Мировой опыт и перспективы применения миноциклина в андрологии | Гамидов С.И., Шатылко Т.В., Гасанов Н.Г.

Введение

Антибактериальные препараты из группы тетрациклина являются одними из самых популярных в андрологии, с учетом их широкого спектра активности, затрагивающей внутриклеточные и атипичные возбудители, а также способности проникать в добавочные мужские половые железы, в т. ч. в простату. Их фармакодинамика основана на нарушении синтеза белка у микроорганизмов. Это реализуется посредством обратимого связывания с 30S субъединицей бактериальной рибосомы, что препятствует взаимодействию между аминоацил-тРНК (транспортной РНК) и мессенджер-РНК [1]. Тетрациклиновыми антибиотиками 2 поколения со схожей химической структурой являются доксициклин и миноциклин [2]. Определенные структурные различия в молекуле обеспечивают миноциклину большую липофильность по сравнению с другими препаратами своего класса. Он обладает хорошей биодоступностью, которая, однако, снижается в присутствии двухвалентных и трехвалентных катионов, что нужно учитывать у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, принимающих антациды. В отличие от доксициклина, миноциклин преимущественно метаболизируется в печени, и лишь 10% неизмененного миноциклина выводится с мочой.

Миноциклин активен в отношении основных грамположительных и грамотрицательных бактерий (стафилококки, стрептококки, некоторые энтеробактерии), а также в отношении атипичных возбудителей при инфекциях с преимущественно половым путем передачи. Миноциклин может рассматриваться как альтернатива доксициклину во многих клинических ситуациях [3]. Возможности его применения в андрологии требуют отдельного рассмотрения. Важно учитывать потенциальное влияние миноциклина на фертильность. Другим существенным аспектом, как и для любого антибиотика, применяемого в андрологии, является способность проникать в мужские половые железы и создавать там достаточную для антимикробного эффекта концентрацию [4].

Применение миноциклина при хламидийной инфекции

Генитальная хламидийная инфекция является одной из основных инфекций, передающихся половым путем. Chlamydia trachomatis может вызывать уретрит и острый эпидидимит у мужчин, а при передаче возбудителя женщине может приводить к цервициту и воспалительным заболеваниям органов малого таза. К счастью, гомотипическая резистентность к антибиотикам пока встречается среди хламидий довольно редко, хотя были выделены штаммы с гетеротипической антибиотикорезистентностью. Так или иначе, и здесь следует помнить об угрозе развития резистентности к антибактериальным препаратам.

Миноциклин может применяться при хламидийной урогенитальной инфекции [5]. По этому показанию он применяется достаточно давно, как демонстрирует работа J.D. Oriel et al., в которой положительное влияние миноциклина подтверждено как по симптоматическому улучшению у мужчин с хламидийным уретритом, так и по бактериологическим данным [6]. Как показало исследование М. Donati et al., миноциклин обладает бактерицидным действием в отношении различных видов хламидий, включая C. tracho­matis [7]. Минимальная подавляющая концентрация миноциклина составляла от 0,015 до 0,06 мг/л, а минимальная бактерицидная концентрация — от 0,03 до 0,25 мг/л. Соотношение между этими показателями позволяет охарактеризовать действие препарата как бактерицидное, по крайней мере в условиях in vitro. Данные микробиологического мониторинга в японской популяции продемонстрировали, что за 3 года минимальная подавляющая концентрация миноциклина в отношении изолятов C. trachomatis из уретрального отделяемого мужчин с негонококковым уретритом не изменилась, а значит, ожидать скорого развития резистентности к миноциклину пока не приходится [8]. С учетом того, что хламидии являются внутриклеточными патогенами, от применяемых антибактериальных препаратов требуется важное свойство — способность накапливаться в цитоплазме. В исследовании Т. Yamazaki et al. выяснено, что миноциклин лучше накапливается внутри эпителиальных и моноцитарных клеток по сравнению с кларитромицином и телитромицином [9].

Негонококковый уретрит является типичным, но не единственным проявлением хламидийной инфекции. Так, описано появление полипоподобного образования слизистой уретры с контактной кровоточивостью у молодого мужчины, которому в последующем была выполнена трансуретральная резекция псевдополипа [10]. Гистологическое исследование продемонстрировало изменения, напоминающие хламидийный проктит, а с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) было подтверждено наличие ДНК C. trachomatis как в удаленном образовании, так и в моче. Иммуногистохимическое исследование также подтвердило наличие хламидий в резецированном псевдополипе. Для эрадикации микроба был успешно применен миноциклин в дозе 100 мг 2 р./сут на протяжении 4 нед.

