Острый и рецидивирующий цистит. Что нам известно? | Ходырева Л.А., Зайцев А.В., Берников А.Н., Куприянов Ю.А., Строганов Р.В., Арефьева О.А.

Введение

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются распространенными заболеваниями, которыми ежегодно страдают около 11% женщин в возрасте старше 18 лет [1]. У женщин наиболее часто встречается острый цистит — инфекционно-воспалительное заболевание слизистой мочевого пузыря, с легким неосложненным течением; у мужчин данное заболевание развивается только при наличии факторов риска. Рецидивное течение неосложненного и осложненного воспалительного процесса мочевого пузыря причиняет существенный ущерб здоровью, снижает качество жизни пациентов и влечет большие расходы системы здравоохранения. Так, например, общие расходы на лечение ИМП у женщин в США в 2000 г. составили приблизительно 2,47 млрд долларов [2]. Длительный или необоснованный прием антибактериальных препаратов, например с целью профилактики ИМП, способствует прогрессивному росту резистентности возбудителей и развитию побочных эффектов, снижению комплаентности.

Неосложненный инфекционно-воспалительный процесс в мочевом пузыре может быть как спорадический, так и рецидивирующий у небеременных женщин и в пременопаузе, без анатомических и функциональных изменений нижних мочевыводящих путей (НМП) и без коморбидных заболеваний и состояний.

Осложненный инфекционно-воспалительный процесс в мочевом пузыре развивается при наличии факторов риска у мужчин, у беременных, у пациентов с анатомическими и функциональными изменениями НМП, с наличием катетеров в мочевыводящих путях, у пациентов с сахарным диабетом, иммунокомпрометирующими заболеваниями, хронической болезнью почек.

Рецидивирующий инфекционно-воспалительный процесс в мочевом пузыре может быть как осложненный, так и неосложненный [3]. Критериями рецидивирующего инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре является частота не менее трех рецидивов в год или двух — за последние 6 мес.

Этиология

Возбудителем острого неосложненного цистита в большинстве случаев (около 80–90%) является Escherichia coli и значительно реже — другие возбудители мочевой инфекции: Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella spр., Proteus spp. и др. [4].

В настоящее время в мире с целью мониторинга возбудителей ИМП и их антибиотикорезистентности регулярно проводятся многоцентровые клинические исследования. Крупнейшее международное исследование ECO–SENS с участием 4734 пациентов из 252 клиник 16 стран Европы и Канады, закончившееся в 2003 г., позволило выявить следующие закономерности: у 77,7% пациенток ИМП были вызваны E. coli, у 5,2% — Proteus mirabilis, у 2,8% — Klebsiella spp., у 3,9% — другими представителями семейства Enterobacteriaceae, у 4,6% — S. saprophyticus и у 5,8% — прочими микроорганизмами. Нечувствительны к ампициллину оказались 29,8% выделенных штаммов микроорганизмов, к сульфаметоксазолу — 29,1% и к триметоприму — 14,8%. Устойчивость штаммов E. coli к ципрофлоксацину, комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты, нитрофурантоину, гентамицину и фосфомицина трометамолу была отмечена менее чем у 3% пациентов [5].

В России под руководством профессора Л.C. Страчунского были проведены аналогичные исследования: UTIAP I (1998–1999 гг.), UTIAP II (2000–2001 гг.) и UTIAP III
(2004–2005 гг.). В ходе этих исследований установлено, что на территории России острый цистит в 85,9% наблюдений вызывала E. coli, в 6% — Klebsiella spp., в 1,8% — Proteus spp., в 1,6% — S. saprophyticus, в 1,2% — Pseudomonas aeruginosa и др. Штаммы E. coli, устойчивые к ампициллину, встречались в 22,7–44% случаев, к ко-тримоксазолу — в 16,2–26,9%, к нитроксолину — в 6,8–7,9% наблюдений. Устойчивость штаммов E. coli к норфлоксацину, ципрофлоксацину и нитрофурантоину была отмечена менее чем у 3% больных острым циститом [6, 7].

