XIV Национальный конгресс терапевтов. Персонализированная терапия кислотозависимых заболеваний ЖКТ (пострелиз) |

Профессор Леонид Борисович Лазебник отметил, что после открытия Helicobacter pylori (H. pylori) Barry Marshal в 1982 г. были установлены молекулярные механизмы канцерогенеза: H. pylori вызывает генетическую нестабильность клеток эпителия. По данным Маастрихтского V / 

Флорентийского консенсусного отчета 2017 г., Н. pylori признана основным этиологическим фактором рака желудка (уровень доказательности 1а, класс рекомендаций А). Как минимум 90% рака желудка обусловлены инфицированием Н. pylori, причем риск одинаков для опухолей кишечного и диффузного типа.

По данным ВОЗ, рак желудка занимает 5-е место в мире в структуре онкологической заболеваемости (после рака легких, молочной железы, колоректального рака и рака простаты) и 4-е место в структуре смертности от онкологических
заболеваний. Пятилетняя выживаемость составляет менее 20%. Наиболее распространен рак желудка в Восточной Азии (что связано с острой пищей), затем — в Центральной и Восточной Европе. В России рак желудка среди всех злокачественных заболеваний занимает 3-е место у мужчин и 6-е место у женщин. По данным С.А. Куриловича, в Сибири
распространенность Н. pylori составляет у взрослых 70,8%, у подростков — 55,4, у детей — 43,0%. По результатам
исследования Д.С. Бордина и соавт., в Москве распространенность Н. pylori составила 49,8%, в Казани — 67,0%.

Среди основных факторов риска некардиального рака желудка на 1-м месте стоит инфицирование Н. pylori, за ним следуют высокое содержание в диете поваренной соли (больше 16 г/сут), табакокурение, злоупотребление алкоголем (около 150 мл 40% алкоголя в сутки), генетические факторы (полиморфизм генов интерлейкинов), половая принадлежность (соотношение мужчин и женщин 2:1). Однако влияние факторов внешней среды вторично по отношению к инфицированию Н. pylori.

Международное агентство по исследованию рака ВОЗ (IARC) рассматривает эрадикацию Н. pylori как стратегию профилактики рака желудка. Ранняя эрадикация снижает риск развития рака желудка у больных пептической язвой.

Своевременная эрадикация Н. pylori достоверно снижает риск рака желудка и улучшает долгосрочный прогноз жизни пациента. 

Важны также диета и определенный образ жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, диета с достаточным потреблением овощей и фруктов). По результатам исследования EPIC (500 тыс. пациентов) выявлена обратная, но недостоверная ассоциация потребления 100 г свежих овощей в день (отношение рисков 0,66 (95% доверительный интервал: 0,35–1,22) с раком желудка кишечного типа. Употребление свежих фруктов не снижает риск некардиального рака желудка. Положительный эффект овощей и фруктов объясняется содержанием в них не только витаминов, но и антиоксидантов, они фактически являются пребиотиками, которые «кормят» здоровую микробиоту человека.

Эрадикация Н. pylori более чем у 90% пациентов — это целевой уровень, который не встречается в Европе, субоптимальный уровень — 80–90% — также наблюдается редко, чаще имеет место недостаточная эрадикация — менее 80%. По результатам анализа данных 2360 больных, получавших терапию первой линии в России (Европейский регистр Helicobacter pylori, Hp-EuReg), длительность антихеликобактерной терапии в 9,4% случаев составила 7 дней, в 65,3% — 10 дней, в 25,3% — 14 дней. При этом эффективность эрадикации при использовании тройной терапии (ингибиторы протонной помпы (ИПП), амоксициллин, кларитромицин) составила (per protocol) 67,6% при 7-дневном курсе, 81,1% при 10-дневном и 86,7% при 14-дневном. При использовании тройной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата уровень эрадикации (per protocol) достиг 75% при 7-дневном курсе, 90,6% при 10-дневном и 93,6% при 14-дневном.

Рекомендуется квадротерапия в течение 14 дней, которая позволяет выйти на необходимый уровень эрадикации.

К факторам, снижающим комплаентность, относятся: низкая информированность больного о важности лечения и значимости инфекции, сложный режим приема, длительность терапии, боязнь побочных эффектов. К факторам, повышающим приверженность, относятся: повышение информированности и мотивации пациента, информированность и отношение врача к проблеме, контроль за лечением, выбор рациональной схемы лечения (препараты, режим, доза), компенсирование побочных эффектов препаратов, улучшение переносимости.

По результатам опроса 28 000 пациентов в 50 городах России, 61% опрошенных признали, что не соблюдают назначения врача по следующим причинам: дороговизна (24%), недоверие к назначениям врача (15%), забывчивость (31%), другие причины (30%).

Причины возникновения резистентности к H. pylori:

Неадекватная антихеликобактерная терапия:

низкие дозы антибактериальных средств;

короткие курсы терапии;

неправильная комбинация препаратов в схеме;

несоблюдение кратности приема.

Бесконтрольное использование антибактериальных средств (преимущественно при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей).

Использование некачественных лекарственных препаратов.

Серьезной проблемой служит появление полирезистентных штаммов H. pylori, частота неудачной эрадикации в этом случае составляет 65% и выше.

В 2017 г. вышли Рекомендации по профИлаКтике и лечению эзофагогастрОэНтероколопатий, индуцированных НПВП (ИКОН-НПВП), согласно которым все ИПП (омепразол и др.) в рекомендованных дозах обладают одинаковой эффективностью в отношении снижения риска развития НПВП-гастропатий. ИПП, в меньшей степени ингибирующие Р-450 (пантопразол или рабепразол), могут быть предпочтительны для профилактики и лечения гастропатий, вызванных применением НПВП и антитромботических препаратов. Резистентность H. pylori к кларитромицину в России не превышает порога 15–20%.

Комбинация кларитромицина, амоксициллина и омепразола продолжает оставаться терапией первой линии. 

Помимо выраженного противомикробного действия, создания высокой концентрации в слизистой оболочке желудка, кислотоустойчивости и длительного постантибиотического эффекта, кларитромицин разрушает матрикс бактериальных биопленок, тем самым увеличивая его проницаемость для других антибактериальных средств. Кроме того, кларитромицин имеет собственную противовоспалительную и иммуномодулирующую активность.

Омепразол быстро купирует болевой синдром, обладает некоторым бактерицидным действием в отношении H. pylori, повышает биодоступность кларитромицина, ингибирует бактериальную уреазу, обеспечивает кислотосупрессию.

В наборе таблеток и капсул Пилобакт^® АМ сочетаются сразу 3 препарата, удобно упакованные для приема утром и вечером и маркированные цветом (розовым — для утреннего приема, синим — для вечернего), что упрощает прием и увеличивает приверженность пациентов терапии, а значит, и эффективность эрадикации. Комплексный препарат Пилобакт^® АМ по своим свойствам полностью соответствует эрадикационной терапии первой линии, решает проблему низкой приверженности и увеличивает эффективность эрадикации H. pylori до 97%.

Продолжил симпозиум Дмитрий Станиславович Бордин, д.м.н., профессор кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ФДПО, интернатуры и ординатуры ГБОУ ВПО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный специалист гастроэнтеролог Департамента здравоохранения
г. Москвы, заведующий отделом патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта Московского клинического научного центра имени А.С. Логинова, выступлением на тему «Рабепразол — в фокусе терапии рефлюксных эзофагитов».

Профессор Д.С. Бордин отметил, что симптомы изжоги наблюдаются более чем у половины населения, при этом все симптомы и повреждения слизистой оболочки обусловлены гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). По монреальскому определению, ГЭРБ — это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка сопровождается появлением беспокоящих пациента симптомов и/или развитием осложнений.

Наиболее эффективно назначение ИПП, хотя они и не влияют на моторику. Под руководством Л.Б. Лазебника было проведено 2 эпидемиологических исследования в Москве: первое показало, что 23% населения имеют признаки ГЭРБ, второе исследование, МЭГРЕ (2006), — что у 13% населения присутствует эпидемиологический критерий ГЭРБ. Наиболее часто встречаются симптоматические формы заболевания, классическими проявлениями которых являются изжога и регургитация, снижающие качество жизни. В другой ситуации, когда в пищеводе возникают эрозии, а в дистальном отделе развивается рефлюкс-эзофагит (РЭ), важно не только купировать симптомы, но и залечить эрозии и добиться отсутствия прогрессирования заболевания (в противном случае создаются условия для формирования стриктуры пищевода, пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода). 

Необходимый контроль воспаления возможен только при адекватном контроле ре­флюкса.

