Ультрагипофракционирование при локализованном раке предстательной железы: первый опыт применения протонной лучевой терапии в рамках одного центра — данные за первые два года | Катаев Н.А., Воробьев Н.А., Михайлов А.В., Касимов Б.И., Черкашин М.А., Березина Н.А., Супрун К.С.

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием у мужчин в Соединенных Штатах [1] и вторым по распространенности в Европейском союзе [2]. В Российской Федерации РПЖ — одна из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей в структуре онкологической заболеваемости (2-e место) и смертности (6-e место) среди мужского населения [3, 4].

В последнее десятилетие отмечается значительный рост числа пациентов, подвергающихся лучевой терапии по поводу РПЖ. В ранних рандомизированных клинических исследованиях III фазы начала 2000-х годов применение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) было расширено и продемонстрировало улучшение показателей биохимического контроля при лечении локализованного РПЖ данным методом [5, 6].

Одним из ключевых факторов, который произвел революцию в области лучевой терапии РПЖ, было низкое соотношение α/β для РПЖ, радиобиологического параметра, показывающего потенциальную чувствительность РПЖ к облучению, как у поздно реагирующих нормальных тканей, которое было показано в исследовании R. Miralbell et al. [7]. Так, они рассчитали соотношение α/β на уровне 1,3, 1,6 и 1,8 для РПЖ низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Это в сочетании с более высоким соотношением α/β для тканей с острым (10) и поздним (≈3–4) ответом теоретически может улучшить терапевтический коэффициент гипофракционированной радиотерапии.

Данное исследование послужило толчком к активному изучению новых режимов фракционирования, постепенному увеличению разовых очаговых доз и уменьшению числа фракций, используемых в исследованиях, и в конечном итоге — к появлению методики ультрагипофракционирования.

С внедрением нового оборудования и увеличением его доступности значительно повысилась эффективность облучения при уменьшении частоты и выраженности побочных явлений [8]. Методика ультрагипофракционирования применяется в нашем центре (ООО «ЛДЦ МИБС», г. Санкт-Петербург) с 2012 г. [9]. Термин «ультрагипофракционирование» обычно используется как синоним стерео-таксической лучевой терапии тела, хотя первый термин относится строго к размеру фракции, а второй — к платформе доставки луча и технике облучения. Ультрагипо-фракционирование обычно проводится с использованием высокоточных методов при помощи лучевой терапии с контролем по изображениям, а также с использованием систем контроля за движением мишени, включая системы отслеживания рентгеноконтрастных маркеров, а также с использованием фиксации мишени.

Руководство по гипофракционированию Американского общества радиационной онкологии (ASTRO), Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Американской урологической ассоциации (AUA) определяет умеренное гипофракционирование как лечение с разовой очаговой дозой (РОД) 2,4–3,4 Гр, а ультрагипофракционирование — как лечение с РОД 5,0 Гр или выше [10].

Экспертная группа по РПЖ Немецкого общества радиационной онкологии (DEGRO) и Рабочая группа по радиационной онкологии Немецкого онкологического общества (DKG-ARO) определяют умеренное гипофракционирование как лечение с РОД 2,2–4,0 Гр, а ультрагипофракционирование — как лечение с РОД 4,0 Гр или выше [11].

Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Рак предстательной железы» от 2021 г.¹, разработанные специалистами Ассоциации онкологов России (АОР), общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов» (РООУ), общероссийской общественной организации «Российское общество клинической онкологии» (RUSSCO) и общероссийской общественной организации «Российское общество урологов» (РОУ), определяют режим умеренного гипо-фракционирования как лечение с РОД 2,4–4,0 Гр за фракцию в течение 4–6 нед., а экстремальное гипофракционирование — с РОД ≥6,5 Гр.

Огромным скачком к повышению точности определения объемов облучения и критических структур малого таза — здоровых органов, дозу на которые необходимо снижать при планировании лучевой терапии, было внедрение МРТ-топометрии, которая значимо влияет на точность определения объемов облучения, что особенно важно при применении высоких разовых доз. Одним из преимуществ ультрагипофракционирования является адаптивность к объемам и целям облучения, требуемым в различных клинических ситуациях, и к применению андроген-депривационной терапии (АДТ).

