Влияние комбинации короткодействующих β2-агониста и M-холинолитика на эффективность коронарного кровотока по данным аппланационной тонометрии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких | Пунин Д.А.

Введение

Бронхолитики являются основными препаратами, применяющимися у пациентов с обструктивными заболеваниями легких. При этом подходы к бронхолитической терапии у этой категории пациентов постоянно обсуждаются и пересматриваются, в т. ч. в связи с их потенциальным влиянием на сердечно-сосудистую систему. До 2019 г., согласно рекомендациям Глобальной инициативы по терапии бронхиальной астмы (GINA, 2018, а также более ранние версии) [1], у пациентов с бронхиальной астмой (БА) применялись короткодействующие бронхолитики, преимущественно β₂-агонисты, для купирования симптомов. В редакции GINA от 2019 г. [2] подход к терапии БА изменился — короткодействующие бронхолитики заменены на препарат средней продолжительности действия — формотерол в комбинации с ингаляционным глюкокортикостероидом будесонидом в качестве препарата «скорой
помощи». В терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) также наблюдается тенденция к замене короткодействующих бронхолитиков препаратами длительного действия (GOLD, 2019) [3]. С учетом полиморбидности
пациентов и широкой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ [4–6] назначение бронхолитической терапии может оказать значительное влияние на течение сердечно-сосудистой патологии. Стоит отметить, что такое влияние неоднозначно и данные о влиянии как короткодействующих, так и длительно действующих бронхолитиков на сердечно-сосудистую систему подчас противоречивы. При проведении метаанализа было предположено положительное влияние салметерола на снижение риска возникновения ишемической болезни сердца. С другой стороны, в том же исследовании показано увеличение риска возникновения сердечной недостаточности при терапии пациентов с ХОБЛ как длительно действующими β₂-агонистами, так и комбинацией β₂-агонистов с M-холинолитиками [7]. В другом исследовании был выявлен в 1,5 повышенный риск сердечно-сосудистых событий при назначении комбинированных длительно действующих β₂-агониста и M-холинолитика у пациентов с ХОБЛ, ранее не получавших бронхолитической терапии [8]. Рассматривается связь между степенью обратимости бронхиальной обструкции и кардиотоксическими эффектами при применении β₂-агонистов [9]. Показано увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при ингаляции β₂-агонистов и уменьшение ЧСС на фоне применения M-холинолитиков, при этом наблюдается положительное влияние обоих классов препаратов на снижение сердечной постнагрузки [10]. В то же время известен проаритмогенный эффект β₂-агонистов, являющийся закономерным следствием тахикардии; описаны случаи кардиотоксических эффектов β₂-агонистов, вплоть до развития кардиомиопатии при применении высоких доз [11, 12]. Таким образом, влияние бронхолитиков на течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ противоречиво.

Цель исследования: оценить влияние комбинации короткодействующих β₂-агониста и M-холинолитика на эффективность коронарного кровотока у пациентов с ХОБЛ.

Материал и методы

Было обследовано 30 пациентов с установленным диагнозом ХОБЛ на базе пульмонологического отделения ОГБУЗ СОКБ и ОГБУЗ «Клиническая больница № 1» при обращении за медицинской помощью по поводу обострения заболевания.

Эффективность коронарного кровотока определялась методом аппланационной тонометрии (AtCor SphygmoCor CP, Австралия) до приема бронхолитика, а также через 15, 30 и 60 мин после приема комбинации ипратропия бромида 20 мкг/доза и фенотерола 50 мкг/доза, 2 дозы. Определение периферической пульсовой волны проводилось с расположением датчика на лучевой артерии. На основе параметров периферической пульсовой волны определялась центральная пульсовая волна (пульсовая волна аорты) в соответствии с алгоритмами, используемыми аппаратом SphygmoCor. Для контроля качества исследования использовался индекс оператора — параметр, рассчитываемый автоматически при сопоставлении форм полученных пульсовых волн. Индекс оператора принимался не менее 80%. На всех этапах исследования пациентам проводился контроль сатурации крови (SatO₂) (пульсоксиметр «Армед YX302», Россия).

