Возможности применения натамицина при лечении кандидозного вульвовагинита | Доброхотова Ю.Э., Иванова И.И.

В статье рассмотрены возможности применения натамицина при лечении кандидозного вульвовагинита

    Введение

    В настоящее время во многих странах мира, в т. ч. и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые занимают важное место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости. Одной из наиболее частых причин обращения женщин к врачу является поражение слизистой оболочки влагалища и наружных половых органов, обусловленное дрожжеподобными грибами, — кандидозный вульвовагинит (КВВ) [1, 2].
     КВВ — заболевание слизистой оболочки влагалища, обусловленное грибковой инфекцией и нередко распространяющееся на слизистую оболочку наружных половых органов. По данным I. D. Sobel, 75% женщин в течение жизни имеют хотя бы один, а 40–45% — два (и более) эпизодов КВВ. У беременных данное заболевание встречается в 30–40% случаев, перед родами может быть в 45–50% случаев [3].
    В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов.
    Это условно-патогенные микроорганизмы, широко распространенные во внешней среде. В качестве сапрофитов они обитают на кожных покровах и слизистых оболочках у здоровых людей. Грибы рода Candida — бластоспоры, размножаются путем почкования, являются аэробами. У 85–90% женщин с КВВ заболевание вызвано C. albicans. Среди остальных видов Candida клиническое значение имеют преимущественно C. glabrata (по старой классификации — C. torulopsis) (5–10%), C. tropicalis (3–5%), C. parapsilosis 
(3–5%), C. krusei (1–3%), С. guilliermondi, значительно реже — C. pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae.
    Факторы риска развития КВВ подразделяются на несколько групп:
    Механические:
    синтетическое белье;
    травматические повреждения тканей влагалища;
    длительное ношение внутриматочной спирали.
    Физиологические:
    беременность;
    менструация.
    Эндокринные
    нарушение обмена веществ — гипо- и диспротеинемия;
    дисфункция половых и надпочечных желез;
    сахарный диабет;
    гипотиреоз.
    Несмотря на наличие многочисленных исследований, способ заражения и пути передачи возбудителя при КВВ остаются предметом дискуссии. Обычно кандидоз возникает эндогенно, как следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы. Возможно также заражение половым путем, хотя эта точка зрения все еще остается дискутабельной. И, несмотря на то, что партнеры могут быть носителями одного и того же штамма возбудителя, половой путь передачи заболевания в настоящее время не считается значимым.
    Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при рецидивирующем КВВ постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны.
    При КВВ определяется четкая корреляция между степенью адгезии грибов к вульвовагинальному эпителию и симптомами КВВ, при его хроническом рецидивирующем течении не удается выявить какое-либо состояние, однозначно предрасполагающее к инфекции [4]. Следует вывод, что триггером развития заболевания является снижение резистентности организма хозяина [5].
    Патогенез КВВ сложен и зависит от многочисленных экзогенных и эндогенных факторов. В развитии кандидоза различают следующие этапы [6]: прикрепление (адгезия) грибов к поверхности слизистой оболочки →колонизация →внедрение (инвазия) в эпителий→ преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки→ попадание в соединительную ткань собственной пластины → преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов→ проникновение в сосуды→ гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем.
    Различают следующие клинические формы КВВ:
    Кандидоносительство (отсутствие клинических проявлений при лабораторном обнаружении дрожжеподобного гриба в незначительном количестве).
    Острый генитальный кандидоз (свежий, спорадический), протекающий не более 2 мес. Характеризуется обильными творожистоподобными белями.
    Хронический (при длительности заболевания более 2 мес.). На слизистой оболочке преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации и атрофичности тканей. Хронический КВВ в свою очередь подразделяется на:
    рецидивирующий генитальный кандидоз, который диагностируется при наличии эпизодов возврата болезни после полного угасания клинических проявлений и восстановления нарушенных функций слизистой в процессе лечения не менее 4 раз в год;
    персистирующий генитальный кандидоз — клинические симптомы сохраняютсяпостоянно  и лишь немного стихают после лечения.
    Согласно рекомендациям по ведению больных с патологическими выделениями из влагалища Международного союза по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI)), в зависимости от клинических проявлений, микробиологических характеристик, иммунных факторов организма и ответа на лечение КВВ можно подразделить на неосложненный и осложненный [3, 7].
    Неосложненный КВВ включает в себя: спорадический; легкий или среднетяжелый; КВВ, вызванный C. аlbicans; КВВ с нормальным иммунным ответом.
   К осложненному относят как хронические формы, так и нетипичную этиологию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, рак, болезни крови, иммунодефицит, в т. ч. ВИЧ-инфекция), т. е. случаи, плохо поддающиеся терапии.
    Клиническая картина КВВ характеризуется наличием зуда и жжения, постоянных или усиливающихся во второй половине дня, вечером, ночью, после длительной ходьбы, а у пациентов с атопической предрасположенностью — под действием множества разных факторов. В области вульвы и половых губ зуд, как правило, интенсивный, сопровождается расчесами. Сильный, постоянный зуд нередко ведет к бессоннице, неврозам. Чувство зуда и жжения, боли, особенно в области расчесов, препятствует мочеиспусканию и может приводить к задержке мочи. Болезненность и чувство жжения во влагалище усиливаются во время коитуса и приводят к появлению страха перед половым сношением и расстройству половой жизни (диспареунии). Отмечается зуд в области ануса.
   

Возникновение зуда при кандидозе можно объяснить таким образом: активная ферментативная деятельность больших масс Сandida при наличии избытка углеводов в клетках эпителия слизистой оболочки влагалища и моче, орошающей слизистую оболочку преддверия, приводит к избыточному образованию уксусной, муравьиной и пировиноградной кислот, а, как известно, даже слабые растворы этих кислот способны вызвать зуд и чувство жжения при попадании на слизистую оболочку. Особенно сильный зуд в области вульвы объясняется тем, что именно здесь располагаются окончания большого количества чувствительных нервных окончаний. Отмечается лейкорея — необильные бели, белого цвета, густые (сливкообразные) или хлопьевидные, творожистые, пленчатые, имеют нерезкий, кисловатый запах. Редко бывают водянистыми, с творожисто-крошковатыми вкраплениями. Могут отсутствовать полностью.
    Для острого или хронического в стадии обострения КВВ характерны один или    несколько следующих симптомов:
    увеличение количество отделяемого;
    белый, с «молочными» бляшками цвет отделяемого;
    зуд, чувство жжения или раздражения в области наружных половых органов;
    диспареуния;
    неприятный запах.
    Хронический кандидоз вне обострения не имеет резко выраженной клинической картины. Присоединение сопутствующей бактериальной флоры резко меняет клиническую картину: возникают жалобы на болезненность, жжение; при осмотре наблюдают выраженную отечность, гиперемию, иногда — поверхностные эрозии, в заднем своде влагалища — обильные творожистые выделения [6].
    Диагностика КВВ заключается в проведении микроскопического исследования, которое является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах, что позволяет выявить псевдомицелий и бластоспоры дрожжеподобных грибов, а также определить другие морфотипы бактерий в исследуемом материале.
    Однако само по себе определение других микроорганизмов в материале не является доказательством их этиологической роли, т. к. те же самые микроорганизмы колонизируют влагалище в норме. Поэтому степень нарушения микробиоценоза влагалища можно установить только при проведении культуральной диагностики.
    NB! Для получения более достоверных данных целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования.
    Культуральный метод — посев материала на питательную среду (среда Сабуро, рисовый агар) позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также определить характер, степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями, чувствительность данной микрофлоры к антибиотикам. Широко используется метод полимеразной цепной реакции. Также применяется кольпоскопия (этот метод диагностики не является специфическим), которая выявляет изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания [6]. Применяется микроскопия нативного мазка.
    Критерии диагностики КВВ представлены в обновленной версии рекомендаций, изданных IUSTI в 2001 г. (уровень доказательности — III) [7].
    К таковым относят:
    наличие спор или мицелия дрожжеподобных грибов при анализе нативного мазка вагинальных выделений (чувствительность — 40–60%);
    наличие спор или мицелия дрожжеподобных грибов при окрашивании мазка вагинальных выделений по Граму (чувствительность — до 65%);