Не менее важен другой плюс данного подхода, который стал наиболее очевидным в последние 3 года, когда во многих странах мощности отделений лучевой терапии были ограничены из-за мер инфекционного контроля в результате пандемии COVID-19², — сокращение времени лечения или числа фракций без ухудшения результатов, что весьма важно для пациентов и врачей³.

Таким образом, ультрагипофракционирование предлагает высокий уровень удобства для пациентов за счет более низкого общего времени лечения без избытка токсичности. Данный режим лечения рассматривается в первую очередь как привлекательная альтернатива хирургическому вмешательству, позволяющая избежать госпитализации и рисков хирургического лечения [12]. Однако остается неясным его влияние на развитие долгосрочных эффектов.

Цель исследования: анализ собственного опыта применения методики ультрагипофракционирования с использованием протонного пучка для лечения пациентов с локализованным РПЖ с оценкой поздней токсичности по данным за первые 2 года применения данной методики.

Материал и методы

В ретроспективный анализ данных было включено 73 пациента с локализованным РПЖ, получивших лечение с использованием протонной терапии с модулированной интенсивностью (IMPT) в режиме ультрагипофракционированния в период с февраля 2019 г. по февраль 2021 г. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие, включавшее в себя разрешение на ретроспективный и проспективый сбор данных о лечении и его последствиях.

В данной статье представлен первый опыт применения нового режима протонной терапии, в котором мы оценивали непосредственные результаты в виде биохимической безрецидивной выживаемости и поздней токсичности, группа сравнения в данной публикации не планировалась.

Из 73 больных 25 (34,2%) имели низкий риск прогрессии заболевания по D’Amico, 37 пациентов (50,7%) — промежуточный риск и 11 (15,1%) пациентов составляли группу высокого риска прогрессии заболевания. Градирующая группа WHO/ISUP 1 была у 48 (66,7%), 2 — у 21 (28,7%), 3 — у 3 (4,1%) и 4 — у 1 (0,5%) пациента. Из 73 пациентов 17 были потеряны из последующего наблюдения и поэтому исключены из анализа. Данные по уровню содержания простат-специфического антигена (ПСА) у пациентов и поздней токсичности радиотерапии РПЖ (PCRT) были собраны по результатам телефонного опроса с использованием стандартизированного валидизированного опросника и про-анализированы спустя 22 (2; 46) мес.

Средняя СОД составила 36,83±0,41 Гр в 5 фракциях (от 36,0 до 37,5 Гр). Медиана времени лечения составила 5,3 (5; 5) дня. Средний возраст на момент лечения составил 63,9±8,4 года (от 32 до 82 лет), а среднее значение ПСА — 11,0±6,4 нг/мл (от 2,83 до 32,00 нг/мл). Кроме того, 9 (12,3%) пациентам была проведена неоадъювантная АДТ, а адъювантная АДТ не проводилась ни одному пациенту.

Статистический анализ проведен с использованием пакета программного обеспечения Statistica 12.0 (StatSoft Inc, США). Качественные показатели представлены как абсолютное значение и относительное, выраженное в процентах. Характер распределения количественных данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро — Уилка. Показатели, распределение которых соответствовало нормальному, представлены как среднее ± стандартное отклонение (M±SD) с указанием минимального и максимального значений. Показатели, распределение которых не соответствовало нормальному, представлены как медиана и верхний и нижний квартили Ме (Q1; Q3).

Результаты и обсуждение

Всего в анализ эффективности лечения вошло 56 пациентов. Поздняя токсичность по критериям NCI CTCAEv.5.0 была следующей. Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): явления 1-й степени развились у 10 (17,9%) пациентов, 2-й степени — у 3 (5,3%). Ни один пациент не сообщил о хронической токсичности со стороны ЖКТ 3-й степени и выше. Со стороны мочеполовой системы: токсичность 1-й степени наблюдалась у 8 (14,3%) пациентов, 2-й степени — у 6 (10,7%), ни один пациент не сообщил о токсичности 3-й степени и выше. У 8 (14,3%) пациентов также было зарегистрировано развитие эректильной дисфункции.

