Желудочно-кишечные расстройства
при болезни Паркинсона как немоторные симптомы,
которым не хватает внимания

Аннотация:

Цель исследования: изучить совокупность
гастроинтестинальных нарушений у пациентов с
болезнью Паркинсона (БП) и оценить их взаимосвязь
с другими немоторными симптомами.

Материалы: поиск публикаций с
использованием отечественных (РИНЦ): eLibrary.Ru,
cyberleninka.ru и зарубежных (PubMed,
ClinicalTrials) баз данных.

Методы: сбор и анализ публикаций по
изучению патогенеза, особенностей течения и
лечения желудочно-кишечных расстройств при болезни
Паркинсона.

Результаты: гастроинтестинальные симптомы в
настоящее время являются актуальной проблемой у
пациентов с болезнью Паркинсона. Большое
количество исследований направлены на изучение
основных патогенетических аспектов возникновения
расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона,
желудочно-кишечные расстройства, немоторные
симптомы, сиалорея, дисфагия, гастропарез, запор.

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) – это мультисистемное
нейродегенеративное заболевание, при котором
развиваются моторные нарушения, а также широкий
спектр немоторных симптомов, приводящих к
социальной, бытовой и профессиональной
дезадаптации человека, снижению повседневной
активности и качества жизни, ранней инвалидизации.

Пациенты с БП могут предъявлять жалобы на большое
разнообразие желудочно-кишечных симптомов, что
приводит к снижению качества их жизни и
психологическому стрессу в связи с имеющейся
болезнью. Основными нарушениями
гастроинтестинальной системы являются: сиалорея,
дисфагия, тошнота и рвота, запоры. Несмотря на
растущее количество исследований, посвященных
данной проблеме, расстройства остаются плохо
изученными, а их клиническое лечение часто не
оптимально, и не эффективно.

Патогенез нарушений моторной функции
желудочно-кишечного тракта

Согласно теории «кишечник-мозг», выдвинутой в 2003
году, болезнь Паркинсона может быть вызвана
нейротропным патогеном, способным проникать через
слизистую оболочку кишечника, вызывать
патологическое отложение α-синуклеина в кишечных
нервных сплетениях, а затем распространяться
ретроградным аксональным транспортом через
блуждающий нерв к дорсальному моторному ядру
блуждающего нерва и в мозг [1, с.517-536]. Наличие
желудочных α-синуклеиновых иммунореактивных
включений как в миентериальных сплетениях
Ауэрбаха, так и в подслизистых сплетениях Мейснера
у 5 человек с тельцами Леви в головном мозге
подтвердило данную теорию [2, с.67-72].
Впоследствии исследование [3, с.1128-1138]
доказало, что неправильно свернутый
альфа-синуклеин в качестве исходной ошибки
вызывает дальнейшее неправильное сворачивание α-синуклеина
с образованием нерастворимых включений, способных
распространяться по нервной системе от нейрона к
нейрону, что обеспечило подтверждение
механостатической теории Braak.

Предполагается, что кишечный эпителиальный барьер
способен отделять провоспалительное содержимое
кишечника от системного кровотока, однако если
произойдет «утечка» то бактериальный
липополисахарид (ЛПС), может проникнуть в просвет
кишечника и достичь нервного аппарата. Есть
исследования, которые подтверждают наличие
повышенной проницаемости барьера толстой кишки, у
пациентов с БП [4, с.323-329]. Выделение с мочой
перорально принятого сахара используется для
оценки барьерной функции различных участков
кишечника. Изменения экскреции маннита и лактулозы
отражают изменения проницаемости тонкой кишки,
тогда как добавление сукралозы используется для
оценки изменений проницаемости толстой кишки [4,
с.323-329]. В небольших когортах пациентов с БП по
сравнению с контрольными субъектами наблюдалась
значительно более высокая экскреция сукралозы с
мочой через 24 ч [5, с.829-843], но никаких
различий в экскреции маннита и лактулозы с мочой
[6, с.3] отмечено не было, что ещё раз доказывает,
что при болезни Паркинсона изменение проницаемости
происходит в толстом кишечнике.

Альфа-1-антитрипсин является ингибитором протеазы,
фекальное обнаружение которого в равной степени
считается мерой целостности барьера слизистой
оболочки, поскольку оно отражает потерю белков в
просвет кишечника [4, с.323-329]. В исследовании
типа «случай-контроль», проведенном на пациентах с
БП и сопоставимых по возрасту контрольных группах,
фекальный альфа-1-антитрипсин и зонулин были
значительно повышены у пациентов с БП [7,
с.104-107].