Многоцентровое исследование «ДАРМИС-2011» показало, что среди возбудителей ИМП доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 83,5%. При этом
E. coli выявлялась у 63,5% пациентов. В целом частота выделения возбудителей значимо не различалась у пациентов с осложненными и неосложненными ИМП [8]. В исследовании «ДАРМИС-2018» выявляемость E. coli в группе пациентов с неосложненной инфекцией составила 74,6%, осложненной — 67,2%, Klebsiella pneumoniae — 9,6% и 12,7%; P. mirabilis — 3% и 4,6%; Enterococcus faecalis — 5% и 6,3%; Staphylococcus spр. — 2,3% и 1,2% соответственно; доля P. aeruginosa, которая определялась при осложненных ИМП, составила 1,7%. Зарегистрирована резистентность штаммов E. coli к ампициллину (57,7%), амоксициллину/клавуланату (43%) и триметоприму/сульфаметоксазолу (36,9%), также отмечено снижение чувствительности к ципрофлоксацину (60,6%), которая оказалась существенно ниже, чем 7 лет назад (79,9%). По сравнению с предыдущим исследованием, по данным «ДАРМИС-18», статистически значимо выросло количество патогенных микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, — с 8,5% до 27% [8].

Патогенез и клиническая картина

Острый цистит, как правило, является результатом восходящей инфекции (рис. 1).

Как уже было сказано выше, цистит чаще встречается у женщин, что можно объяснить анатомо-физиологическими особенностями их организма. К таковым относятся короткая и широкая уретра, ее близость к естественным резервуарам инфекции (заднепроходное отверстие, влагалище), а также частые сопутствующие гинекологические заболевания (воспалительные процессы во влагалище, в преддверии влагалища, гормональные нарушения, особенно у пожилых женщин в постменопаузе, недержание мочи, пролапс тазовых органов) [9].

Большинство рецидивов возникает в первые 3 мес. после излечения предшествующего эпизода. В течение 6 мес. после первого эпизода ИМП у 27% молодых женщин развивается хотя бы один культурально подтвержденный рецидив, а у 2,7% — не менее двух рецидивов [10].

К факторам риска развития рецидивирующей ИМП у молодых женщин и женщин в период пременопаузы относят [4]:

культуру половой жизни;

использование спермицидов;

смену полового партнера;

наличие в анамнезе ИМП у матери;

анамнез ИМП в детстве;

секреторный статус антигена группы крови.

У женщин в период постменопаузы факторами риска развития рецидивов ИМП являются [4]:

анамнез ИМП до менопаузы;

недержание мочи, цистоцеле;

атрофия слизистых мочеполовых путей, дефицит эстрогенов;

остаточная моча;

катетеризация мочевого пузыря;

функциональные нарушения мочевого пузыря, деменция, заболевания головного мозга.

К клиническим симптомам острого инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре относятся: боль внизу живота; рези и жжение при мочеиспускании; частое мочеиспускание малыми порциями; примесь гноя в моче, гематурия, субфебрильная температура тела.

Диагностика

В соответствии с европейскими и российскими рекомендациями для подтверждения диагноза острого спорадического цистита необходимо выполнение общего анализа мочи, хотя для назначения лечения достаточно анамнеза заболевания и клинических симптомов [3, 4]. Культуральное исследование мочи с определением чувствительности возбудителя при впервые возникшем остром неосложненном цистите не показано. Лечение, помимо уролога, могут проводить врач общей практики и терапевт.

Консультация уролога и исследование мочи на предмет выявления патогенного возбудителя являются обязательными при осложненном, рецидивирующем цистите или неэффективности назначенной терапии. Необходимо помнить, что культуральное исследование мочи должно проводиться до начала антибактериальной терапии.

В таблице 1 представлены обновленные критерии лабораторной диагностики ИМП, предложенные Американским обществом инфекционных болезней (Guidelines IDSA), опубликованные в рекомендациях Европейской ассоциации урологов (ЕAU, 2019) [4].