По уровню ПСА (10,7±7,2 нг/мл) и анализу анкетных данных биохимического и клинического прогрессирования не наблюдалось. Два (2,7%) пациента умерли от причин, не связанных с РПЖ.

Нам представляется важным обсудить полученные результаты и сравнить их с опубликованными ранее [13, 14]. В исследовании HYPO-RT-PC [13] у пациентов с верифицированным РПЖ промежуточной и высокой групп риска прогрессии заболевания по D’Amico сравнивалась стандартная лучевая терапия (38 фракций, 5 дней в неделю до СОД 78,0 Гр) с ультрагипофракционированным режимом (7 фракций, 3 дня в неделю до СОД 42,7 Гр). Медиана наблюдения в данном исследовании составила 5 лет, показатель выживаемости без прогрессии заболевания — 84% в обеих группах. Токсичность оценивалась по критериям Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Через 5 лет наблюдения частота развития токсичности была одинаковой — 5% в обеих группах. Разницы в токсичности со стороны ЖКТ не было, в том числе через 5 лет наблюдения.

Следует отметить, что данное исследование имеет некоторые особенности и различия по сравнению с многочисленными, но ретроспективными протоколами испытаний, которые накопились за последнее десятилетие. Из него были исключены пациенты с низким риском прогрессии заболевания (на данный момент единственное подобное исследование), на которых концентрировали свое внимание другие авторы, и, наоборот, были включены пациенты с промежуточным и высоким риском прогрессии заболевания. Также в этой работе использовалось 7 фракций вместо общепринятых 5 фракций. Кроме того, у этих пациентов не проводилась АДТ. Эта особенность дизайна исследования идет в разрез с общепринятой практикой назначения АДТ у подобных пациентов, что могло значимо повлиять на такие конечные точки, как выживаемость без прогрессии и общая выживаемость. Для пациентов с группами риска, включенных в данное исследование, нет доказательств того, что гипофракционирование или эскалация дозы (или и то, и другое) могут компенсировать отсутствие АДТ, которая, как известно, улучшает как биохимический контроль, так и общую выживаемость [15].

Отдельно следует отметить особенности самой техники облучения: она не соответствовала самым высоким стандартам. Ни использование магнитно-резонансной томографии для контурирования, ни лечение с помощью методов лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) и лучевой терапии с модуляцией в объеме (VMAT) не были обязательными в данном исследовании. Фактически 80% пациентов лечились с помощью 3D-конформной лучевой терапии, однако такая особенность дизайна исследования позволила быстрее набрать пациентов [16].

Также вызывает вопросы руководство по оконтуриванию объемов облучения в данном исследовании: семенные пузырьки не включались в клинический объем облучения (CTV), что вызывает сомнения, поскольку руководство EORTC рекомендует облучать проксимальные 1 или 2 см у пациентов с промежуточным и высоким риском прогрессии заболевания соответственно [17]. Отступ на планируемый объем облучения (PTV) также был довольно большим (7 мм), несмотря на то, что лучевая терапия с визуальным контролем по изображению (IGRT) и верификация положения мишени по имплантируемым маркерам использовались в 100% случаев.

Сравнение данного исследования с нашими данными возможно только с применением значимых ограничений, в первую очередь это связано с различиями в режимах фракционирования. Также данное исследование расходится с нашими данными в базовой популяции пациентов — в него не включали пациентов группы низкого риска, в нашем наблюдении таких было 19 (33,9%) человек.

При рассмотрении второго рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) — PACE-B [14] — обращает на себя внимание другой подход к дизайну исследования. Исследование было спланировано по дизайну как non-inferiority. Использовалось 3 группы сравнения: у пациентов с верифицированным РПЖ низкой и промежуточной групп риска прогрессии заболевания по D’Amico сравнивалась стандартная лучевая терапия (38 фракций, 5 дней в неделю до СОД 78,0 Гр), режим умеренного гипо-фракционирования (20 фракций, 5 дней в неделю до СОД 62,0 Гр) и режим ультрагипофракционирования (5 фракций, 3–5 раз в неделю до СОД 36,25 Гр).

С точки зрения острой токсичности не было значительной разницы между группами, но наблюдалась небольшая тенденция уменьшения частоты развития острой токсичности в пользу группы ультрагипофракционирования (23% против 27%). Это противоречит результатам исследования [13], в котором тенденция к увеличению острой токсичности, наоборот, наблюдалась в ускоренном режиме.

Стоит отметить, что использовались различные методы подведения дозы в группе ультрагипофракционирования. Так, 41% пациентов в данной группе лечились с помощью киберножа, 58,3% — обычным линейным ускорителем с использованием VMAT. Однако IGRT и внутрифракционный контроль движения были обязательными во всех случаях.

К сожалению, объем именно РКИ по данной проблеме крайне мал, и основные данные мы получаем из реальной клинической практики. Всего в данный момент в мета-анализах обобщены данные по 9358 пациентам, которые прошли лечение с помощью различных режимов ультрагипофракционирования с большими различиями в размере фракции, общей дозе и технике облучения. Так, наиболее значимые исследования с большими когортами пациентов были обобщены и повторно проанализированы в трех крупных обзорах [18–20]. Они различались по объему рассматриваемых групп, а также по критериям включения и исключения в обзор. Полученные в этих обзорах данные представлены в таблице.

Однако здесь, возможно, неоднородность суммы баллов по Глисону среди пациентов могла потенциально влиять на радиочувствительность опухолей [21].

В исследовании A.U. Kishan et al. [19] оценивалась частота развития острых токсических событий 3-й степени или выше: она составила для острых мочеполовых токсических явлений 3-й степени или выше 0,6% (n=13), желудочно-кишечных токсических явлений — 0,09% (n=2). Общая совокупная частота поздних мочеполовых токсических явлений 3-й степени или выше за 7 лет составила 2,4% (95% ДИ 1,8–3,2%), поздних желудочно-кишечных токсических явлений 3-й степени или выше — 0,4% (95% ДИ 0,2–0,8%).

В исследовании W.C. Jackson et al. [20] наблюдалось значительное пересечение пациентов с группами пациентов двух предыдущих публикаций [18, 19]. В этом исследовании были представлены данные о 5- и 7-летних показателях биохимической безрецидивной выживаемости (bFRS), а также данные о токсичности, однако медиана наблюдения меньше 5- и 7-летних результатов, что не позволяет корректно оценивать результаты данного исследования.

Однако большинство исследований применения протонной лучевой терапии (ПЛТ) при данном режиме содержат данные по дозному распределению и острой токсичности в небольших группах пациентов [22–24]. Касаемо клинического опыта и онкологических результатов лечения на данный момент опубликована одна статья с 5-летними результатами применения ПЛТ в режиме ультрагипо-фракционирования [25].

Это данные Пражского центра ПЛТ непосредственно по 279 пациентам за период с 2013 по 2016 г. В них показана 5-летняя bFRS в группе низкого риска — 96,9%, в группах промежуточно благоприятного и промежуточного неблагоприятного рисков — 91,7 и 83,5% соответственно, что несколько ниже, чем по данным метаанализов применения фотонной терапии.

Остается неясным, связано ли это с особенностями отбора пациентов и планированием лучевой терапии или непосредственно с физикой ПЛТ [26]. Для ответа на этот вопрос необходимо рассмотреть данные центров, которые могут проводить как фотонную лучевую терапию, так и ПЛТ.

В нашем исследовании не представлены данные по острой токсичности. Что касается частоты развития хронической токсичности 3-й степени или выше, то она составила 0,36% для побочных эффектов со стороны мочеполовой системы и 0% для побочных эффектов со стороны ЖКТ, что несколько ниже, чем в ранее опубликованных исследованиях с применением фотонной лучевой терапии [19, 20].

Данные единственного зарубежного исследования применения ПЛТ [26] согласуются с полученными нами — мы не наблюдали пациентов с токсичностью 3-й степени и выше, однако период наблюдения в нашем исследовании значимо меньше (22 мес.), чем в исследовании [26] (61 мес.).

Заключение

У пациентов, получивших ПЛТ с модулированной интенсивностью в режиме ультрагипофракционирования, уровень поздней токсичности со стороны мочеполовой системы и ЖКТ был аналогичен имеющимся в литературе данным единственного зарубежного исследования применения ПЛТ в данном режиме. По уровню ПСА и анализу анкетных данных биохимического и клинического прогрессирования не наблюдалось. Полученный нами уровень биохимического контроля сходен с другими методами лучевой терапии со сходными режимами подведения доз.