Что касается изменения микробиома кишечника, то в
исследовании [8, с. 297-312] были получены данные,
что кишечный микробиом пациентов с БП отличается
от микробиома здоровых людей. Основные результаты
показывают, что наблюдалось снижение численности
бактерий Prevotella, Lachnospiraceae, Blautia,
Roseburia, Faecalibacterium, Lactobacillaceae,
Akkermansia и Bifidiobacterium.

Предварительные результаты исследований, которые
оценивают состав микробиома кишечника, позволяют
предположить, что некоторые изменения в составе
микробиома действительно могут предшествовать
развитию паркинсонизма и, следовательно,
представлять важные продромальные биомаркеры БП
[9, с. 88-98, 10, с.320-331].

Открытием последних лет стали энтероэндокринные
клетки, которые способны экспрессировать α-синуклеин,
образовывать синапс с блуждающим нервом и замыкать
нейроэпителиальный контур, соединяющий просвет
кишечника со стволом мозга. Это исследование
позволить предположить, что после стимуляции
сигнализацией кишечных бактерий эти клетки могут
вызывать α-синуклеинопатию внутри кишечных нервных
сплетений, а затем распространять ее через
блуждающий нерв в мозг [11, с.2].

Клинические проявления, диагностика и лечение
основных желудочно-кишечных нарушений

Сиалорея как один из НМС при болезни Паркинсона
встречается у 70-80% пациентов [12, 51-54]. Среди
причин слюнотечения выделяют нарушение
автоматической способности к глотанию, вторичная
гипокинезия мышц глотки или как побочный эффект
препаратов, особенно нейролептиков. Основными
жалобами пациентов или лиц, осуществляющих уход,
являются чрезмерное накопление слюны особенно
ночью или во время приема пищи, нарушение контроля
слюны в полости рта, нарушение её проглатывания.
Для клинической оценки может применяться шкала
сиалореи для болезни Паркинсона (SCS-PD), которая
оценивает частоту и интенсивность слюнотечения по
семи пунктам, а также функциональное и социальное
воздействие. В качестве лечения рекомендовано
применение ботулинический токсин типа А. Коррекция
дофаминергической терапии может улучшить глотание
и уменьшить сиалорею. Антихолинергические
препараты способны уменьшить сиалорею, но их
следует применять с осторожностью, так как имеются
побочные эффекты в виде ухудшения когнитивных
функций, нарушения мочеиспускание, усиления
запоров, сонливости [13, с.86-87].

Дисфагия при болезни Паркинсона встречается в
19-81% случаев [14, с.1]. Возникновение дисфагии
чаще связано с мужским полом, более длительной
продолжительностью заболевания, пожилым возрастом,
депрессией, деменцией и более тяжелыми
двигательными симптомами [15, с.1382-1387].
Нарушения глотания могут появиться на ранней
(продромальной) или поздней стадии в процессе
прогрессирования заболевания.

В клинической картине доминируют, аспирация пищи в
дыхательные пути больного, которая может не
сопровождаться кашлем, долгий прием пищи из-за
характерных дрожательных, вращательных движений
языка. Пациент может глотать от двух до трех раз
каждую порцию пищи из-за того, что глотание
неэффективно, а в глотке имеется остаток пищи, а
также характерно повышенное выделение мокроты как
следствие хронической аспирации дыхательных путей.
Вариабельность оценки распространенности, степени
тяжести дисфагии возникает из-за отсутствия
устоявшихся диагностических критериев. Следует
отметить, что разработаны два опросника: опросник
нарушения глотания (SDQ) [16, с.1917-1921] и
мюнхенский тест на дисфагию-болезнь Паркинсона (MDT-PD)
[17, с.992-998]. В целях диагностики применяют
электрогастрографию для оценки электрической
активности гладких мышц желудка и пищевода,
манометрию глотки и пищевода, ЭФГДС. Специфическая
медикаментозная терапия дисфагии отсутствует. Для
уменьшения выраженности симптоматики производят
индивидуальный подбор и корректировку терапии (леводопа+бенсеразид
или леводопа+карбидопа). Больному рекомендуется
диета с увеличением содержания растительной
клетчатки, потребление жидкости около 2-2,5 л.
Режим питания должен включать частое, дробное
употребление пищи малыми порциями с соблюдением
суточной калорийности [13, с.87-88].