При проведении аппланационной тонометрии определялись следующие показатели: ЧСС, периферическое систолическое, диастолическое и пульсовое артериальное давление (САД_п, ДАД_п, ПАД_п), центральное систолическое, диастолическое и пульсовое артериальное давление (САД_ц, ДАД_ц, ПАД_ц), конечное центральное систолическое давление (Central End Systolic Pressure — С_ESP), среднее центральное давление в систолу и диастолу (central mean pressure systole — C_MPS, central mean pressure diastole — C_MPD), длительность систолы и диастолы (ejection duration — ED, diastolic duration — DD), отношение длительности диастолы к длительности сердечного цикла, выраженное в процентах (DD_%). Нагрузка на миокард характеризовалась центральным индексом времени напряжения миокарда (central tension time index — C_TTI) [13], в качестве показателя субэндокардиальной перфузии выступал индекс времени центрального диастолического давления (central diastolic pressure time index — C_DPTI). Отношение C_DPTI
к C_TTI, называемое центральным коэффициентом субэндокардиальной жизнеспособности (central subendocardial viability ratio — C_SEVR), отражало эффективность коронарного кровотока [14, 15].

Для оценки степени бронхиальной обструкции всем пациентам была выполнена спирометрия (Jaeger MasterScreen Body, Германия) с бронхолитическим тестом. При проведении спирометрии определялся объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), индекс Генслера (ОФВ₁/ФЖЕЛ). Кроме того, рассчитывался коэффициент бронходилатации (КБД) по формуле

КБД = (ОФВ_{1_пост} — ОФВ_{1_исх.}) / ОФВ_{1_исх.}×100%,

где ОФВ_{1_пост} и ОФВ_{1_исх.} — значения ОФВ₁, измеренные до и после применения бронхолитика.

Критерии включения пациентов в исследование: наличие подтвержденного диагноза ХОБЛ, уровень ОФВ₁ <80%.

Критерии исключения пациентов из исследования: наличие нарушений ритма сердца, при которых невозможно качественное проведение аппланационной тонометрии (мерцательная аритмия, частые экстрасистолы), отсутствие кооперации пациента при проведении спирометрии.

Статистическая обработка проводилась с помощью пакетов программ MS Office Excel 2007 и Statistica 10. Данные представлены в виде Me [ИКР], где Me — медиана, ИКР — интерквартильный размах: 25-й процентиль — 75-й процентиль. Абсолютный прирост показателя определялся как разница между показателем, измеренным до и после применения препарата. Относительный прирост рассчитывался как умноженное на 100% отношение абсолютного прироста показателя к его исходному значению. Для сравнения показателей гемодинамики и сатурации крови в трех исследуемых группах был применен критерий Фридмана. Для апостериорных парных сравнений использован критерий Даннета. Сравнение показателей при наличии двух групп пациентов выполнялось с помощью критерия Манна — Уитни. Проверка статистических гипотез проводилась на уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования

Характеристика исследуемой группы

Средний возраст пациентов составил 64 [59; 69] года, среди них было 27 мужчин и 3 женщины. Табачная нагрузка была равна 41 [36; 55] пачка/лет. Уровень сатурации крови до применения бронхолитика — 94 [93; 95]%. Выраженность одышки по модифицированному вопроснику Британского медицинского исследовательского совета для оценки тяжести одышки (The Modified Medical Recearch Council Dyspnea Scale — mMRC) составила 2,5 [2; 3] балла. У 20 (66,7%) пациентов по результатам обследования и/или по данным анамнеза была выявлена артериальная гипертония. Результаты спирометрии и аппланационной тонометрии представлены в таблицах 1 и 2 соответственно. Прирост ОФВ₁ на фоне бронхолитика составил 0,23 [0,16; 0,36] л, КБД — 21 [14; 38]%.

После ингаляции комбинации ипратропия бромид + фенотерол наблюдалось незначительное снижение ПАД_п на 15-й и на 30-й мин с нормализацией давления к 60-й мин. Была выявлена тенденция к снижению САД_п и САД_ц,_{С_ESP; однако при проведении парных апостериорных сравнений при помощи критерия Даннета различия между исходными и постбронхолитическими значениями не были выявлены. Остальные показатели уровней периферического и центрального артериального давления не изменились. Уже на 15-й мин после приема препарата отмечалось снижение ЧСС, которое привело к абсолютному и относительному увеличению DD, снижению C_TTI и увеличению C_DPTI. Как результат, наблюдалось увеличение C_SEVR, свидетельствовавшее об улучшении эффективности коронарного кровотока. Максимальное увеличение показателя наблюдалось на 60-й мин, относительный прирост составил 9,5 [3,3; 10,8]%. Улучшение SatO2 отмечалось с 30-й мин после приема бронхолитика.}

Роль обратимости обструкции во влиянии бронхолитика на сердечно-сосудистую систему

У 12 пациентов была выявлена необратимая бронхиальная обструкция, у 18 пациентов обструкция была обратимой. Пациенты с необратимой и обратимой обструкцией были сопоставимы по исходным значениям ОФВ₁ (43 [29; 53] и 44 [30; 46]% соответственно, U=93, p=0,5451) и исходным значениям SatO₂ (94,5 [94; 95] и 94 [93; 95] соответственно, U=95,5, p=0,6021). Прирост ОФВ₁ у пациентов с необратимой обструкцией составил 0,14 [0,06; 0,17] л, у пациентов с обратимой обструкцией — 0,34 [0,24; 0,46] л; КБД составил 10,6 [5,6; 15,3] и 28,9 [19,8; 40,9]% соответственно. Результаты аппланационной тонометрии и пульсоксиметрии до и на фоне приема бронхолитика представлены в таблицах 3 и 4.

У пациентов с необратимой обструкцией наблюдалось улучшение эффективности коронарного кровотока за счет увеличения C_DPTI на 60-й мин после приема бронхолитика. Было выявлено максимальное снижение ЧСС, увеличение DD и DD_%, улучшение SatO₂ также на 60-й мин, однако такая динамика была статистически незначима. Вероятно, это связано с малой группой пациентов.

В группе пациентов с обратимой обструкцией также наблюдалось улучшение эффективности коронарного кровотока, при этом эффект выявлялся уже через 15 мин после применения бронхолитика. Увеличение C_SEVR происходило за счет снижения нагрузки на миокард, о чем свидетельствовало снижение C_TTI. Кроме того, наблюдалась тенденция к увеличению показателя коронарного кровотока C_DPTI на 60-й мин после применения бронхолитика (рассчитанный критерий Даннета = 2,71 при критическом значении 2,35). Снижение ЧСС и увеличение DD выявлялось через 15 мин после использования бронхолитика. Рост SatO₂ определялся с 30-й мин.

Группы пациентов с обратимой и необратимой обструкцией статистически значимо не отличались исходными значениями C_SEVR (161 [141; 190] и 142 [138; 173]% соответственно, U=84, p=0,325). Как видно из таблиц 3 и 4, при наличии обратимой обструкции повышение эффективности кровоснабжения после приема бронхолитика начиналось быстрее, чем в группе с необратимой обструкцией. На 60-й мин выявлялось повышение C_SEVR в обеих группах, относительный прирост C_SEVR был сопоставим в группах пациентов с необратимой и обратимой обструкцией и составил 7 [2,7; 10,6]% и 10 [3,9; 11,1]% соответственно (U=93; p=0,545).

Роль нормализации сатурации во влиянии бронхолитика на сердечно-сосудистую систему

У 17 пациентов наблюдались признаки дыхательной недостаточности (SatO₂ <95%) в покое до приема бронхолитика, у 13 пациентов были исходно нормальные значения сатурации. Группы пациентов с исходно низкими и с нормальными значениями SatO₂ не отличались исходными значениями ОФВ₁ (39 [26; 47] и 45 [38; 57]%, U=82,5, p=0,2454). У пациентов с исходно нормальными значениями SatO₂ были выявлены более высокие значения постбронхолитического ОФВ₁, составившие 57 [49; 68]%, в то время как у пациентов со сниженной сатурацией крови значение ОФВ₁ оказалось равным 46 [38; 55]%. Однако статистическая значимость таких различий была на уровне тенденции (U=65, p=0,059).

У пациентов с исходно сниженными значениями SatO₂ наблюдалось уменьшение нагрузки на миокард с 15-й мин после приема бронхолитика, рост коронарного кровотока — на 60-й мин, в итоге увеличение эффективности коронарного кровотока наблюдалось с 15-й мин на фоне снижения ЧСС. Рост SatO₂ выявлялся с 30-й мин. В то же время у пациентов с исходно нормальным уровнем SatO₂ не выявлялось изменение ЧСС, DD, DD_% и сатурации на фоне приема бронхолитика. При этом наблюдалась тенденция к снижению C_TTI и увеличению C_DPTI, однако это не привело к значимому росту эффективности коронарного кровотока (табл. 5, 6).

