Термин «дисплазия соединительной ткани» на территории постсоветского пространства так прочно вошел в медицинскую практику, что многие ревматологи, кардиологи, гастроэнтерологи и терапевты не стремятся верифицировать моногенные синдромы, нередко скрывающиеся за привычным обликом пациента-диспластика. По зарубежным и отечественным данным известно, что у таких больных постановке правильного диагноза предшествует от 2 до 15 лет хождения по специалистам, что свидетельствует о неэффективном оказании медицинской помощи [1].
Основные традиционно выделяемые диспластические фенотипы — это марфаноподобный (с долихостеномелией, арахнодактилией) и элерсоподобный (с гипермобильностью суставов, гиперэластичной кожей) нередко перекрещиваются между собой с невозможностью выделения ведущего. Поскольку А.Н. Черногубов первым описал синдром повышенной растяжимости кожи в 1891 г., назвав его генерализованным нарушением соединительной ткани, а позже этот синдром был описан дерматологами Э. Элерсом (1901) и Х.А. Данло (1908), правильнее синдром называть синдромом Черногубова — Элерса — Данло (СЧЭД) [2].
При наличии у пациентов диспластических признаков применение Гентских или Вильфраншских критериев или более современных критериев, разработанных Международным консорциумом в 2017 г., помогает приблизиться к диагностике синдрома Марфана (СМ) и СЧЭД. Тем не менее моногенные синдромы часто упускаются из виду. Об этом свидетельствует количество пациентов под наблюдением в генетических консультациях городов-миллионников. Так, эпидемиологические данные свидетельствуют о распространенности СМ — 1 новорожденный на 10 тыс. [3], а СЧЭД — 1 новорожденный на 5 тыс. [4]. Значит, в городе с миллионом жителей должно стоять на учете как минимум 100 пациентов с СМ и 200 пациентов с СЧЭД. На самом деле эти цифры в 10 раз меньше. Объяснений этому несколько. Во-первых, клиническое применение Гентских критериев для диагностики СМ затруднено в связи с методами обследования для определения системного вовлечения соединительной ткани, в частности для определения протрузии вертлужной впадины и эктазии твердой мозговой оболочки. Клиническое исследование для верификации СЧЭД с использованием критериев, разработанных Международным консорциумом в 2017 г., трудоемко, так как включает 13 типов с многочисленным специфическим набором признаков, каждый из которых необходимо тщательно проверить, что занимает много времени, значительно превышающем время стандартного приема. Во-вторых, молекулярно-генетические исследования, безусловно показанные в этой ситуации, в рутинной медицинской практике для большинства пациентов недоступны из-за высокой стоимости (не входят в оплату системы обязательного медицинского страхования). В-третьих, широкая представленность фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани от маловыраженных до тяжелых форм требует знаний и навыков по верификации ведущих критериев для диагностики моногенных синдромов. Инертность врачей в аспекте распознавания моногенных синдромов также играет определенную роль.
Обращает на себя внимание и тот факт, что даже в научных исследованиях до сих пор используется термин, применимый для первичного контакта врача с пациентом, — «дисплазия соединительной ткани», без расшифровки конкретного вовлечения соединительной ткани даже по групповой принадлежности и тем более верификации моногенного синдрома. Такой подход теряет научную ценность, так как не выявляет особенности генетически детерминированного состояния, реализующегося через конкретный диспластический фенотип. В силу указанных выше причин большая часть моногенных синдромов остается нераспознанной. В то же время пациенты испытывают невероятные трудности до постановки точного диагноза и соответствующего лечения: женщины имеют осложнения во время беременности и родов, а люди молодого возраста внезапно погибают или становятся инвалидами от разрывов сосудов различных локализаций [4, 5].
С другой стороны, у генетиков с большим клиническим опытом возникают подозрения, что имеющиеся критерии в отношении моногенных синдромов несовершенны, так как не учитывают минимальный набор признаков, необходимых для установления клинического диагноза, в частности для сосудистого подтипа СЧЭД [4]. Таким образом, совершенствование знаний и навыков врачей в этой области и более широкое применение молекулярно-генетического анализа в медицинской практике, особенно в научных изысканиях, даст более точные критерии диспластических фенотипов и моногенных синдромов.