По Лос-Анджелесской классификации выделяют 4 степени РЭ в зависимости от величины и распространенности эрозии, самые тяжелые степени — C и D, когда наблюдаются большие и распространенные дефекты слизистой оболочки. Эти формы требуют особого внимания в связи с наибольшим риском развития стриктур, пищевода Барретта. Эпидемиологические эндоскопические исследования показывают, что не более трети больных с симптомами ГЭРБ имеют РЭ. Независимо от наличия эрозии выраженность симптомов одинакова, и они не являются предикторами эрозивного процесса. Но если, помимо изжоги, наблюдаются дисфагия, одинофагия (боли при проглатывании пищи), то это уже маркеры эрозий в пищеводе.

Еще один важный вопрос: может ли эндоскопически негативная форма перейти в эрозивную? На первом визите необходимо выяснить, получал ли уже пациент ИПП или это наивный пациент. Чаще всего пациенты приходят, уже получая лечение, поэтому исходная картина не ясна: либо эрозий не было, либо их нет из-за приема ИПП. В целом неэрозивная форма чаще всего не трансформируется в эрозивную. Так, Канадское исследование CADET-Prompt Endoscopy больных с изжогой до и после 50 лет выявило одинаковую частоту РЭ в обеих популяциях пациентов, хотя грыжи чаще встречались в более старшей возрастной группе, способствуя рефлюксу и развитию пищевода Барретта и стриктур — последствий длительного течения РЭ. Однако новых случаев, т. е. прироста РЭ, не было. Поэтому при эндоскопически негативном течении важно купирование симптомов, в то время как при наличии эрозий необходим еще и контроль.

По результатам другого эпидемиологического эндоскопического исследования распространенности эзофагита в Испании (2015) эзофагит легкой или средней тяжести выявлен у 12% пациентов, а тяжелый эзофагит — лишь у 0,8%. Причина этого в том, что 54% уже принимали ИПП. Поэтому истинная картина распространенности РЭ остается неясной.

Последний, Лионский консенсус показывает, что только эзофагит степени С и Д, длинный сегмент пищевода Барретта и пептические стриктуры достоверно доказывают патологический рефлюкс. РЭ степени А и В не является надежным доказательством диагноза.

Источником кислоты в желудке является кислотный карман. Натощак кислота не вызывает изжоги, она развивается после еды. Сначала пища оказывает буферное действие, а потом возникает слой небуферизированной соляной кислоты около пищеводно-желудочного перехода, которая и является источником рефлюкса. Кислотный карман — мишень, на которую необходимо воздействовать. В соответствии с рекомендациями препаратами выбора являются ИПП, необходимый курс лечения — 8 нед., как для облегчения симптомов, так и для устранения РЭ. Такая тактика эффективна примерно в 80% случаев, когда к 8-й нед. терапии наблюдается заживление эрозий и купирование симптомов. Однако при этом нельзя говорить об излечении: на 8-й нед. лишь создаются условия, чтобы не было рефлюкса. Как только больной прекращает прием ИПП, неминуемо возникает рецидив заболевания, поэтому возникает вопрос назначения поддерживающей терапии, которая обеспечивает ремиссию. Показано, что большие дозы ИПП более эффективны, меньшие дозы — менее эффективны, но потенциально более безопасны.

Важно, что в зависимости от эндоскопической картины необходима разная степень подавления кислотопродукции. При А и В степени РЭ выявлено небольшое закисление пищевода (более 8% времени), при РЭ С и Д степени — значительно большее закисление, особенно в ночное время. В последней ситуации понадобятся большие дозы ИПП. ИПП снижают кислотопродукцию, повышают рН в желудке и уменьшают объем кислотного кармана. Если он уменьшается до такой степени, что перестает быть источником рефлюкса, это значит, что лечение достигло цели. Имеющийся спектр ИПП обеспечивает разную степень подавления кислотопродукции при разной степени РЭ. Для выбора оптимального ИПП в различных клинических ситуациях необходимо понимать некоторые особенности фармакокинетики.

ИПП проходят биотрансформацию (протонирование, превращение в активное вещество, которое образует ковалентную связь с цистеинами Н⁺-К⁺-АТФазы, необратимо блокируя ее) и накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки рядом с мишенью — протонной помпой. Важно, что в процессе протонирования к ИПП должен присоединиться ион водорода, чтобы его активировать. В результате приема ИПП уменьшается концентрация ионов водорода, и это происходит быстро, через 1,5–2 ч после приема ИПП. Очевидно, в результате эффекта ИПП становится настолько мало ионов водорода, что активация прекращается. Это лежит в основе рКа (показатель рН в секреторных канальцах париетальной клетки, при котором 50% ИПП сохраняют способность превращаться в активную форму). Есть две крайности у ИПП: наибольший рКа у рабепразола, наименьший — у пантопразола. Это означает, что рабепразол сохраняет способность активироваться в широком диапазоне рН, вплоть до наибольших значений рН в желудке, в то время как пантопразол обладает наименьшим потенциалом в подавлении кислотопродукции. Поэтому в определенной клинической ситуации надо пользоваться этими свойствами ИПП. Так, рабепразол наиболее эффективно подавляет кислотопродукцию, а значит, важен при эрадикации, устранении РЭ, т. е. в особенно тяжелых ситуациях. У пантопразола потенциал меньше, зато он действует длительно, способствуя контролю симптомов заболевания.

При разных нозологиях определяются разные целевые уровни подавления кислотопродукции. 

При эрозивной форме РЭ средний рН в течение суток должен быть не меньше 4; в случаях поддерживающей терапии РЭ симптоматической формы или перекреста функциональной диспепсии существенного подавления кислотопродукции не требуется, поэтому актуален пантопразол. Если имеются внепищеводные проявления РЭ и целевой уровень рН — 6, то препарат выбора — рабепразол, способный активироваться в широком диапазоне рН и быстро подавлять кислотопродукцию с достижением высоких значений рН.

Особенностью рабепразола является то, что он метаболизируется преимущественно неферментативным путем и практически не задействует систему цитохромов, поэтому безопасен в плане лекарственного взаимодействия. Наличие дозировки 10 и 20 мг удобно для поддерживающей терапии и лечения тяжелого РЭ соответственно. Кроме того, препарат стимулирует продукцию муцина слизистой, оказывая цитопротективный эффект в отношении слизистой желудка и пищевода, что особенно важно при лечении РЭ. Новый рабепразол Ульцернил^® уже представлен в 13 странах мира, производственная площадка Ульцернила сертифицирована по европейскому стандарту GMP.

На примере препарата Ульцернил^® был построен образ пациента, для которого наиболее уместно использование препарата в клинической практике. Это пациент с эрозивной формой ГЭРБ, он нуждается в быстрой и сильной кислотосупрессии. 

Высокий кислотосупрессивный потенциал и стимуляция выработки муцина —
факторы, определяющие выбор в пользу Ульцернила. 

Завершил серию докладов в рамках симпозиума Владимир Ильич Симаненков, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, президент Ассоциации терапевтов Санкт-Петербурга, председатель Северо-Западного отделения РГА, докладом «Пантопразол — в фокусе длительной терапии ГЭРБ при коморбидности».

Профессор В.И. Симаненков отметил, что на сегодня в РФ зарегистрированы 6 ИПП с различными МНН, в т. ч. около 80 препаратов с МНН омепразол. При выборе определенного ИПП важны такие факторы, как информированность врача, клиническая эффективность, нежелательные явления, лекарственные взаимодействия и фармакоэкономика, однако последний пункт не следует делать определяющим при рекомендации ИПП пациенту.

Каждому из кислотозависимых заболеваний соответствует свой критический уровень кислотности, который должен быть удержан в течение не менее 16 ч в сутки. Уровень рН 6,5 может быть достигнут только введением парентеральных препаратов, в то время как более низкие значения достигаются применением пероральных средств. Для эрадикации целевым значением рН является 5.

Механизм действия всех 6 ИПП одинаков — необратимое ингибирование Н⁺/К⁺-АТФазы. ИПП отличаются только по двум параметрам:

по строению: 4 рацемата (смесь лево- и правовращающего) и 2 изофермента (эзомепразол и декслансопразол);

по метаболизму: 4 метаболизируются в основном CYP2С19, а 2 — отдельно (рабепразол и пантопразол). Пантопрозол подвергается метаболизму 2-й фазы сульфотрансферазой цитозоля, а рабепразол подвергается тиоэтерификации. Эти 2 препарата из 6 ИПП отличаются именно наименьшим влиянием на CYP2С19, это важно, т. к. лекарственные взаимодействия осуществляются на уровне данного изофермента, поэтому пантопразол и рабепразол вызывают наименьший риск лекарственных взаимодействий.