Нарушение моторно-эвакуаторной функции является
ярким НМС при болезни Паркинсона. Частота
встречаемости 70-100% случаев [18, с.433-440].
Расстройство моторики желудка может проявляться в
виде анорексии, раннего насыщения, тошноты, рвоты
или вздутия живота. Эти симптомы могут иметь
серьезные последствия, такие как потеря веса,
недоедание и обезвоживание. Нарушение опорожнения
желудка связано и коррелирует со степенью тяжести
двигательной дисфункции. Следует отметить, что
всасывание Леводопы происходит в тонком кишечнике,
поэтому гастропарез может привести к снижению
эффективности дофаминэргической терапии. Авторы
[19, с.1699-1707] проводили исследование, в
котором оценивалось моторика желудка посредством
МРТ в группе пациентов с БП и контролем. МРТ
показала ослабленную моторику желудка у пациентов
с БП по сравнению с контролем. В целях диагностики
применяют ЭФГДС, электрогастрографию, манометрию
пищевода и желудка, рентгенконтрастное
исследование желудка с барием. Для лечения
рекомендован к использованию домперидон. При
использовании метоклопрамида возможно ухудшение
симптомов паркинсонизма и функции моторики
желудка, в связи, с чем к применению он не
рекомендован [13, с.88-89]

Кишечная дисфункция у пациентов с БП клинически
проявляется запорами или консипацией,
регистрируемой в 80-90% случаев [20, с.625-639].
Запор – менее 3 опорожнений кишечника в неделю и
напряжение при дефекации, значительно снижает
качество жизни пациентов, приводит к нарушению
всасывания в том числе и препаратов леводопы,
недоеданию и потере веса. Данный симптом возникает
задолго до моторной фазы и может, являться первым
желудочно-кишечным проявлением БП. Многие
исследования связывают возникновение констипации с
приемом антихолинергических, опиоидных препаратов.
В связи с нарушением моторики кишечника и
длительной задержке его содержимого в просвете,
происходит снижение биодоступности, а как
следствие и эффективности противопаркинсонических
средств. Диагностика основывается на
рентгенологическом исследовании с барием,
сцинтиграфии и беспроводной капсульной методике.
Лечение основывается на уменьшении или отмене
препаратов, усугубляющих запор, корректировке
рациона питания и уровня физической активности,
применение осмотических (Макрогол, Лубипростон,
Лактулоза, и раздражающих слабительных средств (Бисакодил,
сеннозиды А и Б, натрия пикосульфат) [13,
с.89-92].

Выводы

1. В основе патогенеза желудочно-кишечных
   расстройств при болезни Паркинсона лежат:
   — патологическое отложение α-синуклеина в
   кишечных нервных сплетениях, а затем
   распространяться ретроградным аксональным
   транспортом через блуждающий нерв к дорсальному
   моторному ядру блуждающего нерва и в мозг;
   — нарушение проницаемости кишечного
   эпителиального барьера;
   — энтероэндокринные клетки, которые способны
   экспрессировать α-синуклеин, образовывать синапс
   с блуждающим нервом и замыкать
   нейроэпителиальный контур, соединяющий просвет
   кишечника со стволом мозга.
2. Среди гастроинтестинальных расстройств,
   наиболее часто встречаются: сиалорея, дисфагия,
   гастропарез, запоры.
3. Специфической терапии не разработано,
   сущность лечения состоит в корректировке
   противопаркинсонической терапии и
   симптоматическом применении средств, облегающих
   желудочно-кишечные расстройства.

1. Braak H, Rüb U, Gai WP, et al. Idiopathic
   Parkinson’s disease: possible routes by which
   vulnerable neuronal types may be subject to
   neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural
   Transm (Vienna). 2003;110(5):517-536.
2. Braak H, de Vos RAI, Bohl J, et al. Gastric
   alpha-synuclein immunoreactive inclusions in
   Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases
   staged for Parkinson’s disease-related brain
   pathology. Neurosci Lett. 2006;396(1):67-72.
3. Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, et
   al. Prion-like spreading of pathological α-synuclein
   in brain. Brain. 2013;136(Pt 4):1128–1138.
4. IJzendoorn ISCD, Derkinderen P. The
   intestinal barrier in Parkinson’s disease:
   current state of knowledge. J Parkinsons Dis.
   2019;9(s2):S323–S329.
    
