Остеопороз. Гендерные особенности профилактики и лечения | Бабенко А.Ю., Лаевская М.Ю.

Статья посвящена гендерным особенностям профилактики и лечения остеопороза. Остеопороз и связанные с ним переломы представляют серьезную проблему здравоохранения. Рассматривается проблема остеопороза у пожилых мужчин. Важным фактором риска остеопороза является недостаток витамина D. Освещена проблема выбора фармакотерапии у лиц мужского пола с диагнозом «остеопороз».

    Введение

    Остеопороз представляет собой системное заболевание, при котором уменьшается количество костной массы и происходят изменения микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению риска переломов и хрупкости костей [1].
    Распространенность болезни составляет 200 млн человек в мире. По данным эпидемиологических исследований, в США примерно 50% людей старше 50 лет имеют риск остеопоротических переломов [2]. В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43% и 44% соответственно. Частота остеопороза постепенно увеличивается с возрастом. В России остеопорозом страдают около 14 млн человек, еще 20 млн людей имеют снижение минеральной плотности кости (МПК), соответствующее остеопении [3]. С учетом увеличения продолжительности жизни в ближайшие годы предполагается рост числа случаев низкотравматических переломов. Прогнозируется, что к 2035 г. у мужчин число случаев перелома проксимального отдела бедренной кости вырастет на 36%, у женщин – на 43% [4]. Остеопороз и связанные с ним переломы во всем мире представляют собой серьезную проблему здравоохранения с удручающими последствиями, приводящими к повышенному уровню смертности и инвалидизации. 
    Остеопороз обычно рассматривается как женская проблема, т. к. частота развития остеопоротических переломов у женщин более чем в 2 раза выше, чем у мужчин. Это связано с сексуальным диморфизмом в формировании кости и костном обмене. В период полового созревания у мужчин формируется больший объем кости, чем у женщин, из-за увеличенного периостального формирования [5]. В исследовании Руссо было показано, что скорость эндоостальной резорбции и периостального остеогенеза различается у мужчин и женщин [6]. У мужчин скорость костного обмена выше, но суммарная потеря костной массы меньше, чем у женщин, вследствие более выраженного анаболического действия тестостерона. У женщин эстрогены подавляют периостальный остеогенез и стимулируют эндокортикальное формирование, что приводит к формированию более узкой костномозговой полости и меньшему диаметру кости. Эстрогены также стимулируют более раннее закрытие эпифизарных зон роста у женщин. В итоге к концу полового созревания мужчины имеют большие длину кости, внешний и внутренний диаметр, объем коркового вещества и массу [7, 8]. Еще одной значимой особенностью является наличие у мужчин более мощного мышечного каркаса, что также обусловлено анаболическими эффектами тестостерона. С возрастом потеря костной массы и темпы снижения МПК меньше у мужчин, чем у женщин, вследствие быстрого нарастания дефицита эстрогенов у женщин в период пери- и постменопаузы. Снижение же секреции тестостерона у мужчин старшего возраста происходит значительно медленнее, и быстрой потери костной массы не происходит. Как следствие, увеличение частоты остеопоротических переломов с возрастом у мужчин отсрочено на 5–7 лет по сравнению с женщинами [9]. Однако смертность от переломов примерно в 2 раза выше у мужчин, чем у женщин [10]. Перелом бедра увеличивает смертность на 10–20% в год, а пожизненный риск остеопоротического перелома у мужчин составляет 10–25%. 
    Несмотря на то, что остеопороз может поражать любую кость, в большинстве случаев вовлекаются бедренная кость, позвоночник и кости предплечья. Наиболее типичными переломами вследствие остеопороза считаются переломы проксимального отдела бедра, лучевой кости и тел позвонков, также распространены переломы других крупных костей скелета (таза, ребер, грудины, голени, плечевой кости и т. д.) [11]. 
    Важной эпидемиологической особенностью мужского остеопороза является значительно более высокая, чем у женщин, частота вторичного остеопороза – 60%, среди причин которого важное место занимает гиповитаминоз D. В настоящее время недостаточность, а в большей степени дефицит витамина D представляют собой пандемию, которая затрагивает преобладающую часть общей популяции. В популяции пожилых мужчин, по данным проведенного в США исследования MrOS, недостаток витамина D (уровень 25(ОН)D ниже 30 нг/мл) имели 71,1% обследованных, дефицит (уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл) – 25,7%, у 2,9% обследованных зарегистрированы уровни ниже 10 нг/мл [12], и недостаток нарастал по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ) и возраста. Важно отметить, что у пожилых людей при наличии остеопоротического перелома распространенность гиповитаминоза D может достигать 100% [13]. В упомянутом исследовании MrOS более высокий уровень 25(OH)D был связан с более высокой МПК, более медленной ее потерей и более низким риском перелома бедра.
    Из других причин вторичного остеопороза, высокоактуальных у мужчин, следует назвать лечение глюкокортикоидами, текущее курение, потребление алкоголя (3 или более доз в день), ревматоидный артрит, гипогонадизм, иммобилизацию, трансплантацию органов, сахарный диабет 1-го типа, тиреотоксикоз, заболевания желудочно-кишечного тракта с синдромом мальабсорбции, хроническую патологию печени, хронические обструктивные болезни легких. Также важно помнить про повышение риска заболевания на фоне длительной терапии антикоагулянтами, ингибиторами ароматазы, антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона и ряда химиотерапевтических агентов. 
     До развития низкотравматического перелома остеопороз обычно не имеет клинических проявлений. Таким образом, первым этапом в диагностике остеопороза является возможность раннего выявления риска этого заболевания [14].
    Алгоритм FRAX (fracture risk assessment tool) объединяет основные факторы риска и позволяет оценить индивидуальную 10-летнюю вероятность низкотравматичного перелома [15, 16]. 
    FRAX одобрен Всемирной организацией здравоохранения для оценки риска переломов и выбора лечебной тактики. Скрининг для выявления групп с высокой вероятностью переломов рекомендован всем женщинам в постменопаузе и мужчинам старше 50 лет, но не используется у людей более молодого возраста, включая детей. Все мужчины, начавшие терапию андрогенной депривации, должны оценивать риск переломов [17]. Порог терапевтического вмешательства в разных странах различен. Он может зависеть от различных причин, в частности, от финансирования здравоохранения. 