Применение миноциклина при микоплазменной инфекции

По сравнению с другими микоплазмами Mycoplasma genitalium наиболее часто вызывает уретриты, инфекции добавочных половых желез у мужчин и другие инфекционно-воспалительные процессы [11]. Стандартным подходом к терапии таких заболеваний является назначение макролидов. Однако описано появление штаммов, резистентных к стандартной антибиотикотерапии; в этих случаях с успехом применялся миноциклин в дозе 100 мг 2 р./сут в течение 2 нед. [12]. Продленный курс миноциклина хорошо работает даже при мутациях, которые обеспечивают M. genitalium резистентность к фторхинолонам и макролидам [13].

Mycoplasma hominis редко является самостоятельным возбудителем инфекционно-воспалительных заболеваний, но характеризуется значительной антибиотикорезистентностью. Y. Zhou et al. указали на высокую чувствительность M. hominis к миноциклину; она была выше, чем чувствительность этого микроорганизма к большинству макролидов [14]. В исследовании С. Zhu et al. данный вид микоплазмы имел чувствительность только к миноциклину, доксициклину и джозамицину [15]. Q.Y. Wang et al. с помощью ПЦР в реальном времени подтвердили, что активность антимикробных соединений тетрациклинового ряда в отношении M. hominis составляет 100%, а в отношении изолятов при коинфекции M. hominis и Ureaplasma urealyticum — 84,3% [16]. По данным М. He et al., резистентность к миноциклину у коинфекции M. hominis и U. urealyticum минимальна и составляет 6,5%; для сравнения: в той же работе резистентность к доксициклину и джозамицину достигает 7,2% и 13,5% [17]. В работе Х.Y. Zeng et al. этот показатель составляет также менее 10% [18]. В греческой популяции миноциклин также был одним из самых эффективных антибиотиков в отношении M. hominis [19].

Восприимчивость микробов к антибактериальным препаратам является параметром, который в большой степени зависит от географических и популяционных факторов. Тем не менее имеет смысл учитывать данные С. Zhu et al., согласно которым U. urealyticum сохраняет высокую чувствительность только к доксициклину, миноциклину и кларитромицину [15]. Разные биовары и серовары U. urealyticum характеризуются разной резистентностью к антибактериальным препаратам, однако пока не сообщается о наличии какого-либо серовара с резистентностью к миноциклину [20]. Отечественные авторы также сообщают о высокой чувствительности уреаплазм и микоплазм к миноциклину [21–23].

Немаловажным аспектом является стабильность популяционных показателей резистентности к антибиотикотерапии. В одном из исследований было продемонстрировано, что уровень резистентности микоплазменных микроорганизмов к миноциклину оставался стабильно низким в одной популяции в течение как минимум 6 лет [24].

Влияние миноциклина на мужскую фертильность

Одним из важнейших аспектов терапии инфекций добавочных мужских половых желез является самостоятельное влияние антибактериальных препаратов на фертильность. Польза от терапии «бессимптомных» инфекционно-воспалительных процессов, сопровождающихся лейкоцитоспермией, должна превышать риски, ассоциированные с возможным нарушением сперматогенеза и повреждением сперматозоидов под воздействием антибиотиков. К сожалению, исследований, в которых изучается безопасность антибактериальных препаратов в отношении репродуктивной функции in vivo, не так уж много.

Z. Merati et al. изучали, как влияет добавление миноциклина в среду при криоконсервации сперматозоидов в ветеринарии [25]. В образцах, куда был добавлен миноциклин, жизнеспособность и подвижность сперматозоидов после оттаивания были значительно выше по сравнению с образцами, где использовались среды с другим составом. Были продемонстрированы антиапоптотический эффект и снижение концентрации активных форм кислорода. Поскольку исследование проводилось в условиях in vitro, можно сделать вывод, что миноциклин обладал самостоятельным протективным и антиоксидантным эффектом в отношении сперматозоидов, не связанным с воздействием на инфекцию половых желез и купированием лейкоцитоспермии. В экспериментальном исследовании с использованием тестикулярной ткани мышей S. Matsuki et al. продемонстрировали защитное влияние миноциклина в отношении повреждения сперматогониальных клеток при перегреве с повышением температуры до 42 °С [26]. В присутствии миноциклина значительно ослаблялись признаки апоптоза сперматогония, ассоциированного с тепловым стрессом, а среди зрелых сперматозоидов снижался индекс фрагментации ДНК, определяемый по методике TUNEL. При этом миноциклин на сегодняшний день рассматривается как ингибитор одного из внутренних каскадов апоптоза, а липофильность молекулы обеспечивает ему способность проникать через гистогематические барьеры, в т. ч. и через гематотестикулярный барьер [27]. М. Orazizadeh et al. продемонстрировали аддитивный антиапоптотический эффект миноциклина в сочетании с дексаметазоном (который, будучи глюкокортикоидом, обладает известным протективным действием) на тестикулярную ткань мышей, подтвержденный гистологическим исследованием с подсчетом индекса Джонсена [28].