В большинстве случаев острый спорадический цистит легко купируется антимикробными препаратами в сочетании с растительными диуретиками или комплексными противовоспалительными препаратами. При определении тактики лечения осложненных и рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний НМП необходимо определить причину их развития и провести комплексное обследование пациента. Так, например, у женщин в постменопаузе причиной развития урогенитальных расстройств часто является дефицит эстрогенов, ведущий к атрофии слизистой мочеполовых органов, снижению концентрации лактобактерий во влагалище, повышению значений рН вагинального секрета. Это обусловливает преобладание факультативно-анаэробных микроорганизмов, развитие предрасположенности к ИМП [11]. Кроме того, необходимо помнить, что острый цистит может быть связан с вульвовагинитом бактериальной природы и инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Обильные гнойные выделения из уретры или влагалища, жжение при мочеиспускании, неприятный запах, зуд, диспареуния, дизурия, гиперемия половых губ, преддверия влагалища, болезненность при пальпации, гнойный цервицит или бартолинит — все это симптомы и предрасполагающие факторы для возникновения острого инфекционно-воспалительного процесса НМП. Частыми причинами вульвовагинита служат также грибковая инфекция (кандидоз) и генитальный герпес. Выявление перечисленных выше состояний требует проведения дополнительного обследования пациентки у гинеколога. Ультразвуковое исследование мочеполовых органов применяется довольно широко как скрининговая методика для исключения объемных образований и камней мочевого пузыря [12].

Перед назначением антибактериальной терапии необходимо:

собрать анамнез;

провести физикальный осмотр, включая осмотр на гинекологическом кресле;

при необходимости провести забор биоматериала из влагалища на ИППП, бактериальную флору;

выполнить ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря до и после мочеиспускания;

исследование мочи — общий анализ мочи с подсчетом форменных элементов, микробиологический посев мочи с определением возбудителя и его чувствительности к антибактериальным препаратам.

Лечение

Рост резистентности возбудителей ИМП в мире привел к кардинальным ограничениям и запрету применения ряда антибактериальных препаратов (АБП). Так, Комитет по оценке риска лекарственных препаратов фармаконадзора Европейского медицинского агентства (PRAC EMA), Американская администрация по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA), Американское общество инфекционных болезней (Guidelines IDSA) опубликовали в 2019 г. новые рекомендации по критериям диагностики и лечению ИМП, в частности воспалительных заболеваний мочевого пузыря [3].

Цель лечения острого и рецидивирующего цистита: купирование клинических проявлений заболевания, эрадикация возбудителя, профилактика рецидивов.

При назначении эмпирической антибактериальной терапии необходимо соблюдать: терапевтическую дозу; кратность приема; пути введения препарата; учитывать особенности фармакокинетики и фармакодинамики препарата, чувствительность возбудителя в регионе, стационаре; переносимость и возможные побочные эффекты; сочетание с другими лекарственными препаратами.

При остром неосложненном цистите лечение назначается эмпирически, в соответствии с рекомендациями EAU. Рекомендованы пероральные препараты, эффективные в отношении основного возбудителя острого цистита — E. coli: фосфомицин (чувствительность — 98,4%), фуразидин (95,7%), нитрофурантоин (94,1%) и пероральные цефалоспорины (цефадроксил) (табл. 2).

Пациентам, у которых симптомы не купировались или повторились в течение 2 нед. после окончания лечения, показаны полное урологическое обследование и культуральное исследование мочи с определением чувствительности возбудителя к АБП. Лечение рецидивирующей ИМП крайне сложно и связано с наличием факторов риска и образованием биопленок, в которых расположены скопления патогенных микроорганизмов. Длительность терапии должна составлять не менее 7 дней с учетом чувствительности возбудителя к АБП.

Профилактика

Профилактика воспалительного процесса в мочевом пузыре включает следующие меры:

предупреждение переохлаждения;

питьевой режим — 2,5 л жидкости;

соблюдение правил личной гигиены и сексуальной жизни;

лечение хронических заболеваний;

регулярное опорожнение мочевого пузыря в течение дня, а также до и после полового акта;

диетотерапию.

Профилактика рецидивирующих ИМП направлена на изменение образа жизни и питьевого режима, устранение урологических факторов риска и коррекцию сопутствующих заболеваний. EAU и Российским обществом урологов АБП рекомендовано назначать в случае неэффективности поведенческой терапии и мер неантимикробной профилактики, которые рекомендуются после полового контакта [13].

Посткоитальная антибактериальная профилактика должна применяться только после консультирования урологом и проведения курса поведенческой терапии и в тех случаях, когда другие методы лечения неэффективны. Режимы включают нитрофурантоин 50 мг или 100 мг 1 р./сут, фосфомицина трометамол 3 г каждые 10 дней, а во время беременности — цефалексин 125 или 250 мг или цефаклор 250 мг 1 р./сут.