Синдром Черногубова — Элерса — Данло принято считать самым часто встречающимся заболеванием среди всех заболеваний соединительной ткани, которые связаны с нарушениями в генах коллагена. Эти заболевания имеют как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования [6–8]. СМ является более редко встречающимся генетическим заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванным патологическими вариантами гена фибриллина 1 (FBN1) [9, 10], кодирующего важнейшую структурную часть микрофибрилл эластических волокон — фибриллин [10]. Распространенность СМ колеблется от 17–20 случаев на 100 тыс. человек до 1 случая на 10–15 тыс. человек [9, 11, 12]. Примерно в 27% случаев мутация возникает de novo, при этом у больного отсутствует семейный анамнез, и диагноз ставится клинически с использованием Гентских критериев (1996, 2010). Гентские критерии описывают скелетные, сердечно-сосудистые, глазные, легочные, кожные проявления наряду с семейным анамнезом, а также результаты генетического тестирования и используют систему баллов для установления диагноза [3, 10, 12]. В Гентских критериях указывается, что такое проявление СМ, как патология аорты (в частности, аневризма аорты) развивается только с достижением возраста 21 год. Это делает критерии малоприменимыми у более молодых пациентов [9]. Исходя из этого, необходимо более детально изучать другие проявления данного заболевания и понятие «вовлеченность соединительной ткани».
Поскольку суставные проблемы встречаются при СЧЭД и СМ в 100% случаев, пациенты часто обращаются к ревматологам. Дефекты соединительной ткани клинически проявляются у пациентов в виде избыточной подвижности суставов и хронических болевых синдромов в виде полиартралгии или полиартритов [13].
Оба синдрома ассоциируются с многочисленными отклонениями в опорно-двигательном аппарате, включая сколиоз, деформации грудной клетки и стопы. Эти нарушения включены как в системные Гентские критерии, так и в критерии Международного консорциума 2017 г. [8], играют значительную роль в диагностике заболеваний [3]. Отличительные характеристики скелета пациентов как с СМ, так и с некоторыми подтипами СЧЭД включают астеническое телосложение, высокий рост, превышающий верхние границы возрастных норм, высокое дугообразное небо, скученность зубов — это признаки классического «марфаноидного фенотипа». А вот лицевые дизморфии — длинное узкое лицо и череп (долихоцефалия) со сглаженными скулами (гипоплазия скуловых костей), ретро- или микрогнатия, глубоко посаженные глаза (энофтальм), скошенные вниз глазные щели — патогномоничные признаки системного вовлечения при СМ. Кроме того, появились описания ушных раковин большого размера, низко посаженных и повернутых кзади, а также патологии височной кости, включающей изменения наружного уха, косточек среднего уха и вестибулярного акведука при СМ [3].
Патогномоничным для СМ и крайне опасным признан дефект твердой мозговой оболочки (ectasia dura matter), обычно это прогрессирующее со временем расширение позвоночного канала. Наиболее часто поражается пояснично-крестцовый отдел позвоночника, наиболее распространенными клиническими симптомами являются боль в пояснице, головная боль, слабость и потеря чувствительности конечностей, иногда ректальная боль и боль в области гениталий [14]. При обследовании с помощью КТ и МРТ у 63–92% пациентов с СМ выявляется пояснично-крестцовая эктазия. Доказано, что дуральная эктазия может проявляться постуральными головными болями из-за внутричерепной гипотензии при утечке спинномозговой жидкости и скопления ликвора в области дурального расширения [14].
Современные исследования доказывают высокую распространенность рентгенологических признаков дефекта височной кости среди пациентов с СМ. Наличие аномального сообщения между нестерильными воздушными пространствами височной кости и стерильным субарахноидальным пространством может привести к менингиту, энцефалиту и внутричерепному абсцессу и служит показанием к корректирующей операции. Данный факт указывает на то, что клиницистам необходимо проявлять настороженность к жалобам пациентов с СМ на заложенность в ушах, шум, снижение слуха, постоянную ринорею, а также к жалобам, которые могут указывать на низкое внутричерепное давление, чтобы вовремя предупредить вышеуказанные осложнения [14]. Поражение органа слуха с ослаблением слуха в молодом возрасте также характерно для СЧЭД.