5. Perez-Pardo P, Dodiya HB, Engen PA, et al.
   Role of TLR4 in the gut-brain axis in
   Parkinson’s disease: a translational study from
   men to mice. Gut. 2019;68(5):829-843.
    
6. Forsyth CB, Shannon KM, Kordower JH, et al.
   Increased intestinal permeability correlates
   with sigmoid mucosa alpha-synuclein staining and
   endotoxin exposure markers in early Parkinson’s
   disease. PLoS One. 2011;6(12):e28032.
    
7. Schwiertz A, Spiegel J, Dillmann U, et al.
   Fecal markers of intestinal inflammation and
   intestinal permeability are elevated in
   Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord.
   2018;50:104–107.
    
8. Boertien JM, Pereira PAB, Aho VTE, et al.
   Increasing comparability and utility of gut
   microbiome studies in Parkinson’s disease: a
   systematic review. J Parkinsons Dis.
   2019;9(s2):S297–S312.
    
9. Heintz-Buschart A, Pandey U, Wicke T, et al.
   The nasal and gut microbiome in Parkinson’s
   disease and idiopathic rapid eye movement sleep
   behavior disorder. Mov Disord. 2018;33(1):88-98.
   
    
10. Heinzel S, Aho VTE, Suenkel U, et al. Gut
    microbiome signatures of risk and prodromal
    markers of Parkinson disease. Ann Neurol.
    2020;88(2):320-331.
     
11. Kaelberer MM, Buchanan KL, Klein ME, et al.
    A gut-brain neural circuit for nutrient sensory
    transduction. Science. 2018;361(6408):eaat5236.
    
     
12. González-Fernánde, J.; Prieto-Albin, R.;
    Velasco-Palacios, L.; Jorge-Roldán, S.;
    Cubo-Delgado, E. Digestive disorders in
    Parkinson’s disease: Dysphagia and sialorrhea.
    Rev. Neurol. 2010, 50, S51–S54.
     
13. Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и
    другие заболевания, проявляющиеся синдромом
    паркинсонизма. – Клинические рекомендации. –
    2021.
     
14. Диагностика и лечение дисфагии при
    заболеваниях центральной нервной системы. –
    Клинические рекомендации.- 2013.
     
15. Cereda E, Cilia R, Klersy C, Canesi M,
    Zecchinelli AL, Mariani CB, Tesei S, Sacilotto G,
    Meucci N, Zini M, et al. Swallowing disturbances
    in Parkinson’s disease: A multivariate analysis
    of contributing factors. Park Relat Disord.
    2014;20:1382–1387. doi:
    10.1016/j.parkreldis.2014.09.031.
     
16. Manor Y, Giladi N, Cohen A, Fliss DM, Cohen
    JT. Validation of a swallowing disturbance
    questionnaire for detecting dysphagia in
    patients with Parkinson’s disease. Mov Disord
    22: 1917-1921, 2007.
     
17. Simons JA, Fietzek UM, Waldmann A, Warnecke
    T, Schuster T, Ceballos-Baumann AO. Development
    and validation of a new screening questionnaire
    for dysphagia in early stages of Parkinson’s
    disease. Parkinsonism Relat Disord 20: 992-998,
    2014.
     
18. Heetun ZS, Quigley EM. Gastroparesis and
    Parkinson’s disease: A systematic review. Park
    Relat Disord. 2012;18:433–440. doi:
    10.1016/j.parkreldis.2011.12.004.
     
19. Ruck L, Unger MM, Spiegel J, Bürmann J,
    Dillmann U, Faßbender K, Reith W, Backens M,
    Mühl-Benninghaus R, Yilmaz U. Gastric Motility
    in Parkinson’s Disease is Altered Depending on
    the Digestive Phase and Does Not Correlate with
    Patient-Reported Motor Fluctuations. J
    Parkinsons Dis. 2020;10(4):1699-1707. doi:
    10.3233/JPD-202144. PMID: 32804102; PMCID:
    PMC7683086.
     
20. Fasano A, Visanji NP, Liu LWC, Lang AE,
    Pfeiffer RF. Gastrointestinal dysfunction in
    Parkinson’s disease. Lancet Neurol.
    2015;14:625–639. doi:
    10.1016/S1474-4422(15)00007-1.

Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru