуса в основе возникновения центральной невропатической боли при болезни Фабри [2].

Диагностика болевого синдрома при болезни Фабри

Неспецифичность проявлений болевого синдрома при болезни Фабри нередко приводит к установлению неправильных диагнозов [1]. К их числу относятся: диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия, фибромиалгия, комплексный регионарный болевой синдром, эритромелалгия, идиопатическая невропатия тонких волокон, амилоидоз, абдоминальная мигрень, целиакия
и т. д. [4]. Часто болевой синдром у пациентов с этим заболеванием сопровождается повышением температуры тела и изменением лабораторных показателей, в частности повышением скорости оседания эритроцитов, что приводит к таким ложным диагнозам, как ревматоидный артрит, синдром Рейно и др. [2], а установление верного диагноза болезни Фабри происходит спустя 5–10 и более лет после появления первых симптомов [24].

Диагностика заболевания требует применения клинического мышления и тщательного подхода, включающего подробный анализ жалоб, анамнестических данных и наследственных особенностей больного, а также неврологический осмотр с всесторонней оценкой имеющегося болевого синдрома и лабораторно-диагностическое обследование. Важными аспектами при анализе болевых эпизодов у пациентов являются характер, интенсивность, локализация, продолжительность, провоцирующие их факторы и другие особенности. Примерные вопросы при сборе жалоб и анамнеза у пациента с подозрением на болезнь Фабри: 

Возникают ли у Вас боли в какой-либо части тела?

Как давно Вас беспокоят боли?

В каких частях тела у Вас возникают боли? И в каких частях тела боль носит максимальный характер?

Опишите, какой характер боли Вас беспокоит (острая/тупая, мучительная и т. д.)?

Есть ли факторы, провоцирующие возникновение Вашей боли (обязательно уточнить, являются ли такими факторами подъем или снижение температуры тела или окружающей среды, физическая нагрузка)?

Как долго обычно длится Ваша боль?

Есть ли сопутствующие Вашей боли симптомы (уточнить наличие жжения в стопах и/или кистях, припухлости суставов, появления красных пятен в области живота, спины или ягодиц)?

Есть ли в Вашем организме особенности, отличающие Вас от других людей (уточнить наличие феномена сниженного потоотделения или ангидроза, в т. ч. при занятиях спортом, физических нагрузках, высокой температуре окружающей среды)?

Отмечаются ли у членов Вашей семьи или родственников похожие или аналогичные жалобы и проявления?

Болевые кризы в виде острой, плохо переносимой боли в кистях и стопах, распространяющейся на все тело в течение нескольких дней, рассматриваются как характерный признак, так называемый «красный флажок» болезни Фабри, однако они наблюдаются не у всех пациентов. Подъем температуры тела или окружающей среды, физическая нагрузка, стресс и прием алкоголя являются типичными провоцирующими факторами мучительных пароксизмов боли [2], которые могут сохраняться даже после прекращения действия триггера. Лечение болевых кризов, в т. ч. назначение наркотических анальгетиков, не эффективно и представляет собой сложную задачу для клиницистов.

В настоящее время разработаны специальные опросники для выявления болезни Фабри: Вюрцбургский опросник FPQ (англ. Fabry Pain Questionnaire) и опросник Фабрискан (англ. Fabrуscan) [25]. Опросник FPQ состоит из 15 воп-
росов, касающихся наличия болевого синдрома в детском и взрослом возрасте и его различных характеристик, а также влияния боли на качество жизни и повседневную активность пациента. При тестировании учитывается возникновение болевых приступов и кризов, постоянной или индуцируемой боли. Опросник Fabrуscan является полезным инструментом для проведения дифференциальной диагностики болезни Фабри от других заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом в конечностях. С этой целью разработаны и отечественные скрининговые опросники, содержащие 8 и 7 вопросов соответственно и позволяющие дифференцировать болезнь Фабри с точностью до 91% [26].

В детском возрасте заболевание проявляется болями в кистях и стопах, ангиокератомами, гипогидрозом, астенией; в более старшем возрасте присоединяются боль в животе, поражение почек, сердца, возможны транзиторные ишемические атаки, инсульт. Заболевание носит прогрессирующий характер, сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Смерть пациентов, как правило, наступает на 4-м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности [1]. Вместе с тем следует предполагать болезнь Фабри при наличии гипертрофии миокарда, почечной недостаточности или инсульта у пациентов молодого возраста. С учетом наследственного характера заболевания изучение семейного анамнеза имеет важное значение при диагностическом поиске, в частности, необходимо обращать внимание на случаи смерти от почечной недостаточности или инсульта в молодом возрасте у родственников больного.

Для подтверждения диагноза болезни Фабри определяют активность фермента α-галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови с помощью масс-спектрометрии. Альтернативой может быть определение активности фермента в высушенных пятнах крови на специальных бланках, которые могут храниться в течение длительного времени, поэтому их можно отправить в лабораторию по почте, и генетическое обследование. Диагноз подтверждают путем генотипирования гена α-галактозидазы А [27], что особенно важно при наблюдении у женщин, у которых активность указанного фермента может быть нормальной вследствие гетерозиготной природы болезни [5].