В связи с тем, что соединительная ткань входит в состав всех органов и систем организма, при ее поражении клинические проявления носят разнообразный и, как правило, системный характер [15]. Офтальмологические проявления при обоих синдромах включают нарушения аккомодации по типу близорукости и дальнозоркости, гипоплазию радужной оболочки с нарушением ее диафрагмальной функции, увеличение осевой длины глазного яблока, отслоение сетчатки, поражение роговичного слоя, глаукому и раннее развитие катаракты [16]. Эктопия и подвывих хрусталика — патогномоничная патология глаз для СМ, наблюдается примерно у 60% пациентов.
Среди сердечно-сосудистых проявлений СМ и СЧЭД основной причиной заболеваемости и смертности до настоящего времени считались поражения сосудов различного калибра, клапанов и их осложнения. Аневризма аорты, регургитация с аортального клапана с последующим расслоением аорты остаются патогномоничными и наиболее опасными для жизни проявлениями СМ. Такое клапанное поражение при СЧЭД и СМ, как пролапс митрального клапана с регургитацией или без нее, считается более «доброкачественным». Однако при прогрессировании митральной регургитации, увеличении левого предсердия и возникновении аритмий или присоединении инфекционного эндокардита эти поражения представляют угрозу для жизни [17–19]. В последнее время клиническими исследованиями доказано, что другие сердечно-сосудистые проблемы являются жизнеугрожающими для пациентов с СМ и другими вариантами дисплазии соединительной ткани, включая СЧЭД. Сердечная недостаточность, кардиомиопатия, наджелудочковые и желудочковые аритмии стали дополнительными причинами смертей. При этом гипертрофия левых отделов сердца и дисфункция миокарда могут быть как результатом клапанного поражения, так и первичным проявлением заболевания миокарда без клапанной патологии — кардиомиопатии [11, 15, 20, 21].
Эпидемиологическое исследование в Германии подтвердило значительное увеличение числа случаев сердечной недостаточности и кардиомиопатии среди пациентов с СМ [11]. Дисфункция левого желудочка при СМ вызывается множественными факторами, включающими как поражение клапана, так и молекулярные изменения структуры миокарда. Показано, что дилатация левого желудочка и/или сердечная недостаточность в результате регургитации через митральный или аортальный клапан могут не исчезнуть после замены клапана. Это подтверждает необратимые структурные изменения миокарда, связанные не только с гемодинамическими, но и с генетическими молекулярными нарушениями в мышце сердца. Желудочковая тахикардия у пациентов с СМ — еще одна важная проблема, уменьшающая продолжительность жизни. У таких пациентов существует множество факторов, которые предрасполагают к желудочковой аритмии, включая аномальную турбулентность сердечного ритма, дисфункцию левого желудочка при мутации в экзонах 24–32. Беспокойство вызывает утвердительный ответ на вопрос о том, могут ли пароксизмы желудочковой тахикардии привести к внезапной сердечной смерти [11, 20, 21]. Таким образом, остается открытым вопрос, должен ли рутинный мониторинг сердечного ритма входить в стандарт при наблюдении пациентов с СМ и другими диспластическими фенотипами, поскольку не выявленные пароксизмы желудочковой тахикардии могут стать причиной фатального исхода.
Известно, что заболевания мочевыводящих путей не входят в критерии диагноза СМ, и в литературе отсутствуют описания хронических симптомов со стороны мочевыделительной системы у этих пациентов, за исключением единичного случая задержки мочи при внешней компрессии эктазией твердой мозговой оболочки [22] и недержания мочи у женщин с СМ в перименопаузе [23]. Тем не менее вторичное по отношению к сосудистым или неврологическим проявлениям возникновение патологии мочевыводящих путей является закономерным. Во Франции были обследованы пациенты с СМ, лечившиеся в нейроурологическом отделении по поводу нарушений мочеиспускания. Авторы описали два разных механизма возникновения данной патологии: 1) ишемический спинальный инсульт, который является осложнением во время расслоения аорты или хирургического вмешательства по поводу расслоения; 2) прогрессирующая дуральная эктазия при прямой компрессии корня крестца [24].