    положительный результат культурального исследования на Candida. Если возможно, следует различать принадлежность бактерий к виду C. albicans или к другим видам;
    повторное получение культуры того же вида, не относящееся к C. albicans, может указывать на присутствие другого вида Candida (обычно C. glabrata), возможно, свидетельствующее о сниженной чувствительности к противогрибковым препаратам;
    отсутствие запаха (в тесте с КОН) является косвенным признаком, т. к. кандидоз и бактериальный вагиноз или трихомониаз обычно не встречаются одновременно, однако это не может служить достоверным диагностическим критерием.
   Лечение КВВ представляет собой большие трудности вследствие того, что чаще всего кандидоз — это не заболевание, передающееся половым путем, а маркер неблагополучия в организме (иммунодефицитные состояния, дисгормональные нарушения и др.). В связи с этим параллельно с антимикотической терапией необходимо проводить коррекцию состояний, приводящих к развитию КВВ [6].
    Кроме того, классический постулат «один микроб — одно заболевание» в современных условиях не находит подтверждения в клинической практике. Все большее значение в развитии патологии приобретают полимикробные ассоциации с различной степенью этиологической значимости ассоциантов.
    Как правило, лечение назначают на основании анамнеза и результатов клинического и лабораторного исследования. В случае специфических форм вагинита выбор адекватной антибиотикотерапии несложен. Однако при неспецифических формах бактериального вагинита или при КВВ с признаками вторичного инфицирования подбор эффективной терапии затруднен [8].
   В связи с вышеизложенным терапию КВВ рекомендуется проводить в зависимости от клинической формы заболевания, концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры в вагинальном биотопе.
    Лекарственные средства, применяемые для лечения КВВ, должны отвечать следующим требованиям [9]:
    иметь широкий спектр действия;
    обладать фунгицидным или фунгистатическим действием;
    иметь минимальную частоту выработки резистентности у возбудителя;
    быть хорошо совместимыми с препаратами других фармакологических групп;
    быть нетоксичными даже в случае длительного применения;
    хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта;
    длительно действовать;
    быть экономически доступными.
    Различают 4 группы антимикотических препаратов:
    полиенового ряда: нистатин, леворин, натамицин;
    имидазолового ряда: кетоконазол, клотримазол, миконазол, сертаконазол;
    триазолового ряда: флуконазол, интраконазол;
    прочие: гризеофульвин, флуцитозин, препараты йода и др.
    По данным В. Н. Прилепской, лечение неосложненного КВВ одинаково эффективно при внутривагинальном и пероральном способах терапии [1]. При беременности должны использоваться только средства для местного применения. В целом стандартное лечение однократной дозой так же эффективно, как и длительные курсы 
терапии.
    Целью нашего исследования явилось сравнение субъективных и лабораторных показателей до лечения и через 10 дней после лечения препаратом Примафунгин (натамицин) (ОАО «Авексима», Россия) при КВВ.

    Материал и методы

    На базе КДЦ «Медси» на Красной Пресне было проведено исследование, в котором приняли участие 30 женщин репродуктивного возраста, у которых присутствовали проявления острого КВВ. Была оценена эффективность применения препарата Примафунгин (натамицин).
    Примафунгин — противогрибковый полиеновый антибиотик из группы макролидов, имеющий широкий спектр действия. Обладает фунгицидным действием. Натамицин связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функции, что приводит к гибели микроорганизмов.
   Активен в отношении большинства патогенных дрожжеподобных грибов (особенно Candida albicans), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), дрожжей (Torulopsis, Rhodotorula), других патогенных грибов (Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Cephalosporium), а также в отношении некоторых простейших (трихомонад). Не влияет на грамположительные и грамотрицательные бактерии.
    Возросший интерес к этому препарату объясняется тем, что он отвечает всем критериям, определяющим идеальный препарат для лечения поверхностных грибковых инфекций. Это:
    широкий спектр действия;
    положительный результат лечения при низких концентрациях;
    положительный результат лечения при местном применении;
    высокое сродство к эпителиоцитам вульвы и влагалища;
    хорошая переносимость;
    отсутствие сенсибилизирующего действия;
    отсутствие провоцирования развития резистентности;
    режим дозирования, увеличивающий комплаентность;
    возможно использование во время беременности и лактации.
    Примафунгин предотвращает адгезию гриба к эпителиоциту (за счет ингибирования синтеза аспартат кислых протеаз Candida albicans — ферментов, которые отвечают за адгезию патогенного гриба к эпителиоцитам слизистых оболочек, а также дезактивацию важного антимикробного барьера — IgA), тем самым приостанавливая инвазию гриба в слизистую оболочку.
    Показания к применению препарата Примафунгин: вагиниты, вульвиты, вульвовагиниты, вызванные главным образом грибами рода Candida. Препарат не оказывает системного действия, т. к. практически не всасывается с поверхности слизистых оболочек. Вагинальные суппозитории под действием температуры тела расплавляются, образуя объемно распространяющуюся пенистую массу, что способствует равномерному распределению активной субстанции по слизистой оболочке.
    Препарат выпускается в виде вагинальных суппозиториев, содержащих 100 мг натамицина.
    Было обследовано 30 женщин в возрасте 25–40 лет с явлениями КВВ. Диагноз устанавливали на основании жалоб и результатов динамического микроскопического исследования.

    Результаты исследования

    До начала лечения пациенток в основном беспокоило наличие зуда и жжения в области гениталий, реже встречались гиперемия вульвы и лейкорея (табл. 1).

    При микроскопии мазков из влагалища до лечения микрофлора была в основном представлена кокками, Candida albicans обнаруживались более чем у половины обследованных (табл. 2).

    Все женщины получали вагинальные суппозитории Примафунгин в дозе 100 мг в течение 3 дней. Через 10 дней оценивались субъективные данные и данные микроскопического исследования.
    После лечения у пациенток существенно регрессировали жалобы (табл. 3).

    По данным микроскопического исследования мазков влагалища наблюдались уменьшение частоты выявления Candida albicans и нормализация микрофлоры (табл. 4).

    По результатам исследования при применении лекарственного препарата Примафунгин положительный клинический результат лечения у пациенток составил 91%, микологическая эрадикация — 96%. В нашем исследовании была зарегистрирована хорошая переносимость препарата Примафунгин, побочных реакций зарегистрировано не было.

    Заключение

    Лечение КВВ с помощью вагинальных суппозиториев имеет неоспоримые преимущества, заключающиеся в локальном действии препарата и отсутствии системного воздействия. Короткий курс лечения Примафунгином (в течение 3-х дней) способствует высокой приверженности терапии. Основываясь на результатах нашего исследования, данных микроскопического анализа и клинических характеристиках, следует отметить, что Примафунгин может быть рекомендован для лечения пациенток с острым КВВ.

Сведения об авторах: Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета. ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Иванова Ирина Игоревна — акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог. КДЦ «Медси» на Красной Пресне. 123242, Россия, г. Москва, ул. Красная Пресня, д. 16. Контактная информация: Иванова Ирина Игоревна, e-mail: doctor_ivanova2015@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 23.08.2018.

About the authors: Yulia E. Dobrokhotova — Doctor of Medical Science, professor Head of Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty, N. I. Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. Irina I. Ivanova — obstetrician-gynecologist, gynecologist-endocrinologist. CDC “Medsi in Krasnaya Presnya”. 16, Krasnaya Presnya str., Moscow, 123242, Russian Federation. Contact information: Irina I. Ivanova, e-mail: doctor_ivanova2015@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.08.2018.

Поделитесь статьей в социальных сетях