Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19 | Путилина М.В., Шабалина Н.И., Гришин Д.В., Курушина О.В.

Введение

Согласно результатам недавнего исследования F. Bakılan et al. (2021) [1] скелетно-мышечные симптомы встречались или усиливались у 85,7% пациентов, перенесших COVID-19. Боли в спине, мышцах и суставах являлись одними из наиболее частых симптомов. Появление скелетно-мышечной боли после перенесенной инфекции, вероятно, можно объяснить непосредственным первичным поражением вирусом мышц и периферических нервов и вторичной гипоксией, усиливающей процессы гиперкоагуляции и воспаление, а также нарушением микроциркуляции с развитием микротромбозов [2]. Вирус, связываясь с Fc-рецепторами иммунных клеток или с белками плазмы, активирует высвобождение «микробных» белков и пептидов тромбоцитов, включая фактор тромбоцитов (PF) 4, Т-клетки, хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации (Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted, RANTES) и фибринопептид B. RANTES действует как хемоаттрактант для моноцитов крови, Т-хелперов и эозинофилов, вызывает высвобождение гистамина из базофилов, активирует эозинофилы, что приводит развитию микроангиопатии и коагулопатии. Механизмы, способствующие увеличению тромбоза при COVID-19, до конца не изучены [2]. Распространенность тромбозов у пациентов с COVID-19, по данным метаанализа X. Xiong et al. (2021) [3], составила 22% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,08–0,40) и увеличилась до 43% (95% ДИ 0,29–0,65) среди госпитализированных пациентов в отделения реанимации и интенсивной терапии.

Повышение уровней интерлейкинов (ИЛ) 1, -6, -8 напрямую связано с протромботическим состоянием как в острой стадии COVID-19, так и в постковидном периоде [2]. Прослеживается выраженная корреляция между уровнями воспалительных маркеров и болевыми синдромами. Причем эта тенденция сохраняется и спустя значительное время после перенесенной инфекции, повышая риск развития тромбозов в отдаленном периоде COVID-19. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов, повышением уровня фактора Виллебранда, активацией фактора XI, повышенным образованием тромбина и фибрина [3]. Дисфункция тромбоцитов и повышенный риск кровотечения опосредуются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ) 1, так как они предотвращают образование тромбоксана А2. Напротив, НПВП, ингибирующие ЦОГ-2, снижают уровень простагландина I, который сам по себе является ингибитором тромбоцитов. Исследования, проведенные в 255 медицинских центрах Великобритании, показали отсутствие связи применения НПВП с увеличением летальности и/или ухудшением состояния пациентов с коронавирусной инфекцией. Хотя не существует формальных ограничений для применения НПВП у пациентов с COVID-19, следует учитывать тот факт, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают минимальное влияние на функцию тромбоцитов [4–8]. Для пациентов с COVID-19, кроме высокой степени безопасности НПВП, крайне важны выраженность противовоспалительного эффекта и воздействие на тромбоцитарную систему [9]. Например, мелоксикам имеет выраженный противовоспалительный эффект, при этом в терапевтических дозах не оказывает значительного влияния на агрегацию тромбоцитов [10].

В настоящее время не до конца изучена связь повышенного риска тромбозов с использованием НПВП у пациентов с COVID-19.

Цель исследования: изучение влияния применения мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине после перенесенного COVID-19.

Материал и методы

Было проведено ретроспективное исследование. Разрешение локального этического комитета было получено (протокол № 13/1 от 13.01.2022). В исследование включили 50 пациентов (30 женщин, 20 мужчин), перенесших COVID-19 и соответствовавших критериям включения.

Критерии включения:

Перенесенный COVID-19 в сроки от 40 до 90 дней до включения в исследование (верифицирован ранее по ИФА или ПЦР).

Диагноз: дорсопатия / боль в нижней части спины (шифр М.54.-М.54.5 по МКБ-10); подтвержден методами визуализации (рентгенография, МРТ).

Возраст от 35 до 50 лет.

Отсутствие хронических заболеваний.

Выраженность болевого синдрома по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) >5 баллов.

Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения:

ОРВИ и COVID-19 в острой стадии заболевания.

Наличие заболеваний, связанных с повышенным риском тромбообразования (фибрилляция предсердий, варикозное расширение вен, состояния после сложных переломов).

Прием антикоагулянтов и/или антиагрегантов за 7–14 дней до включения в исследование.

Прием других НПВП за 7 дней до включения в исследование.

Анемия или тромбоцитопения в анамнезе.

Тяжелое или нестабильное течение артериальной гипертензии, уровень АД выше 200/115 мм рт. ст.

Тяжелые соматические заболевания (тяжелые формы ИБС, онкологические заболевания, хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность, эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника и др.), другие (не сосудистые) заболевания ЦНС, эпилепсия.

Острые или преходящие острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в течение последнего месяца перед включением в исследование.

Наличие показаний для экстренного нейрохирургического вмешательства.

Повышенная чувствительность к действующему или вспомогательным веществам исследуемого препарата.

11. Беременность, период грудного вскармливания.

12. Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе).

Терапия болевого синдрома включала назначение мелоксикама, раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл (Амелотекс^®) по 1,5 мл 1 р/сут внутримышечно в течение 10 дней.

Все пациенты были обследованы в момент первого обращения (Визит 1) и через 14 дней после окончания терапии (Визит 2). На каждом визите проводилась оценка неврологического статуса, в том числе выраженность боли по ВАШ, через день после Визита 1 и Визита 2 проводили лабораторные исследования: общий анализ крови (ОАК) с подсчетом тромбоцитов, определение СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), протромбинового индекса (ПТИ), уровней фибриногена, D-димера.

Оценивались все нежелательные реакции, возникшие в период лечения, частота и характер, их связь с исследуемым препаратом.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ Statistica 10 (StatSoftInc, США) и Microsoft Excel с вычислением уровня значимости (р). Для обработки использовали параметрические критерии. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациентов составил 45,7±3,5 года. Выраженность болевого синдрома по ВАШ исходно варьировалась от 6 до 8 баллов (среднее значение — 7,6±1,5). Из включенных в исследование пациентов 88% перенесли инфекцию легкой степени тяжести, 12% — средней степени тяжести по данным КТ органов грудной клетки.

После 10-дневной терапии мелоксикамом у 100% обследуемых отмечена редукция болевого синдрома — среднее значение по ВАШ составило 3,6±1,1 (p<0,001), при этом в ряде случаев отмечены как более низкие (2), так и более высокие значения (6), что, вероятно, связано с наличием у части пациентов аффективных нарушений (тревожности/депрессии), способствующих формированию хронического болевого синдрома [11]. С учетом того, что новая коронавирусная инфекция COVID-19 сопровождается провоспалительными реакциями, проводился анализ стандартных маркеров: подсчет лейкоцитарной формулы, количества тромобоцитов, СОЭ, определение уровня СРБ, которые могли бы влиять на выраженность болевого синдрома (табл. 1) [12–14].

Острый воспалительный процесс способствует усилению болевого процесса при скелетно-мышечных болевых синдромах [2]. До начала лечения и после него не зарегистрировано статистически значимого (р=0,479) изменения уровня лейкоцитов. Хотя до лечения СОЭ не превышала референсных значений, через 14 дней получено статистически значимое снижение этого показателя на фоне применения мелоксикама [8]. Хроническое воспаление — фактор, способствующий при наличии неблагоприятных условий (сезонные ОРВИ, бактериальные инфекции, обострение сопутствующих патологий, травмы) увеличению количества рецидивов боли [13, 14]. Согласно имеющимся данным пациенты, у которых скелетно-мышечные симптомы появились или усилились на фоне COVID-19, имеют низкие уровни тромбоцитов и более высокие уровни СРБ [8]. У всех обследованных пациентов регистрировалась умеренное снижение количества тромбоцитов, к концу терапии отмечено статистически значимое повышение уровня тромбоцитов (p<0,002). СРБ представляет собой белок острой фазы, синтезируемый гепатоцитами в ответ на провоспалительные цитокины при воспалительных/инфекционных процессах, повышение уровня которого соответствует реактивному воспалению. Хотя он долгое время считался маркером острого воспаления, недавние исследования показали, что СРБ также играет важную регулирующую роль при различных хронических воспалительных заболеваниях [15]. У всех обследованных до лечения уровень СРБ был незначительно повышен, через 14 дней после терапии статистически значимо (p<0,002) снижался, что свидетельствует о снижении выраженности воспаления.

Динамика показателей коагулограммы подтвердила отсутствие статистически значимого влияния мелоксикама на всю систему свертывания (табл. 2).

Определение D-димера — прогностический критерий тяжести новой коронавирусной инфекции COVID-19 [16]. Повышенный уровень свидетельствует об активно продолжающихся процессах тромбообразования. У пациентов после лечения статистически значимо снижался уровень D-димера, что, вероятно, связано с длительностью постковидного синдрома и уменьшением выраженности иммунотромбоза.

Активированное частичное тромбопластиновое время характеризует внутренний путь свертывания крови, включающий в себя активность II, V, VIII, IX, X, XI, XII факторов. Уменьшение этого показателя свидетельствует об ускорении процессов свертывания крови, т. е. об усилении тромбообразования. Это наиболее чувствительный показатель гемостаза [17]. Повышение АЧТВ свыше 24 c свидетельствует о наличии коагулопатии у пациентов с COVID-19, однако на поздних, тяжелых стадиях заболевания удлинение АЧТВ не всегда коррелирует с повышенным уровнем фибриногена [18]. При легком течении инфекции АЧТВ может изменяться незначительно [18]. У всех пациентов, включенных в исследование, не фиксировалось повышение показателей до лечения и осталось неизменным после него, что, вероятно, требует дальнейшего изучения.

Фибриноген — фактор свертывания крови I, белок, синтезируемый в печени и превращающийся в фибрин. Он является белком острой фазы. При повышенном тромбообразовании, различных воспалительных заболеваниях происходит усиление синтеза этого белка [19]. Проведенная терапия в стандартных дозировках также не влияла на этот маркер тромбообразования. ТВ — время свертывания крови, необходимое для формирования фибринового сгустка при добавлении к плазме тромбина (фактор IIа), который появляется при взаимодействии факторов свертывания крови в случае повреждения сосуда. ТВ зависит от уровня и активности фибриногена. Значение ТВ у пациентов с болью в спине в целом коррелировало с уровнем фибриногена и не изменилось через 14 дней терапии.

В ходе исследования не зарегистрировали нежелательных реакций на фоне применения мелоксикама.

Основываясь на регулярно собираемых данных, исследование не показало повышение риска тромбообразования (по результатам всех показателей), связанного с COVID-19, при использовании НПВП. Таким образом, терапия с использованием мелоксикама не изменила показатели скрининговой коагулограммы, что подтверждается также результатами других исследований [5, 10, 19].

Будущие крупномасштабные ретроспективные и проспективные эпидемиологические исследования должны быть проведены для определения длительных последствий назначения НПВП и возможных причин неэффективности терапии [20].

Заключение

Мелоксикам (Амелотекс^®), раствор для внутримышечного введения, не влиял на показатели коагулограммы у пациентов, перенесших COVID-19, что особенно наглядно видно при отсутствии изменений АЧТВ, ПТИ, ТВ. Применение мелоксикама возможно у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами после перенесенного COVID-19. Риски тромбообразования в постковидном периоде не должны влиять на решение о рутинном терапевтическом использовании НПВП, однако сроки назначения и длительность применения НПВП требуют дальнейшего изучения.

Благодарность

Редакция благодарит компанию «Сотекс» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Статья принята в печать и будет опубликована в номере РМЖ. Неврология. 1. С. 1-5. 2022 г.