Влияние кардиологических препаратов на течение остеопороза: миф или реальность?

Д. В. Небиеридзе, доктор медицинских наук, профессор
И. Л. Федорченко
А. С. Сафарян, кандидат медицинских наук
И. А. Скрипникова, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ ГНИЦПМ МЗ РФ, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются наиболее частыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) взрослого населения [1]. Не менее актуальной проблемой является остеопороз (ОП), занимающий 4-е место в структуре смертности — вслед за ССЗ, онкопатологией и сахарным диабетом. По мнению экспертов Международного фонда остеопороза, сегодня данное заболевание приобретает масштабы эпидемии. ССЗ и ОП относятся к заболеваниям с высокой степенью риска преждевременной смерти. Они могут быть в полной мере отнесены к числу социально значимых заболеваний.

В последнее время получены доказательства, свидетельствующие о взаимосвязи и возможных общих механизмах развития этих патологических процессов. В настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов патологии костной и сердечно-сосудистой систем, вклад которых в формирование заболеваний сердца и сосудов можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи.

ОП является одним из компонентов сердечно-сосудистого континуума, в первую очередь, по причине тесной патогенетической взаимосвязи с развитием ССЗ. По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедра, в 70% имеется патология сердечно-сосудистой системы [2].

Сердечно-сосудистая патология ассоциирована с дефицитом оксида азота (NO), роль которого уже доказана в патогенезе данных заболеваний, а появление ОП связано со снижением синтеза и дифференцировки остеобластов [3–6]. Следует подчеркнуть, что ряд авторов относят потерю минеральной плотности костной ткани (МПК) к категории предикторов ССЗ, а именно поражений коронарных артерий [7].

Объяснением этого может быть определенное сходство патогенеза ОП и атеросклероза, при которых поврежденные моноцитарные клетки в одном случае дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, в другом — в остеокласты. Более того, костная и сосудистая ткани имеют ряд других общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: солями кальция, костным морфогенным белком, коллагеном типа I, остеонектином, остеокальцином и др. [8, 9].

Общность патогенеза АГ и ОП отмечена в ряде исследований. Например, активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) вызывает, с одной стороны, вазоконстрикцию микроциркуляторного русла за счет влияния на локальный кровоток и кровоснабжение костей, а с другой — оказывает непосредственное влияние на выработку ангиотензина ІІ. Ангиотензин ІІ, в свою очередь, является фактором роста, непосредственно стимулирующим пролиферацию остеокластов и увеличивающим уровень эндотелина-1, содержание которого не только в эндотелии, но и в остеокластах увеличивается при активации РАС [10]. Эти данные клинически подтверждаются остеопротективным действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [11]. В свою очередь, иАПФ оказывают остеопротективное действие, подавляя активность ангиотензина ІІ, способствуют меньшей резорбции остеокластов костной ткани, снижая потери МПК [12]. В статье R. Peters и соавт. анализировались результаты исследования HYVET и было показано, что лечение иАПФ и тиазидными диуретиками пожилых пациентов не увеличивает, а, возможно, даже снижает риск переломов [13].

Кроме того, на развитие как ССЗ, так и ОП оказывают влияние масса тела пациента, его физическая активность, особенности питания и др. У женщин старше 45 лет происходят изменения обменных процессов в организме, в значительной степени обусловленные возрастным дефицитом эстрогенов. После 50 лет у большинства женщин наступает менопауза, характеризующаяся низким уровнем секреции эстрогенов и прогестерона.

Гормональная перестройка приводит к целому ряду расстройств, повышающих риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и скелета. К последним относится ОП.

Уровень эндотелийзависимого релаксирующего фактора в постменопаузе низкий [14]. Дисфункция эндотелия, проявляющаяся снижением вазодилаторных свойств артерий (что приводит к повышению сосудистого тонуса), — один из наиболее значимых механизмов развития АГ. Сосудорасширяющий эффект эстрадиола обусловлен стимуляцией выработки клетками эндотелия NO и подавления продукции ингибиторов синтеза NO.

ОП — системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани и нарушением микроархитектоники ее строения, что снижает прочность кости и увеличивает риск переломов. По мнению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ОП сегодня — одно из наиболее распространенных заболеваний, которое, наряду с инфарктом миокарда, инсультом, онкологическими заболеваниями и внезапной смертью, занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения [15]. Эпидемиологические исследования показали, что нет расы, нации, страны, свободной от ОП. Так, по данным J. Melton (1997 г.), в США с населением 240 млн человек низкая МПК (критерии ВОЗ) обнаружена у 18,6 млн человек: 15 434 000 женщин и 3 123 000 мужчин. ОП страдают 8 021 000 женщин (21% из них в возрасте 50 лет и старше) и 2 082 000 мужчин. Риск переломов бедра составляет для белых женщин 17%, мужчин — 6%.

ОП и атеросклероз — наиболее частые причины снижения качества жизни и летальности женщин старше 50 лет [16, 17]. В этой возрастной группе риск остеопоретических переломов позвоночника и/или бедренной кости в течение оставшейся жизни составляет около 20%, а сосудистых осложнений, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов, — почти 50%.

Низкая МПК является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности у пожилых мужчин и женщин.

Среди нарушений, приводящих как к ОП, так и к ССЗ, следует отметить повышение активности симпатической нервной системы (СНС) и дисфункцию эндотелия (ДЭ), что, в свою очередь, приводит к нарушениям в системе микроциркуляции крови (МЦ). Важнейшим механизмом снижения МПК считается ухудшение перфузии костной ткани, связанное с нарушениями в системе МЦ [18–22].

К микроциркуляторному руслу относят мелкие артериолы, венулы, капилляры, а также систему анастомозов между ними. Основная задача МЦ заключается в оптимальной доставке питательных веществ и кислорода к тканям в зависимости от их потребностей и удалении продуктов обмена. Другая задача состоит в том, чтобы избежать слишком сильного повышения гидростатического давления в капиллярах, что может обусловить развитие отеков. Именно состояние МЦ определяет величину периферического сосудистого сопротивления. При АГ происходит целый ряд изменений МЦ — нарушается вазомоторный тонус артериол в виде усиления вазоконстрикции и/или ослабления вазодилатации; нарушается структура капиллярных артериол с увеличением соотношения толщина стенки/просвет сосуда; появляется феномен «рарификации» (уменьшение плотности капилляров и сокращение суммарной поверхности обменных сосудов). Результатом расстройств МЦ является перераспределение потоков крови — феномен «обкрадывания», когда необходимая часть крови движется не по капиллярному руслу, а по сосудам с гораздо большим диаметром, что приводит к метаболическим расстройствам соответствующих органов [23]. Таким образом, расстройства МЦ в достаточно большой степени влияют на состояние перфузии внутренних органов, в том числе костной ткани.

Исследование, проведенное на крысах, показало изменение параметров МЦ в костной ткани при моделировании остеопороза после овариоэктомии и экспериментальных переломов [24].

ОП и экспериментальные переломы моделировались на самках крыс линии Wistar массой 200–220 г (n = 30). У одной группы животных выполнялись овариоэктомии, что вызывало системные остеопоротические изменения в костной ткани. Во второй группе крыс производились остеотомии бедренных костей в верхней трети, тем самым моделировались открытые переломы проксимального метафиза бедренной кости. Через 2–3 недели содержания в условиях вивария оценивали состояние МЦ в костной ткани и надкостнице проксимального отдела бедренной кости крыс при переломах метафиза бедра, а через 8 недель снимались показатели процесса МЦ в костной ткани и надкостнице крыс после овариоэктомии.

Через 8 недель после овариоэктомии у всех подопытных животных определялось снижение показателей МЦ: базального уровня микроциркуляции перфузионных единиц в надкостнице и в костной ткани проксимального метафиза бедренной кости. У данной группы животных морфологически были выявлены остеопоротические изменения.

Таким образом, системный остеопороз, вызванный овариоэктомией, сопровождался снижением уровня МЦ в надкостнице и костной ткани в среднем более чем на 50%, а при консолидации переломов наблюдается увеличение параметров МЦ, особенно в костной ткани метаэпифиза бедра, на 30%. Полученные результаты подтверждают значительную роль МЦ в остеогенезе.