Обсуждение

В исследовании показано наличие системного эффекта комбинации фенотерола и ипратропия бромида у больных ХОБЛ, что проявилось влиянием препарата на функциональные показатели легких, оксигенацию крови и параметры гемодинамики.

Прирост вентиляционных показателей в виде ОФВ₁ логичен и прогнозируем, является следствием прямого бронхолитического эффекта препарата, послужившего основанием для его применения у пациентов с бронхообструкцией и включения в клинические рекомендации по лечению больных ХОБЛ. Влияние препарата на сердечно-сосудистую систему при использовании его в терапевтической дозе с интервалом более 8 ч от предыдущего применения в целом также следует рассматривать как позитивное, поскольку на протяжении периода наблюдения отмечается повышение эффективности коронарного кровотока за счет снижения нагрузки на миокард и улучшения субэндокардиальной перфузии. Вероятно, имеет место опосредованный механизм влияния комбинации фенотерола и ипратропия бромида на сердечно-сосудистую систему у больных ХОБЛ за счет прироста дополнительных объемов вентилируемого пространства и улучшения оксигенации, что подтверждается ростом SatO₂ и ранее было показано в научных исследованиях [16]. Противоречивость влияния комбинации коротких дилятаторов на сердечно-сосудистую систему, вероятно, можно объяснить частотой применения препарата. Известно, что при частом и длительном приеме, при передозировке препарата не наблюдается дополнительный прирост вентиляционных параметров, снижается активность β-рецепторов [17–19], и влияние препарата на сердечно-сосудистую систему начинает преобладать по отношению к влиянию на бронхолегочную систему. В настоящем исследовании использовались терапевтические дозы, что показало их оправданное применение с точки зрения влияния как на легкие, так и на сердце, что обеспечивало повышение эффективности коронарного кровотока.

При этом в зависимости от исходного состояния вентиляционной функции и наличия исходно сниженной SatO₂ следует отметить особенности ответа в разных группах. В настоящем исследовании было выявлено положительное влияние препарата на эффективность коронарного кровотока при наличии как необратимой, так и обратимой обструкции. Обращает на себя внимание наличие положительного эффекта от применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола на C_SEVR у пациентов с исходно сниженной SatO₂ и отсутствие влияния комбинации этих препаратов на эффективность коронарного кровотока при отсутствии дыхательной недостаточности. Выявленные факты позволяют прогнозировать большую эффективность препарата и его дополнительную пользу по влиянию на миокард при наличии обратимости обструкции и сниженных значениях SatO₂.

Выводы

Имеет место системный эффект комбинации препаратов ипратропия бромид и фенотерол в виде улучшения бронхолегочной функции, повышения SatO₂ и положительного влияния на показатели эффективности коронарного кровотока у пациентов с ХОБЛ при применении препаратов в терапевтических дозах и соблюдении кратности приема.

Позитивное влияние комбинации препаратов ипратропия бромид и фенотерол на эффективность коронарного кровотока наблюдается в группе пациентов с исходно сниженной SatO₂, а скорость наступления эффекта напрямую зависит от наличия обратимого компонента бронхиальной обструкции. Таким образом, наличие у пациента с ХОБЛ исходно сниженной SatO₂ и обратимости обструкции позволяет прогнозировать положительный системный эффект комбинации препаратов ипратропия бромид и фенотерол.

Сведения об авторе:

Пунин Денис Александрович — аспирант кафедры терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования, ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, 214019, Россия, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28, ORCID iD 0000-0003-3424-4540.

Контактная информация: Пунин Денис Александрович, e-mail: pun.92.work@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 17.05.2020, поступила после рецензирования 28.05.2020, принята в печать 15.06.2020.

About the author:

Denis A. Punin — postgraduate student of the Department of Therapy, Ultrasound, and Functional Diagnostics of the Faculty of Additional Professional Education, Smolensk State Medical University, 28, Krupskaya str., Smolensk, 214019, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3424-4540.

Contact information: Denis A. Punin, e-mail: pun.92.work@gmail.com. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 17.05.2020, revised 28.05.2020, accepted 15.06.2020.