¹Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Рак предстательной железы. (Электронный ресурс.) URL: 

²World Health Organization. COVID-19: Operational Guidance for Maintaining Essential Health Services during an Outbreak: Interim Guidance. (Electronic resource.) URL: https:// apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/332240/WHO-2019-nCoV-essential_health_services-2020.2-eng.pdf (access date: 13.01.2023). 

³NICE. COVID-19 Rapid Guideline: Delivery of Radiotherapy, NICE Guideline [NG162]. (Electronic resource.) 

Сведения об авторах:

Катаев Никита Андреевич — врач-радиотерапевт ООО «ЛДЦ МИБС»; 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Карла Маркса, д. 43.

Воробьев Николай Андреевич — к.м.н., заведующий отделением протонной лучевой терапии, врач-радиотерапевт ООО «ЛДЦ МИБС»; 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Карла Маркса, д. 43; доцент кафедры онкологии СПбГУ; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9; ORCID iD 0000-0002-6998-5771.

Михайлов Алексей Валерьевич — к.м.н., заведующий отделением лучевой терапии, врач-радиотерапевт ООО «ЛДЦ МИБС»; 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Карла Маркса, д. 43; ассистент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-5240-7203.

Касимов Булат Ильгамович — младший лаборант кафедры ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0003-2503-8008.

Черкашин Михаил Александрович — заместитель главного врача по медицинской части ООО «ЛДЦ МИБС»; 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Карла Маркса, д. 43; ORCID iD 0000-0002-5113-9569.

Березина Наталья Александровна — к.м.н., главный врач ООО «ЛДЦ МИБС»; 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Карла Маркса, д. 43; ORCID iD 0000-0001-9772-4387.

Супрун Кирилл Сергеевич — к.м.н., заместитель главного врача по внутреннему контролю качества и безопасности медицинской деятельности ООО «ЛДЦ МИБС»; 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Карла Маркса, д. 43; доцент кафедры общей хирургии СПбГУ; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9.

Контактная информация: Катаев Никита Андреевич, e-mail: kataev@ldc.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 13.02.2023.

Поступила после рецензирования 13.03.2023.

Принята в печать 05.04.2023.

About the authors:

Nikita A. Kataev — radiotherapist, Treatment and Diagnostic Center of the Medical Institute named after Berezin Sergey; 43, Karl Marx str., St. Petersburg, 197758, Russian Federation.

Nikolay A. Vorobyov — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Proton Radiation Therapy, radiotherapist, Treatment and Diagnostic Center of the Medical Institute named after Berezin Sergey; 43, Karl Marx str., St. Petersburg, 197758, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Oncology, St. Petersburg State University; 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6998-5771.

Alexey V. Mikhailov — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Radiation Therapy, radiotherapist, Treatment and Diagnostic Center of the Medical Institute named after Berezin Sergey; 43, Karl Marx str., St. Petersburg, 197758, Russian Federation; Assistant Professor of the Department of Radiation Diagnostics and Radiation Therapy, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5240-7203.

Bulat I. Kasimov — junior laboratory assistant, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2503-8008.

Mikhail A. Cherkashin — Deputy Chief Medical Officer, Treatment and Diagnostic Center of the Medical Institute named after Berezin Sergey; 43, Karl Marx str., St. Petersburg, 197758, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5113-9569.

Natalia A. Berezina — C. Sc. (Med.), Chief Medical Officer, Treatment and Diagnostic Center of the Medical Institute named after Berezin Sergey; 43, Karl Marx str., St. Petersburg, 197758, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9772-4387.

Kirill S. Suprun — C. Sc. (Med.), Deputy Chief Medical Officer for Internal Quality Control and Safety of Medical Care, Treatment and Diagnostic Center of the Medical Institute named after Berezin Sergey; 43, Karl Marx str., St. Petersburg, 197758, Russian Federation; Associate Professor of the Department of General Surgery, St. Petersburg State University; 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation.

Contact information: Nikita A. Kataev, e-mail: kataev@ldc.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 13.02.2023.

Revised 13.03.2023.

Accepted 05.04.2023.