У больных ГЭРБ с сопутствующим ожирением снижена активность печеночного CYР450, что может служить причиной нарушения кислотосупрессивного эффекта ИПП. Например, при III стадии ожирения стандартные дозы ИПП не действуют, в т. ч. из-за развития неалкогольной жировой болезни печени, влияющей на метаболизм. Поэтому для достижения оптимального кислотоснижающего эффекта у больных ГЭРБ с ожирением желательно использовать ИПП, имеющий более низкую аффинность к печеночной CYР450 ферментной системе для минимального влияния на ее активность. Константа ингибирования CYP2С19 самая низкая у пантопразола, поэтому риск лекарственного взаимодействия с кардио- и гипогликемическими препаратами у него минимален.

Определенное клиническое значение имеет и длительность действия ИПП, у пантопразола она наибольшая.

По результатам исследования, 15-летний прием пантопразола не привел ни к развитию энтерохромофильных опухолей желудка, ни к выраженным изменениям уровня гастрина, риск злокачественных новообразований не повышался, таким образом, показана высокая безопасность препарата при столь длительном применении.

Метаболическая активность пантопразола является важным аспектом в кислотосупрессии у пациентов с избыточной массой тела
и/или сахарным диабетом 2 типа.

В серии статей освещено влияние пантопразола на состояние углеводного обмена. Оказалось, что он стимулирует β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и улучшает углеводный обмен, применение пантопразола коррелирует со снижением уровня гликированного гемоглобина почти на 1%.

Пантопразол можно использовать: у пожилых людей с ГЭРБ, язвенной болезнью желудка и НПВП-гастропатией; при длительной поддерживающей терапии (противорецидивная терапия ГЭРБ); у пациентов с сопутствующими заболеваниями, влияющими на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов, с ожирением, метаболическим синдромом; при полифармакотерапии; сопутствующем приеме препаратов с узким терапевтическим диапазоном (непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, противоэпилептические
средства и др.).

Санпраз^® — это первый дженерик пантопразола в РФ. Препарат имеет длительный опыт применения на российском рынке (с 2006 г.), он единственный из доступных в нашей стране дженериков пантопразола, получивших одобрение FDA и MHRA (Британское правительственное агентство по лицензированию лекарственных средств). Санпраз^® доступен и в пероральной (таблетки по 40 мг), и в инъекционной форме. По показаниям, кроме эрадикации, может назначаться 1 р./день.

В рамках дискуссии «Персонализированная терапия кислотозависимых заболеваний ЖКТ» обсуждался крайне актуальный вопрос — схема эрадикации при реинфекции.

Лекторы подчеркнули важность контроля успешной эрадикации. Контроль зачастую не проводится либо проводится с использованием неверных методов (серологического) и/или в неверные сроки. Контроль должен проводиться с помощью правильного метода (дыхательный С13-уреазный тест или анализ кала на антиген Н. pylori) и в правильные сроки (не ранее чем через 30 дней после окончания лечения).

Подводя итоги дискуссии, можно выделить основные преимущества препаратов.

Пилобакт® АМ (кларитромицин, амоксициллин, омепразол) решает проблему низкой приверженности и увеличивает эффективность эрадикации H. pylori до 97%. Препарат выбора для пациентов, нуждающихся в первой линии эрадикации, минимизирует риски нарушения схемы эрадикации H. pylori. Увеличивает вероятность безрецидивной эрадикации. Классическое сочетание компонентов — кларитромицина, амоксициллина и омепразола — остается актуальным долгие годы за счет фармакологической синергии.

Ульцернил® обладает^{высоким потенциалом кислотосупрессии, не зависит от генного полиморфизма, минимально взаимодействует с системой цитохрома Р450, стимулирует продукцию муцина.}

Санпраз® характеризуется длительной кислотосупрессией (до 46 ч), минимальным взаимодействием с системой цитохрома Р450, наиболее изученным профилем межлекарственного взаимодействия, его можно сочетать с клопидогрелом. Препарат прицельно воздействует на H⁺/K⁺-АТФазы париетальных клеток, улучшает контроль гликемии у пациентов с метаболическим синдромом и СД 2 типа.

Благодарность

Редакция журнала выражает благодарность компании «Сан Фармасьютикал Индастриз» за техническую помощь в обработке материала симпозиума.