С целью лечения и профилактики ИМП также применяются альтернативные препараты В постменопаузальном периоде показана местная терапия эстрогенами. Европейской и Российской ассоциацией урологов рекомендовано много различных растительных, комплексных препаратов — это лиофилизированный бактериальный лизат
18 штаммов E. coli, гиалуроновая кислота, инстилляции гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата в мочевой пузырь для восстановления гликозамингликанового слоя слизистой мочевого пузыря, препараты, содержащие проантоцианидины, D-маннозу, пробиотики, витамин D₃, дефицит, которого характерен для регионов с коротким световым днем, и др. Метаанализ по неантибактериальной профилактике рецидивирующих ИМП показал, что пероральный прием лиофилизированного бактериального лизата 18 штаммов E. coli, проантицианидинов и вагинальных эстрогенов увеличивал безрецидивный период ИМП [14].

Функции витамина D многообразны — это контроль кальций-фосфорного обмена, влияние на физиологические процессы в организме, включающие пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, клеточный рост, нервно-мышечную проводимость, иммунитет, экспрессию генов и воспаление как защитную реакцию организма [15].

Впервые на связь между рецидивирующим циститом у женщин в пременопаузе и дефицитом витамина D указали W. Nseir et al. [16]. Исследование, проведенное в Нидерландах van der Starre et al. [17], показало, что у большинства взрослых пациентов с ИМП имелся дефицит витамина D и его уровень был ниже у респондентов, чем в контрольной группе. S. Javadi Nia et al. [18] в перекрестном исследовании сравнили уровень витамина D у 25 детей с ИМП и 40 здоровых. Уровень витамина D был ниже у детей с ИМП, чем в контрольной группе, но разница не была статистически значимой. Авторы пришли к выводу, что дефицит витамина D может играть роль в предрасположенности детей к ИМП, но для более точных результатов необходимо проведение хорошо спланированных исследований на больших когортах.

M. Tekin et al. [19] в обсервационном исследовании сравнивали уровень концентрации витамина D в сыворотке у детей с и без ИМП и показали, что частота появления ИМП у детей с уровнем витамина D ниже 20 нг/мл в 3,5 раза выше, чем у детей с нормальным уровнем витамина D.

Исследования in vitro показали, что эпителий мочевого пузыря у женщин, проходивших лечение с использованием витамина D₃, обладает способностью вырабатывать большее количество кателицидина и β-дефензинов, которые являются антимикробными пептидами и оказывают защитное иммунопротективное действие, предотвращая развитие ИМП [20, 21].

Таким образом, в клинических исследованиях подтверждена обоснованность назначения витамина D₃ в лечении и профилактике воспалительных заболеваний НМП. Более эффективная профилактика ИМП возможна при использовании сочетания нескольких компонентов, каждый из которых показал в клинических исследованиях свою эффективность.

D-манноза представляет собой сахар, выполняющий важную функцию в метаболизме человека, в особенности в процессе гликозилирования белков протеома человека, а также поддержки функции иммунной, сердечно-сосудистой, мочевой системы организма. В то же время, являясь природным антибактериальным агентом, D-манноза препятствует бактериальной адгезии к клеткам эпителия мочевыводящих путей основных возбудителей инфекционно-воспалительного процесса, таких как E. coli, Klebsiella spp., P. aeruginosa и др. Эксперименты in vitro продемонстрировали, что D-манноза связывается с фимбриями типа I энтеробактерий, препятствуя их адгезии к клеткам эпителия мочевыводящих путей, а снижение уровней бактериурии было подтверждено результатами исследований in vivo на моделях животных [22–26].

В рандомизированном клиническом исследовании показано влияние регулярного приема порошка D-маннозы в дозировке 2000 мг на сокращение в 4 раза частоты рецидивов ИМП в сравнении со стандартной профилактикой нитрофурантоином [27]. После первоначальной антибиотикотерапии острого цистита 308 женщин с рецидивирующими ИМП были случайным образом распределены по трем группам и включены в сравнительное исследование. Первая группа (n=103) в качестве профилактики получала 2000 мг порошка D-маннозы в 200 мл воды ежедневно в течение 6 мес., вторая группа (n=103) — 50 мг нитрофурантоина ежедневно, а третья группа (n=102) не получала профилактического лечения. Частота рецидива ИМП в группе приема D-маннозы составила 14,6%, в группе приема нитрофурантоина — 20,4%, в группе без профилактического лечения — 60,8% (рис. 2). Продолжительность безрецидивного периода в группах нитрофурантоина и без профилактического лечения составила 24 и 28 дней соответственно, а в группе D-маннозы увеличилась до 43 дней. Таким образом, полученные результаты позволяют рекомендовать D-маннозу как средство профилактики ИМП [27].