Вовлечение репродуктивной системы (половых органов) и системы мочевыведения характерно не только для СМ, но и для СЧЭД. Так, описаны выпадения половых органов у женщин (пролапс матки), в родах возможны повреждения оболочек плода, разрыв матки. Раннее отхождение околоплодных вод — признак, патогномоничный для СЧЭД. В связи с этим разработаны отдельные клинические рекомендации по беременности и родам у пациенток с СМ и СЧЭД.
Классификация СЧЭД появилась в конце 1960-х годов и включала 5 различных подтипов [25]. В 1986 г. на основе фенотипических признаков и моделей наследования разработаны Берлинские критерии, включающие 11 подтипов СЧЭД [1]. Номенклатура СЧЭД претерпела многочисленные пересмотры [26]. Долгое время в диагностике СЧЭД пользовались популярностью Вильфраншские критерии [27]. В 2017 г. Международным консорциумом создана новая номенклатура СЧЭД, основой которой является деление синдрома на типы в зависимости от мутаций определенных генов, клинических проявлений и патогенетических особенностей [8]. Подход на основе доказанных генетических мутаций исключает значительную часть субъективной интерпретации классификаций, это всегда повышает достоверность диагностических критериев. Кроме того, к созданию номенклатуры были привлечены врачи разного профиля (генетики, ревматологи, кардиологи, пульмонологи, гастроэнтерологи, стоматологи, нефрологи, неврологи, иммунологи), так как СЧЭД имеет в своей основе системный характер поражения соединительной ткани, специфичный для каждого органа и системы [13]. В новой номенклатуре выделены следующие типы СЧЭД по номерам: 1. Классический. 2. Классически-подобный. 3. Клапанно-сердечный. 4. Сосудистый. 5. Гипермобильный. 6. Артрохалазийный. 7. Дерматоспараксисный. 8. Кифосколиотический. 9. Синдром хрупкой роговицы. 10. Спондилодиспластический. 11. Мышечно-контрактурный. 12. Миопатический. 13. Периодонтальный (зубной) [27]. Большую часть (90%) выявленных случаев СЧЭД составляют гипермобильный и классический типы [8, 25, 28].
Клинические проявления, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, вздутие живота и нарушение функции кишечника), распространены не только у пациентов с СЧЭД, но и при СМ и других марфаноидных фенотипах в связи с гастро- и транс-верзоптозом как проявлениями системного спланхноптоза. Показано также, что расстройства взаимодействия кишечника и мозга, например синдром раздраженного кишечника, более распространены у этой категории пациентов и часто сложны для коррекции даже при помощи психотропных препаратов [23]. Учитывая предрасположенность к развитию депрессивных состояний [7], подбор адекватного антидепрессанта может решить проблему функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта.
Симптомы, связанные с поражением респираторного тракта при СЧЭД и СМ, могут быть неспецифичными, включая одышку, кашель, непереносимость физических нагрузок, охриплость голоса, хрипы и стеснение в груди [29]. Дыхательные расстройства при СЧЭД также могут включать астму и атопические симптомы, связанные с дисрегуляцией тучных клеток, поражение гортани [29], дыхательную мышечную слабость, апноэ во сне [30], пневмонию, буллезную болезнь легких и пневмоторакс [31].
Неспецифическими признаками, характерными для всех диспластических фенотипов, признаны астения, плохая переносимость физических нагрузок, расстройства сна. Изменения не только скелета, но и мышц — частые находки у этой категории пациентов: гипотония и гипотрофия мышц спины и живота, грыжевые выпячивания в области передней брюшной стенки, мышечная гипотония кистей рук. Поражение опорно-двигательного аппарата приводит к кифосколиотическому поражению позвоночника, дисфункции височно-нижнечелюстных суставов, пародонтозу и изменениям зубов [18, 30, 31].
