Выбор рациональной терапии кандидозного вульвовагинита, вызванного резистентными штаммами Candida spp. | Дикке Г.Б.

Введение

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) — наиболее часто встречающийся тип воспалительных заболеваний нижнего отдела полового тракта, составляющий 20–25% в их структуре, при этом 70–75% женщин имеют КВВ хотя бы 1 раз в жизни, 45–50% — 2 раза и более, у 14–28% отмечается рецидивирующее течение заболевания [1, 2].

Среди беременных женщин КВВ встречается значительно чаще и достигает 60,8%. Наиболее уязвимым является возраст беременных 26–30 лет, когда развитие КВВ наблюдается у 37% из них [3].

Многие авторы отмечают недостаточную эффективность лечения КВВ и его зависимость от таких факторов, как вид возбудителя, резистентность к лекарственным средствам (ЛС), продолжительность курса, преморбидный фон и многое другое, что определяет актуальность рекомендаций по наиболее оптимальному выбору терапии КВВ в современных условиях.

Данный обзор призван определить рациональный выбор ЛС для терапии острого и рецидивирующего КВВ, вызванного резистентными штаммами Candida spp.

Поиск публикаций осуществлялся в базах открытого доступа Medline, PubMed, Current Contents, Popline, EMBASE, е-library. В обзор включен 41 источник. Результаты исследований подвергались сравнению и обобщению.

Современные представления об этиологии и патогенезе КВВ

КВВ возникает при инвазии грибов в поверхностный слой эпителия влагалища, что приводит к развитию воспалительной реакции слизистой оболочки при участии лейкоцитов и макрофагов. Известно около 200 видов Candida spp., но только 5 из них наиболее часто связаны с КВВ: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei,
C. parapsilosis [4].

В патогенезе рецидивов КВВ играют роль такие факторы, как изменение вирулентности грибов и формирование биопленок, снижение местного иммунного ответа против грибковой инфекции и повышение устойчивости Candida spp. к используемым ЛС [5].

К основным факторам вирулентности C. albicans относятся адгезивность к эпителиальным клеткам и продукция фосфолипазы и протеиназы. Максимальную способность адгезии к клеткам эпителия влагалища проявляют C. tropicalis (63,7%) и C. glabrata (60,2%) [6]. Именно эти виды грибов имеют высокую активность фосфолипазы, что определяет их способность продуцировать биопленки [7, 8].
Значительную активность протеиназы отмечают среди
C. albicans, C. tropicalis и C. glabrata [9]. Этот фермент разрушает мембраны клеток, приводит к деградации структурных и иммунологических защитных белков и к колонизации грибами тканей хозяина [8].

Одним из проявлений вирулентности Candida spp. является образование биопленки, которая позволяет противостоять иммунной защите хозяев и противогрибковой терапии, а также способствует формированию резервуара инфектов. Скорость формирования биопленки у C. tropicalis выше, чем у C. albicans [7]. Матрикс биопленки, представленный внеклеточным полимерным веществом, выделяемым микроорганизмами, рассматривается как ферментативный элемент, активно гидролизирующий биополимеры, обеспечивая выживание грибов [10], служит барьером для проникновения ЛС в клетку микроорганизма [8] и обеспечивает резистентность к ЛС [11]. В связи с этим после завершения курса лечения эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это ведет к переходу воспалительного процесса в хроническую стадию и к рецидивам заболевания, причиной которых служит тот же штамм [5, 12].

Виды Candida, резистентные
к современным этиотропным препаратам,
и их выявление

Проблема резистентности грибов к антимикотическим средствам обусловлена, во‑первых, их природной устойчивостью вследствие отсутствия взаимодействия ЛС с мишенью — клеткой гриба, во‑вторых, приобретенной резистентностью отдельных штаммов Candida spp., которая связана с мутациями грибов, развивающимися под влиянием лечения. Устойчивость к разным антимикотическим ЛС одной группы одновременно известна как перекрестная резистентность [13].

Виды Candida различаются по своей восприимчивости к наиболее часто используемым противогрибковым агентам. На сегодняшний день основным классом препаратов, используемых для лечения грибковых инфекций, являются азоловые соединения, к которым оказались высокочувствительны C. albicans, играющие ведущую роль в этиологии КВВ.