Хотелось бы отметить, что D-манноза 2000 мг вызывает интерес у европейского урологического сообщества и, как отмечено выше, была упомянута в последних руководствах и рекомендациях как перспективное вещество при лечении и профилактике ИМП.

Способность клюквы (Vaccinium macrocarpon, дикая североамериканская голубика) ингибировать адгезию E. coli к эпителию мочевыводящих путей впервые была продемонстрирована в 1984 г. в рандомизированном клиническом исследовании, проведенном A.E. Sobota [28]. Это действие связано с присутствием танинов (проантоцианидинов и антоцианидинов), которые обладают выраженными антиоксидантными свойствами, ингибируют синтез фимбрий E. coli и снижают выброс медиаторов воспаления, оказывая противовоспалительное действие, тем самым улучшая трофику слизистой оболочки уретры и мочевого пузыря [29–32].

В 2004 г. в журнале Кокрейновской библиотеки был опубликован обзор нескольких клинических исследований, которые подтвердили роль проантоцианидинов в профилактике рецидивирующих ИМП [33].

Опираясь на результаты исследований, проведенных J. Avorn et al. [34] и T. Kontiokari et al. [35] в 2004 г., Французское агентство по безопасности продуктов питания (Afssa-Agence française de sécurité sanitaire des aliments) определило терапевтическую дозировку проантоцианидина — 36 мг.

Для профилактики ИМП целесообразнее всего использовать комбинации веществ, обладающие иммунопротективным действием, улучшающие трофику слизистой мочевого пузыря и оказывающие бактерицидное и бактериостатическое действие. Так, например, биологически активная добавка Уронекст (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия) содержит D-маннозу 2000 мг, проантоцианидины 36 мг (или 500 мг брендированного концентрата экстракта клюквы Cran-Max), витамин D₃ 1 мкг. Рекомендовано принимать 1 саше 1 р./сут, предварительно растворив в стакане воды (100 мл) комнатной температуры. Длительность приема, согласно инструкции по применению и опыту использования в других странах, составляет 7 дней. Такой короткий курс приема обоснован вышеуказанным составом в правильных и эффективных дозировках и его комплексным действием. Имея в составе необходимую стандартизированную дозировку проантоцианидинов (36 мг), Уронекст отличается повышенной биодоступностью экстракта клюквы за счет запатентованной формулы высвобождения: лигнин-целлюлозные волокна защищают активные молекулы клюквы от деградации в тонком кишечнике, действуя как естественная система доставки.

Применение комбинации активных компонентов, D-маннозы, проантоцианидина и витамина D₃, подтвердило свою эффективность и отличный профиль безопасности в рамках международных клинических исследований и показало снижение частоты рецидивов цистита в 4 раза [36]. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании продолжительностью 45 дней приняло участие 120 пациенток, имевших в анамнезе более 6 эпизодов ИМП за последние 12 мес., развивавшихся после полового контакта. Пациенток случайным образом распределили в три группы. В течение 6 ч после полового акта каждой пациентке 1-й группы требовалось принять 1 капсулу с порошком клюквы, полученным в соответствии с методикой Bioshield (Cran-Max); пациенткам 2-й группы — 1 капсулу сухого экстракта клюквы с содержанием проантоцианидинов А в количестве 36 мг; 3-й группы — 1 капсулу плацебо (магния стеарат и красный оксид железа). В течение периода исследования в 1-й группе рецидив ИМП наблюдали у 10,8% пациенток, во 2-й и 3-й — у 18,9% и 43,2% пациенток соответственно [36].

Заключение

Проблема инфекционно-воспалительного процесса в НМП остается актуальной в связи с большим количеством пациенток и ростом резистентности возбудителей, а также изменением антибактериальной политики в мире. Для повышения эффективности антибактериальной терапии и профилактики рецидивов острого и рецидивирующего цистита рекомендовано применение в комплексной терапии комбинаций активных компонентов, имеющих патогенетическую направленность, таких как Уронекст.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «НПО Петровакс Фарм» за помощь в обеспечении взаимодействия между авторами настоящей публикации.