    Диагностика

    Диагностика остеопороза опирается на количественную оценку МПК, обычно с помощью центральной двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Установить диагноз остеопороза и начать лечение можно при снижении МПК на 2,5 и более стандартных отклонений (SD) по Т-критерию. Тяжелым считают остеопороз при наличии 1 или более переломов [15]. Еще одной важной особенностью мужского остеопороза является тот факт, что если у женщин переломы развиваются в подавляющем большинстве случаев при Т-2,5 и ниже, то у мужчин переломы развиваются при чуть сниженной и даже нормальной плотности кости [18]. Это привело к тому, что в ряде международных рекомендаций предлагается использовать у мужчин критерии диагноза остеопороза иные, чем у женщин [1, 19]. 
    Диапазон дальнейшей диагностики будет зависеть от тяжести заболевания, возраста на момент установки диагноза и наличия или отсутствия переломов. С учетом высокой частоты вторичного остеопороза у мужчин в первую линию обследования у них в обязательном порядке входят тесты, позволяющие выявить вторичные причины. К ним относятся уровень общего тестостерона, содержание кальция и фосфора в крови и суточной моче, уровень креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уровни щелочной фосфатазы, альбумина, трансаминаз, 25-гидроксивитамина D, 1-25 гидроксивитамина D [20]. 
    Необходимо исключить болезни, которые имитируют остеопороз (например, остеомаляция, миелома), определить причину остеопороза и факторы, способствующие его развитию, оценить риск последующих переломов и выбрать наиболее подходящую форму лечения.

    Процедуры, предложенные при исследовании остеопороза

    (NOGG 2017: клиническое руководство по профилактике и лечению остеопороза)
    Рутинные методы:
    • сбор анамнеза и физикальное обследование;
    •  клинический анализ крови, СОЭ или С-реактивный белок, уровни сывороточного кальция, альбумина, креатинина, фосфата, щелочной фосфатазы и трансаминаз;
    • тесты функции щитовидной железы;
    • денситометрия костей (DXA).
    Другие процедуры, если показаны:
    •  боковые рентгенограммы поясничного и грудного отделов позвоночника  или на основе DXA боковых позвоночных изображений;
    •  иммуноэлектрофорез сывороточного белка и белка Бенс-Джонса;
    • уровень 25-гидроксивитамина D;
    • уровень плазменного паратиреоидного гормона;
    •  уровень тестостерона сыворотки, глобулина, связывающего половые гормоны, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона;
    • уровень пролактина в сыворотке;
    •  уровень свободного кортизола в суточной моче или ночной тест с дексаметазоном;
    •  антитела к эндомизиальной и/или тканевой трансглутаминазе; 
    • сцинтиграфия костей;
    •  маркеры костного обмена (костно-специфическая щелочная фосфатаза, остеокальцин, N-концевой проколлаген 1 типа (P1NP), пиридинолин и дезоксипиридинолин, С- и N-концевые телопептиды коллагена 1 типа (СТХ, NTX));
    • кальциурия.
    Другие исследования, например, биопсия кости и генетическое тестирование для выявления несовершенства остеогенеза, проводятся в специализированных центрах. 

    Лечение

    Цель лечения при остеопорозе – предотвратить переломы во всех случаях у тех, кто еще не пострадал, и снизить риск переломов у пациентов с остеопорозом. Комплексная профилактика переломов должна охватывать всех мужчин в возрасте старше 55 лет и быть основана на информации о рисках и воздействии на них, изменениях образа жизни и питания и, насколько это возможно, устранении факторов риска перелома и предотвращении падения.
    Мужчины с высоким риском остеопороза должны иметь физическую активность по 30–40 мин 3–4 раза в неделю, исключить курение и ограничить потребление алкоголя, если оно превышает 3 ед. в день.
    Фармакотерапия остеопороза должна быть рекомендована всем мужчинам и женщинам с диагнозом «остеопороз» или высоким 10-летним абсолютным риском перелома (FRAX). Исследований по лечению остеопороза у мужчин гораздо меньше по сравнению с таковыми у женщин. Не все лекарства, зарегистрированные для лечения пост-менопаузального остеопороза, были зарегистрированы для лечения остеопороза у мужчин, многие препараты не были проверены в клинических испытаниях на мужской популяции [21].
    Препараты, зарегистрированные на сегодняшний день для лечения остеопороза у мужчин, можно условно разделить на антирезорбтивные (бисфосфонаты, деносумаб), которые воздействуют на остеокласт и подавляют преимущественно костную резорбцию, и анаболические (терипаратид), которые усиливают костеобразование, воздействуя на остеобласт. Обращает на себя внимание тот факт, что активные метаболиты витамина D (Альфакальцидол) обладают двойным эффектом, обеспечивая как антирезорбтивное действие, так и стимуляцию остеогенеза. Таким же эффектом обладает стронция ранелат однако полученные в последние годы данные о проблемах безопасности его использования при ишемической болезни сердца ограничили его применение, особенно у мужчин. 