Хроническая боль является одним из наиболее частых и изнурительных симптомов для людей с СМ и СЧЭД. Патогенез боли при СЧЭД является многофакторным и до конца не изученным. Люди с СЧЭД страдают не только от ноцицептивной боли, связанной с растяжением связок и травмами при слабости суставов, но также обычно выявляется гипералгезия и упорная боль с признаками невропатического происхождения. Недавние исследования выявили маловолокнистую невропатию как стандартную особенность, которая может в некоторой степени объяснить широко распространенные невропатические боли у данной категории пациентов [32].
Учитывая многочисленные и постоянные болевые ощущения у пациентов с СМ и СЧЭД, эти синдромы рассматривают как причину «хронического болевого состояния» [32, 33]. С возрастом среди пожилых пациентов бремя хронической боли становится наиболее важным и требует особых подходов к лечению. Боль способствует существенному ухудшению физического и психического здоровья, а также снижению качества жизни, ее следует учитывать и оценивать при постановке диагноза и постоянно контролировать в течение всего периода наблюдения и лечения таких пациентов [32, 33]. При хроническом болевом синдроме широко применяются немедикаментозные методы лечения. Используются как механическое воздействие, так и тепловые, электрические, ультразвуковые методы, иглоукалывание [32]. Изолированное применение препаратов из группы НПВП обеспечивает непродолжительный и непостоянный эффект [33]. Отмечается необходимость комплексного воздействия лекарственных средств и физиотерапевтических методик в большинстве публикаций [34]. Стоит отметить, что пациенты с СМ и СЧЭД в связи с нарушением соединительной ткани кожного покрова могут испытывать трудности при заживлении ран, поэтому хирургические методы лечения для данной группы пациентов должны быть строго обоснованными. Если же оперативное лечение все-таки проводится, следует учитывать репаративные особенности организма в после-операционном периоде [4, 17].
Таким образом, знание современных критериев диагностики СМ и СЧЭД — основа для выявления этих заболеваний. Современные критерии для СМ (Гентские) [35] и для СЧЭД (Международного консорциума 2017 г.) [8] отличаются большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с предыдущими, однако не охватывают всех поражений различных органов и систем, данные о которых опубликованы к настоящему времени в научной литературе и представлены в этом обзоре. Для упрощения применения сложных диагностических таблиц целесообразно разработать интеллектуальную технологию поддержки врачебных решений, которая необходима для установления клинических диагнозов СМ и СЧЭД. Более широкое использование молекулярно-генетических методов как в научных исследованиях, так и в рутинной медицинской практике, несомненно, увеличит число случаев своевременной диагностики моногенных синдромов. Применение современных знаний об органных поражениях, а также подходов к их ведению улучшит качество оказания помощи данной категории пациентов.
Сведения об авторах:
Викторова Инна Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-8728-2722.
Иванова Дарья Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0003-3668-1023.
Полтавцева Анастасия Максимовна — ординатор кафед-ры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-5342-9279.
Тулкибаева Динара Барамбаевна — ординатор кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-2881-2524.
Адырбаев Альберт Муратович — к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; заведующий дневным стационаром БУЗОО «КМХЦ» МЗОО; 644007, Россия, г. Омск, ул. Булатова, д. 105; ORCID iD 0000-0003-1003-8953.
Контактная информация: Викторова Инна Анатольевна, e-mail: vic-inna@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 10.02.2023.
Поступила после рецензирования 10.03.2023.
Принята в печать 31.03.2023.
ABOUT THE AUTHORS:
Inna A. Viktorova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8728-2722.
Darya S. Ivanova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3668-1023.
Anastasia M. Poltavtseva — resident of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5342-9279.
Dinara B. Tulkibaeva — resident of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2881-2524.
Albert M. Adyrbaev — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; Head of the Day Patient Facility, Clinical Medical and Surgical Center of the Ministry of Health of the Omsk Region; 105, Bulatova str., Omsk, 644007, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1003-8953.
Contact information: Inna A. Viktorova, e-mail: vic-inna@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 10.02.2023.
Revised 10.03.2023.
Accepted 31.03.2023.
Информация с rmj.ru
Загрузка...