Для оценки функционального состояния тонких волокон применяют количественное сенсорное тестирование, биопсию кожи [28, 29], а также исследование температурной и болевой чувствительности, с помощью которых возможна оценка состояния разных типов тонких волокон. В частности, проводят исследование Аσ-волокон при оценке реакции на холод, Аσ-волокон на укол и С-волокон — на тепло и боль от нагрева и ее восприятие. С этой целью используются различные устройства или тест с погружением кисти или стопы в ведро с очень холодной водой со льдом. Здоровые люди, как правило, переносят это испытание в течение 30 с и более, тогда как у пациентов с болезнью Фабри уже через 10–20 с возникает жгучая, плохо переносимая боль в области тестируемой конечности [30]. В последние годы для объективной оценки болевой чувствительности у пациентов с болезнью Фабри все шире используются болевые вызванные потенциалы, особенно на ранних стадиях патологического процесса [31–34], при прогрессировании заболевания наблюдается снижение амплитуды вызванных потенциалов.

Лечение болезни Фабри

Основным стратегическим направлением лечения болезни Фабри является патогенетическая терапия, позволяющая при своевременном назначении существенно замедлить прогрессирование заболевания, — это фермент-заместительная терапия с использованием препарата агалсидаза бета (внутривенные (в/в) инфузии каждые 2 нед. из расчета 1 мг/кг мас­сы тела) пожизненно и агалсидаза альфа (в/в инфузии каждые 2 нед. из рас­чета 0,2 мг/кг массы тела) пожизненно.

В клинических исследованиях [35–37] доказано, что раннее начало терапии агалсидазой бета позволило предотвратить развитие необратимых изменений сердца и почек или значительно уменьшать их выраженность. Поскольку поражение тонких волокон наблюдается уже в дебюте болезни Фабри, а развитие болевого синдрома напрямую обусловлено значительным накоплением глоботриаозилцерамида, то наиболее раннее применение агалсидазы бета крайне важно как для предотвращения дальнейшего повреждения нервной системы, так и для достижения контроля над мучительной и труднокурабельной болью [38]. Показано, что использование в клинической практике патогенетической терапии приводит к достоверному и долгосрочному снижению болевого синдрома, согласно оценке с помощью шкал, и позволяет пациентам существенно уменьшить прием лекарственных средств для симптоматической терапии (табл. 1, 2) [4, 39–49]. Важно заметить, что применение у детей агалсидазы бета приводит к заметному уменьшению интенсивности невропатических и гастроинтестинальных
болей [50, 51]. При этом у пациентов с болезнью Фабри использование средств патогенетической терапии приводит к улучшению показателей температурной, а также вибрационной чувствительности [40].

Показано, что замена агалсидазы бета на агалсидазу альфа приводит к ухудшению состояния пациентов в виде усиления болевого синдрома, желудочно-кишечных проявлений, в т. ч. возникновения диареи [52, 53], и прогрессирующего нарушения функции почек [54]. Таким образом, в свете имеющихся на сегодняшний день данных, терапия пациентов с болезнью Фабри агалсидазой бета является патогенетически оправданной и принципиально важной в клинической практике как с точки зрения общего течения и прогрессирования заболевания, так и с точки зрения конт­роля над болевым синдромом у этих больных.

Симптоматическое лечение острого и хронического болевого синдрома препаратами с доказанной эффективностью [43–48] активно используется у пациентов с болезнью Фабри (табл. 1, 2). Каждому пациенту индивидуально подбирается терапевтическая схема, наряду с обязательными 1 раз в 2 нед. инфузиями препарата агалсидаза бета, являющимися основной стратегией при ведении этой категории больных. Немаловажное значение имеют также поведенческие рекомендации. Пациентам рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, избегать воздействия провоцирующих факторов, например перегрева и дегидратации, получать активное лечение при возникновении любых заболеваний, сопровождающихся повышением температуры тела, и т. д. Рекомендовано также снимать носки, обувь и перчатки во время болевых атак с целью уменьшения выраженности мучительных проявлений [4]. Оценить эффективность проводимой терапии помогает ведение пациентами дневника боли.

Добиться полного исчезновения болевого синдрома возможно не у всех пациентов, вместе с тем уменьшение интенсивности, продолжительности и частоты мучительных пароксизмов значимо влияет на качество жизни этих больных и снижает выраженность имеющейся дез­адаптации.

Заключение

Болевой синдром является одним из частых и наиболее ранних проявлений болезни Фабри, значимо ухудшающих качество жизни и дезадаптирующих пациентов. Превалирует в болевом синдроме при болезни Фабри нейропатическая боль. В дебюте заболевания наиболее часто предъявляются жалобы на симметричные боли в кончиках пальцев кистей, стоп и подошвах, возможны и другие локализации боли. Принципиально важным аспектом терапии является ранний старт терапии агалсидазой бета, позволяющий существенно повлиять на дальнейшее прогрессирование заболевания, выраженность болевого синдрома и предотвратить развитие фатальных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности, имеющих непосредственное влияние на продолжительность жизни пациентов с болезнью Фабри.