    Витамин D и кальций 

    Применение кальция и витамина D является основой как профилактики, так и фармакотерапии остеопоротических переломов. Следует подчеркнуть, что, помимо прямого влияния на метаболизм костей, витамин D оказывает сильное благоприятное влияние на мышечную силу и функцию и, следовательно, снижает риск падения [23]. Уменьшение продукции D-гормона ведет к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, т. к. проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно-полосатую мускулатуру и сократимость последней являются кальцийзависимыми процессами. Рецепторы к D-гормону или VDR-рецепторы присутствуют в мембране мышечных клеток, где они регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где они участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы [24].
      Рекомендуется, чтобы мужчины с остеопорозом или высоким риском остеопороза ежедневно потребляли 1000–1200 мг кальция, в идеале с пищей, с дополнением препаратами кальция, если пищевого кальция недостаточно. В то же время восполнить необходимое количество витамина D, увеличив его потребление с пищей, крайне сложно, поэтому мужчины с низким уровнем витамина D [
    Препараты витамина D разделяют на две группы: нативные (D₂ (эргокальциферол) и D₃ (холекальциферол)) и активные формы витамина D₃ и его аналоги (кальцитриол, альфакальцидол (Альфа Д₃-Тева^®) и др.) [26].
Холекальциферол и эргокальциферол биологически инертны и нуждаются в гидроксилировании в печени и почках для превращения в D-гормон (1,25(OH)₂D). Первый этап гидроксилирования происходит в печени и превращает витамин D в 25-гидроксивитамин D [25(OH)D], также известный, как кальцидиол. Второй этап гидроксилирования происходит преимущественно в почках (с участием фермента CYP27B1 – 1α-гидроксилазы), и его результатом является синтез физиологически активного D-гормона, 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)₂D] [27]. Уровни кальцитриола в крови определяются большей частью активностью CYP27B1 в почках, находящейся под контролем паратиреоидного гормона (ПТГ). Активность CYP27B1-1α-гидроксилазы в почках может снижаться при различных патологиях ЖКТ, печени, поджелудочной железы, почек – хронической почечной недостаточности (ХПН), что соответственно, приводит к снижению интенсивности метаболизма препаратов нативного витамина D, а также на фоне приема, например, противосудорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОН)D до неактивных производных. 
    Альфакальцидол (препарат Альфа-Д₃ Тева^®) представляет собой синтетический активный метаболит витамина D³. Его преимущество состоит в том, что для превращения в D-гормон он не нуждается в этапе гидроксилирования в почечной ткани [28]. В связи с этим при остеопорозе абсолютными показаниями к применению альфакальцидола (препарат Альфа-Д₃ Тева^®) является наличие терминальной ХПН, гипопаратиреоза, псевдогипопаратиреоза, выраженной гипокальциемии. 
    Относительными показаниями при остеопорозе являются хроническая болезнь почек (ХБП) с СКФ менее 60 мл/мин, возраст старше 65 лет, высокий риск падений у пожилых пациентов, прием препаратов, нарушающих метаболизм витамина D, в комбинированной терапии остеопороза, если предшествующее лечение антирезорбтивным препаратом в сочетании с нативными формами витамина D не было достаточно эффективным [13]. 
     Уровень D-гормона — кальцитриола может снижаться уже на ранних стадиях ХБП. По мере прогрессирования заболевания увеличивается задержка фосфатов, и гиперфосфатемия становится постоянной. Высокая концентрация фосфатов стимулирует синтез паратгормона. Кроме того, она подавляет активность почечной 1 α-гидроксилазы. Прогрессирование нефросклероза также усугубляет дефицит этого фермента. Это приводит к уменьшению синтеза кальцитриола, гипокальциемии и нарастанию секреции паратгормона.    Таким образом, большинству больных со сниженной функцией почек показана терапия активными метаболитами витамина D₃ (препарат Альфа-Д₃ Тева^®) с целью коррекции фосфорно-кальциевого обмена при развитии остеодистрофий при ХПН.
    К основным биологическим и клиническим эффектам альфакальцидола относятся: усиление абсорбции кальция в кишечнике; подавление гиперсекреции паратиреоидного гормона паращитовидными железами и уменьшение благодаря этому костной резорбции; стимуляция костного ремоделирования и увеличение синтеза костного матрикса путем повышения дифференцировки остеобластов и их функциональной активности; улучшение качества кости; снижение риска падений в результате увеличения мышечной силы и способности удерживать равновесие [29]. 
    Особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность назначения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короток, для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 р./сут. Действие альфакальцидола (Альфа Д₃-Тева^®) развивается медленнее, однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,5–1 мкг в сутки для лечения остеопороза [13].
    В ряде исследований активные метаболиты витамина D и их аналоги продемонстрировали большую эффективность по сравнению с нативным витамином D для снижения риска падений, особенно у пациентов со сниженной СКФ [30]. 
    В исследованиях с применением альфакальцидола по сравнению с нативным витамином D выявлены статистически значимое увеличение МПК и уменьшение более чем в 2 раза частоты возникновения переломов позвонков [30, 31]. 
    Таким образом, альфакальцидол (препарат Альфа-Д₃ Тева^®) демонстрирует большую клиническую эффективность в лечении остеопороза по сравнению с нативными препаратами витамина D при одинаковом профиле безопасности. Следует отметить, что терапия альфакальцидолом обладает одинаковой эффективностью, подтвержденной в клинических исследованиях как у мужчин, так и у женщин.