По данным М.А. Pfaller et al., первичная устойчивость редко встречается у C. albicans (1,4%), C. parapsilosis (3,6%) и C. tropicalis (4,1%). Дозозависимую восприимчивость по сравнению с другими видами Candida демонстрирует C. glabrata (15,7%). Выраженная исходная устойчивость к азолам характерна для C. krusei (78,3%) [14].

Однако если в прошлые годы в структуре всех видов Candida доля C. albicans составляла 90%, то по данным, полученным в 2017 г., — 71%, в остальных 29% случаев выделялись C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis и др., которые более устойчивы к азолам [15]. Для сравнения: виды C. non-albicans встречались у 9,9% обследованных в 1988 г. и у 17,2% — в 1995 г. [16]. Сообщается, что изменяющаяся эпидемиология КВВ связана с естественным отбором менее чувствительных штаммов на фоне увеличения использования антибиотиков широкого спектра действия и эмпирического применения противогрибковых препаратов [9, 13].

В настоящее время наблюдается еще более проблемная область для азолов — тенденция к росту резистентности возбудителей, которые ранее были к ним чувствительны. Так, С.С. Bulik et al. указывают, что количество вагинальных изолятов C. albicans с повышенной минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу выросло в 2005–2007 гг. по сравнению с 1986–1989 гг. в 3 раза [17]. Если в исследовании I.W. Fong et al. в 1993 г. установлено, что C. albicans не проявляли устойчивости к клотримазолу, кетоконазолу и итраконазолу, то в работе J. Mohamadi et al. в 2014 г. выявлена резистентность грибов к итраконазолу (43%), кетоконазолу (35%), флуконазолу (34%) и клотримазолу (22%) [18].

Исследование О. Lortholary et al. показало, что виды Candida, устойчивые к флуконазолу, чаще выделялись после недавнего лечения (≤30 дней) препаратом (отношение шансов 2,17; 95% доверительный интервал (95% ДИ):
1,51–3,13; p<0,001) [19].

Выделены штаммы Candida spp., устойчивые к флуконазолу, с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу, итраконазолу, кетоконазолу. Среди них отмечены C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis и C. pa­ra­psilosis [20].

Вопрос резистентности микроорганизмов на глобальном уровне рассматривается в докладе ВОЗ, опубликованном в 2014 г., где указано, что Candida spp. (включая non-albicans) повсеместно проявляют резистентность к флуконазолу [21].

Е.Т. Мальбахова и соавт. изучали динамику чувствительности изолятов Candida spp., выделенных из влагалища, в 2008–2010 гг. по сравнению с 1999–2000 гг. в России. За этот период к флуконазолу она снизилась в 2,2 раза, к кетоконазолу — в 2,7, к клотримазолу — в 1,9, к итраконазолу — в 1,7. На фоне этого чувствительность к полиеновым макролидам (натамицину), напротив, возросла в 3,4 раза [22].

Исследование М.Р. Рахматулиной с соавт., выполненное в 2010–2015 гг., показало, что чувствительность штаммов C. albicans к флуконазолу снизилась за исследуемый период до 83,1%, к миконазолу — до 79,8%; C. glabrata к флуконазолу — до 85,7%. Самый высокий уровень резистентности Candida spp. выявлен к итраконазолу: число нечувствительных к нему штаммов C. albicans возросло до 55%, C. glabrata — до 100%, C. parapsilosis — до 33%,
C. krusei — до 20% [23].

Рассматривается несколько путей формирования резистентности Candida spp. к азоловым препаратам: а) повышение МИК азолов вследствие усиления биосинтеза эргостерина и его внутриклеточного содержания за счет экспрессии гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазы ланостерина; б) снижение аффинности (прочности связывания) азолов с мишенью вследствие изменения ее участка в результате мутации указанного выше гена; в) более активное выведение азолов из грибковой клетки в связи с усилением экспрессии генов MDR1, CDR1, CDR2 и др., кодирующих белки эффлюксного «насоса» (помпы); г) замена эргостерина в мембране на 14α-метилфекостерол и изменение вследствие этого биосинтетических путей стеролов в грибковой клетке как результат мутации гена ERG3 [24].

Во многих работах указывается, что резистентность к полиеновым макролидам — явление крайне редкое. Был выявлен только один механизм — изменение содержания стеролов вследствие редких мутаций генов семейства Pol, а также упомянутые выше мутации гена ERG3 (в последнем случае возможна мультирезистентность и к азолам, и к полиенам) [25].

Получено только 3 штамма из 824 клинических изолятов Candida spp., устойчивых к полиенам, у которых наблюдалось выраженное уменьшение содержания эргостерина в клеточной мембране. Причем отмечено, что резистентность не имела перекрестный характер — мутанты были резистентны к амфотерицину B, но сохраняли чувствительность к натамицину [25].

В связи с растущей распространенностью резистентных грибковых инфекций и большим числом противогрибковых ЛС существует необходимость в клинически значимом тестировании чувствительности грибковых изолятов, что позволило бы врачам принимать обоснованные решения по выбору лечения [5]. То есть для получения более достоверных данных целесообразно комплексное исследование с использованием микроскопии мазков влагалищного содержимого и культурального метода, что позволит определить родовую и видовую принадлежность грибов,
их количество и чувствительность к противогрибковым средствам, а также микробную обсемененность другими бактериями и их чувствительность к антибиотикам.

Современные требования к выбору лекарственных средств для лечения КВВ

Показаниями к лечению КВВ являются наличие клинических проявлений заболевания и диагноз, подтвержденный лабораторным исследованием (обнаружение Candida spp.). Эрадикация возбудителя является основной целью лечения КВВ [26].

Препараты и схемы лечения однократного неосложненного эпизода КВВ 

Клиническими рекомендациями Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) (2015) для лечения первого или повторного эпизода неосложненного КВВ предлагаются короткие курсы препаратами местного или системного действия [26]. Рекомендуемые ЛС и схемы лечения представлены в таблице 1.

При выраженных объективных симптомах или осложненном КВВ рекомендуется увеличение длительности местного лечения до 10–14 дней. В отсутствие эффекта необходимо провести повторный курс, используя рекомендованные средства других групп [26].

Клиническая и микробиологическая эффективность лечения производными азола составляет 80–90% [27]. По данным систематического обзора базы Кокрейна, эффективность местных и пероральных форм была сопоставима (обзор 2007 г., когда еще не было резистентных видов Candida) [28]. Данные об эффективности натамицина свидетельствуют об излечении 85–96% пациенток [25]. Трехдневная терапия натамицином приводит к исчезновению объективных симптомов и элиминации грибов из влагалища у 84,6% и 80,8% пациенток соответственно. Эти цифры существенно не изменяются после 3 нед. наблюдения [29]. Кроме того, показано, что 6-дневный курс лечения натамицином более эффективен (85–96%) по сравнению с 3-дневным (67–85%) [25].

В связи с наблюдаемым в последние годы увеличением количества резистентных штаммов Candida spp. к препаратам азолового ряда внимание ученых вновь обращено к полиеновым антимикотикам [22, 30–35].

Ю.Э. Доброхотовой с соавт. была оценена эффективность применения препарата Примафунгин (натамицин) в дозе 100 мг в течение 3 дней. Положительный клинический результат лечения составил 91%, микологическая эрадикация — 96%. Отмечена хорошая переносимость препарата Примафунгин, побочных реакций зарегистрировано не было [30].

Препараты и схемы лечения рецидивирующего КВВ

Рецидивирующий КВВ (РКВВ) относится к осложненным формам. Варианты лечения включают увеличение продолжительности терапии (7–14 дней) для купирования обострения заболевания, далее — курс супрессивной терапии [26].

Но даже после проведения супрессивной терапии флуконазолом или итраконазолом на протяжении 6 мес. частота рецидивов в течение 1 года составляет 57% и 36% соответственно [31].

Поэтому в качестве средства первой линии терапии при рецидивах, вызванных C. non-albicans, в связи с установленным фактом их резистентности к азолам рекомендуется натамицин [26]. Эффективность натамицина в лечении отдельного эпизода РКВВ достигает 88–94% [25]. Однако при отсутствии поддерживающей терапии частота рецидивов остается высокой, составляя около 30% [25]. Поэтому необходимо продолжение терапии в супрессивном режиме в течение 6 мес. по схеме, представленной в таблице 1 (эффективность достигает 98%) [32].

Если после отмены поддерживающей терапии рецидивы встречаются менее 4 раз в год, то в дальнейшем лечение проводится по схемам терапии отдельного эпизода. При развитии рецидивов более 4 раз в год рекомендуется возобновить курс супрессивной терапии [26].

Поскольку рецидивам КВВ способствует наличие грибов рода Candida в кишечнике, И.О. Малова с соавт. проанализировали взаимосвязь между колонизацией грибами влагалища и кишечника, видовой состав и чувствительность выделенных Candida к антимикотикам и определили пути рационального подхода к терапии таких пациенток. Культуральное исследование при сочетанном поражении влагалища и кишечника у женщин с РВВК в микробиоте обоих локусов показало превалирование C. albicans у 76% и 70% пациенток соответственно, на долю видов
C. non-albicans пришлось 24% и 30% соответственно. Сравнительный анализ МИК нистатина и натамицина, ингибирующих их, позволил установить, что большинство культур Candida spp., выделенных из влагалища и кишечника, обладает наибольшей чувствительностью к натамицину (94%). После курса терапии рецидива РВВК натамицином клиническое выздоровление наступило у всех пациенток. Культуральное исследование через 10 дней после окончания терапии выявило, что у 86% пациенток рост грибов во влагалище отсутствовал, у 24% их титр составил менее 10³ КОЕ/мл. Рост грибов в материале из кишечника отсутствовал. Эффективность дальнейшей поддерживающей терапии натамицином составила 98% и по сравнению с эффективностью флуконазола (76%, р=0,01) и клотримазола (80%, р=0,02) оказалась более высокой [32].

Препараты и схемы лечения КВВ у беременных женщин

При беременности КВВ имеет стертое течение, и типичные симптомы встречаются в 2–4 раза реже, чем вне беременности. При РКВВ тяжелое течение наблюдается в 1,5 раза чаще, чем при первичном остром эпизоде [3].

Большинство эпизодов симптоматического КВВ развивается во время II и III триместров беременности. Современные методы монотерапии нередко приводят к неполной эрадикации возбудителя. Носительство грибов рода Candida в прямой кишке выявляется у 25,8% беременных женщин [33, 34]. Это способствует рецидивирующему течению КВВ во время беременности и более частому инфицированию новорожденных. 

ЛС, используемые для лечения, с одной стороны, не должны оказывать воздействия на плод, а с другой — должны обеспечивать быстрое купирование симптомов заболевания и эффективную эрадикацию грибов с минимальной вероятностью возникновения резистентности. В рекомендациях CDC и РОАГ указано, что у беременных следует использовать только местные препараты и не более 7 дней. Рекомендуемые препараты и схемы терапии представлены в таблице 1.

Е.В. Мозговой с соавт. выявлена высокая эффективность эрадикации грибов рода Candida при 6-дневной монотерапии Примафунгином у беременных с малосимптомным КВВ. В случаях РКВВ эффективность терапии была выше при сочетании 9-дневного курса с приемом пробиотиков и пребиотиков [35].

Г.О. Гречканевым с соавт. проведено исследование для определения оптимальной схемы использования натамицина в лечении КВВ у беременных для предотвращения осложнений гестации, родов, послеродового периода. Наибольший эффект при КВВ, вызванном C. albicans, получен при использовании натамицина вагинально в стандартных дозах в течение 6 дней по сравнению с 3-дневным курсом, при этом угроза преждевременных родов (ПР) составила всего 5 против 28%, преждевременное излитие околоплодных вод — 33 против 56% соответственно [36].

Поскольку КВВ сопровождается высоким риском спонтанных ПР, санация его у беременных женщин имеет большое значение. Систематический обзор 2014 г. показал значительное сокращение частоты ПР у пациенток после лечения бессимптомного КВВ по сравнению с нелеченными женщинами (относительный риск 0,36; 95% ДИ: 0,17–0,75) [37]. Метаанализ, охвативший 2058 женщин с бактериальным вагинозом, трихомониазом и/или КВВ, продемонстрировал значительное снижение частоты ПР до 37 нед. среди пролеченных женщин по сравнению с пациентками, не получавшими лечения (относительный риск 0,55; 95% ДИ: 0,41–0,75) [38].

Механизм действия и спектр активности натамицина

Натамицин — это единственный представитель полиеновых макролидов, механизм действия которого не связан с образованием пор в мембране гриба. Связываясь с эргостерином — компонентом клеточной мембраны гриба — препарат нарушает ее проницаемость, что приводит к утрате компонентов клетки и ее лизису (фунгицидное действие) [25].

При помощи электронной микроскопии установлено, что в результате воздействия натамицина на клетки C. albicans происходит неравномерное изменение толщины их клеточной мембраны и практически полное разрушение внутреннего содержимого. Цитоплазматические структуры формировали сгустки вместо гомогенного содержимого, наблюдался полный распад митохондрий. При этом были видны многочисленные разрывы клеточной стенки, через которые происходила утечка протоплазмы. Последнее, вероятно, связано не с прямым действием натамицина, а с неудачными попытками почкования гриба [25].

Воздействие натамицина ведет к ингибированию
белков-переносчиков аргинина, пролина и глюкозы и прекращению транспорта указанных субстратов в клетки. Подавление экзо- и эндоцитоза и нарушение функционирования белков-переносчиков лишает гриб энергетических субстратов и способности к размножению (фунгистатическое действие) [39].

N.M. Darisipudi и соавт. было продемонстрировано, что натамицин обладает стимулирующим влиянием на продукцию провоспалительного цитокина интерлейкина 1, который, в свою очередь, является индуктором синтеза антимикробных пептидов (противовоспалительное действие); при этом азолы подобного влияния не оказывают [40].

Препарат активен в отношении большинства дрожжеподобных грибов (C. albicans и C. non-albicans), дрожжей (Torulopsis, Rhodotorula), дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), других грибов (Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Cephalosporium), а также простейших (Trichomonas). Бактерии устойчивы к действию полиеновых макролидов вследствие отсутствия в их клеточной стенке стеролов, являющихся мишенью действия для соединений этого класса [41].

Натамицин не оказывает системного действия, т. к. практически не всасывается с поверхности слизистых оболочек. Поэтому для терапии КВВ его применяют только местно в виде влагалищных свечей. Вагинальные свечи Примафунгин с уникальной основой суппоцир АМ под действием температуры тела образуют пенистую массу, что способствует равномерному распределению натамицина по слизистой оболочке [41].

Отсутствие токсичности и системного действия делает его препаратом выбора для лечения КВВ у беременных и лактирующих женщин [25]. Натамицин — это единственный антимикотический препарат, разрешенный во все сроки беременности и во время грудного вскармливания.

На сегодняшний день оправдано применение антимикотиков с широким спектром действия (ведется поиск новых препаратов этого класса) на все виды грибов рода Candida и другие патогенные дрожжевые грибы, грам­отрицательные и грамположительные микроорганизмы, включая анаэробные, а также простейшие.

Заключение

В последнее десятилетие наблюдается рост частоты C. non-
albicans при установлении этиологии КВВ, которые обнаруживаются в 24–29% случаев. Показатели устойчивости Candida spp. к антимикотическим ЛС характеризуются снижением их чувствительности к препаратам азолового ряда в среднем в 2 раза и наличием к ним перекрестной резистентности.

Выбор тактики ведения пациенток с КВВ должен быть дифференцированным в зависимости от клинической формы заболевания (острая, рецидивирующая) и его этиологии (определение вида Candida культуральным методом).

При выявлении C. non-albicans или не чувствительных к азолам C. albicans, а также в отсутствие возможности идентификации возбудителя, при выборе противогрибковых средств для лечения КВВ следует отдавать предпочтение полиеновому антибиотику (натамицину), в т. ч. у беременных женщин и в период кормления грудью.

Эффективность лечения острого неосложненного КВВ натамицином вагинально по 100 мг 1 р./сут в течение
3 дней составляет 67–85%, 6 дней — 86–95%.

Средством первой линии терапии при РКВВ, вызванных C. non-albicans, является натамицин (по 100 мг/сут вагинально курсом 6–12 дней). Эффективность лечения отдельного эпизода составляет 88–94%. Продолжение терапии в супрессивном режиме в течение 6 мес. по 100 мг 1 р./нед. позволяет добиться профилактики рецидивов у 98% пациенток и статистически значимо выше по сравнению с азолами.

Использование натамицина у беременных женщин приводит к клиническому выздоровлению, способствует сохранению полученного результата на протяжении всей беременности и сокращению частоты ее осложнений.

Сведения об авторе:

Дикке Галина Борисовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования
им. Ф.И. Иноземцева». 190013, Россия, г. Санкт-Петербург, Московский пр., д. 22, литера М.

Контактная информация: Дикке Галина Борисовна, e-mail: galadikke@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности

в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 08.07.2019.

About the author:

Galina B. Dikke — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of reproductive medicine, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

Academy of Medical Education named F.I. Inozemtsev. 22, letter M, Moskovskiy ave., St. Petersburg, 190013, Russian Federarion.

Contact information: Galina B. Dikke, e-mail: galadikke@yandex.ru. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 08.07.2019.