В клиническом исследовании F. Lombardo et al. изучено применение миноциклина в разных режимах для терапии хламидийной инфекции с дальнейшим изучением показателей спермограммы [29]. Авторы пришли к выводу, что наиболее обосновано применение миноциклина в дозе 100 мг 2 р./сут на протяжении 10 дней. При этом контрольное обследование через 3 и 6 мес. после курса антибиотикотерапии показало восстановление нормозооспермии у включенных в исследование пациентов. Y.A. Malallah et al. показали, что терапия миноциклином приводила к ликвидации лейкоцитоспермии, которая сопровождалась повышением количества и подвижности сперматозоидов [30]. Эффективность терапии миноциклином по 200 мг/сут не зависела от продолжительности (1 или 2 нед.).

Миноциклин и инфекции предстательной железы

Новых данных о фармакокинетике миноциклина и его способности создавать адекватную концентрацию в предстательной железе практически нет. Однако имеющиеся публикации позволяют судить о том, что все антибактериальные препараты группы тетрациклина хорошо проникают в простату [31]. Н. Kawashima et al. показали, что соотношение между концентрацией миноциклина в простате и в сыворотке крови составляет 0,76±0,33 [32]. В исследовании J. Kamei et al. миноциклин успешно применялся перед выполнением трансректальной биопсии простаты в рамках антибиотикопрофилактики, основанной на результатах бактериологического исследования ректального мазка [33].

Применение миноциклина в имплантационной хирургии

Миноциклин — интересный антибактериальный препарат с нераскрытым пока до конца потенциалом. Помимо того, что он может применяться в терапии половых инфекций, пневмоний и инфекций мягких тканей, он зарекомендовал себя как эффективное средство для профилактики перипротезной инфекции в урологии. Известен запатентованный состав, содержащий миноциклин и рифампицин, который применяется для протективного покрытия пенильных имплантатов [34]. Покрытый таким составом имплантат в течение около 2 нед. выделяет миноциклин и рифампицин в окружающие ткани. Впервые такая технология была применена при производстве сосудистых катетеров [35]. Подавляющее рост бактерий действие в отношении грамположительной флоры (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis) in vitro у такой комбинации было более сильным по сравнению с ванкомицином. Подавляющее действие в отношении грамотрицательной и грибковой флоры было сопоставимо с покрытием из цефтазидима и амфотерицина B [36]. В клинических исследованиях антибактериальное покрытие с миноциклином приводило к снижению частоты перипротезной инфекции после установки фаллопротезов в 2 раза [37].

Заключение

Несмотря на то, что миноциклин нельзя считать новым антибактериальным препаратом, его потенциал пока не раскрыт полностью. Низкие показатели резистентности микрофлоры к этому антибиотику оправдывают его применение в терапии уретрита, простатита и инфекций добавочных половых желез, ассоциированных с бесплодием. Требует дальнейшего изучения использование этого препарата для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений трансректальной и трансперинеальной биопсии простаты. Кроме того, огромный интерес вызывает антиапоптотическое действие молекулы миноциклина, которое может быть крайне полезным в ведении пациентов с нарушениями сперматогенеза на фоне бактериальных инфекций.

Сведения об авторах:

Гамидов Сафаил Исраилович — д.м.н., профессор, руководитель отделения андрологии и урологии, ORCID iD 0000-0002-9128-2714;

Шатылко Тарас Валерьевич — к.м.н., врач-уролог отделения андрологии и урологии, ORCID iD 0000-0002-3902-9236;

Гасанов Натиг Гасанович — врач-уролог отделения андрологии и урологии, ORCID iD 0000-0003-4695-9789.

ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Контактная информация: Шатылко Тарас Валерьевич, e-mail: moscowandrology@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 15.07.2019.

About the authors:

Safail I. Gamidov — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Andrology and Urology, ORCID iD 0000-0002-9128-2714;

Taras V. Shatylko — MD, PhD, urologist of the Department of Andrology and Urology, ORCID iD 0000-0002-3902-9236;

Natig G. Gasanov — MD, urologist of the Department of Andrology and Urology, ORCID iD 0000-0003-4695-9789.

V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. 4, Akademik Oparin str., Moscow, 117997, Russian Federation.

Contact information: Taras V. Shatylko, e-mail: moscowandrology@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 15.07.2019.