    Бисфосфонаты

    Рекомендуется предлагать мужчинам с остеопорозом лечение бисфосфонатами с целью снижения риска переломов позвоночника. Несмотря на то, что доказательная база по этим препаратам конкретно у мужчин мала, доступные данные не предполагают наличия гендерных различий результатов лечения при аналогичных значениях МПК. Поэтому при наличии остеопороза мужчинам можно назначать алендронат, ризедронат или золендроновую кислоту, как и женщинам [2].

    Деносумаб

    Эффективность деносумаба – моноклонального антитела к лиганду рецептора    ядерного фактора каппа-бета (RANKL), который является основным регулятором развития и активности остеокластов, при остеопорозе у мужчин была доказана в исследовании III фазы ADAMO. Он одобрен для лечения остеопороза у мужчин с повышенным риском переломов и для лечения потери костной массы с гормональной абляцией при раке предстательной железы при повышенном риске переломов. Вводится подкожно (60 мг) 1 раз в 6 мес. [32]. 

    Терипаратид (рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон 1-34ПТГ)
Одобрен для лечения остеопороза у мужчин с высоким риском перелома, остеопороза, связанного с системной глюкокортикоидной терапией с повышенным риском переломов. Кроме того, зарегистрирован для лечения тяжелого остеопороза у мужчин после многочисленных низкотравматических переломов, с множественными факторами риска переломов или неэффективной предшествующей терапией [33]. 

    Ранелат стронция также значительно увеличивает МПК у мужчин с остеопорозом, в той же степени, что и у женщин, но статистически значимого снижения риска переломов доказано не было [34]. 

    Тестостерон-заместительная терапия

    Тестостерон увеличивает МПК у мужчин с низким уровнем этого гормона. Однако этот эффект отмечался только у пациентов с исходным уровнем тестостерона в сыворотке ниже 2,0 нг/мл (7,5 нмоль /л). Влияние такого лечения на риск переломов не было документировано [10].
    Таким образом, проблема остеопороза у мужчин остается крайне актуальной. Врачам не стоит забывать о мужчинах, когда речь идет об остеопорозе. Его развитие привносит в жизнь пожилых мужчин проблемы, сопоставимые с таковыми при женском постменопаузальном остеопорозе. Также необходимо помнить о возможности возникновения остеопороза и у молодых мужчин, учитывая высокую частоту вторичного генеза. Отказ от вредных привычек, правильное питание и выполнение физических упражнений, а также достаточное потребление кальция, витамина D и своевременное начало медикаментозной терапии помогут мужчинам снизить заболеваемость остеопорозом и избежать его фатальных последствий. С учетом высочайшей частоты недостатка витамина D и его важной роли в поддержании здоровья кости своевременная профилактика гиповитаминоза D может существенно снизить риск развития остеопороза.

Поделитесь статьей в социальных сетях