В настоящее время существует большой арсенал методов изучения МЦ: капилляроскопия, термометрия, термография, артериолосфигмография, тахиосциллография и др. [25]. Однако они трудоемки, дорогостоящи и обременительны для больного, многие из них используются лишь в экспериментальной медицине. Методом, применимым в клинической практике, является метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Метод ЛДФ обладает неоспоримыми достоинствами, так как измерения осуществляются in vivo неинвазивным путем [26].

Современное представление о ведении пациентов с ССЗ, в том числе больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью, что создает определенные трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные факторы риска) будет способствовать повышению приверженности пациентов к лечению.

В схемы лечения CCЗ прочно вошли иАПФ, β-адреноблокаторы, статины и диуретики. Установлено, что костная и сосудистая ткани имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств, что позволило предположить вероятность влияния этих препаратов на МПК и, как следствие, на развитие ОП.

Сейчас кардиологию невозможно представить без препаратов группы β-адреноблокаторов. За последние 50 лет клинической практики β-адреноблокаторы заняли прочные позиции в терапии сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Существуют два основных типа β-адрено­рецепторов — β1- и β2-адрено­рецепторы. Одни β-адреноблокаторы действуют в одинаковой степени на оба типа β-адренорецепторов, они называются неселективными, другие, в большей степени, влияют на β1-адренорецепторы, расположенные, главным образом, в сердце, — они называются селективными. Степень селективности β-адреноблокаторов различна, но она всегда существенно уменьшается с увеличением дозы препарата.

Недавно проведенные исследования показали, что β2-адренорецепторы имеются и в костных клетках (остеобластах). На основании этого открытия возникло предположение, что костный метаболизм может регулироваться СНС [27].

При стимулирующем воздействии СНС на β2-адренорецепторы остеобластов опосредованно активируется созревание остеокластов, что приводит к усиленному разрушению костной ткани и увеличению скорости костного обмена [28].

На сегодняшний день проводятся исследования, в которых изучается воздействие β-адреноблокаторов на развитие остеопороза. Существуют работы, в которых показано положительное влияние β-адреноблокаторов на костную ткань.

В крупномасштабном 20-летнем исследовании австралийских авторов, в которое было включено 3488 пациентов (2203 женщин и 1285 мужчин) в возрасте от 50 лет и старше, было показано, что регулярный прием β-адреноблокаторов, в особенности селективных, позволяет увеличить МПК и предотвратить развитие остеопороза у 50% пациентов [29].

В Роттердамском исследовании, где принимало участие 7892 пациента, влияние регулярного приема β-адреноблокаторов на костную ткань оценивалось ретроспективно. Было показано, что β-адреноблокаторы снижают риск периферических переломов [30].

В крупное исследование «случай-контроль», проведенное швейцарскими учеными, был включен 30 601 пациент в возрасте от 30 до 79 лет с переломами в анамнезе и 120 819 пациентов в контрольной группе, которые не имели переломов. β-адреноблокаторы использовались в качестве монотерапии либо в сочетании с диуретиками. Прием β-адреноблокаторов в качестве монотерапии, также как и прием β-адреноблокаторов в сочетании с диуретиками, снижал риск возникновения переломов на 23% и 29% соответственно [11].

Еще одно исследование «случай-контроль» проводилось в Дании. Было проанализировано 124 656 случаев переломов и терапия, проводившаяся в течение 5 лет до этого. В качестве контрольной группы — 373 962 пациента без переломов в анамнезе. Выявлено небольшое, но статистически значимое снижение риска переломов, в том числе переломов шейки бедра, при приеме β-адреноблокаторов [31]. При анализе национальных баз Великобритании (GPRD) и Дании (RLS) — суммарно 55 351 пациент — было выявлено снижение риска перелома шейки бедра на материале GPRD на 13% и на 18% у пациентов из RLS при регулярной терапии β-адреноблокаторами, причем эффект не был дозозависимым [32].

M. Weins и соавт. в метаанализе исследований типа «случай-контроль» и когортных исследований (всего 54 исследования) показали достоверное снижение риска переломов любой локализации на фоне терапии β-адреноблокаторами и тиазидными диуретиками [33].

Исследование MONICA, включавшее 1793 человека старше 55 лет со сроком наблюдения более 10 лет, показало снижение количества переломов на 40% у лиц, принимавших селективные β-адреноблокаторы [34].

S. Turker и соавт. в проспективном исследовании типа «случай-контроль» при анализе уровня МПК у женщин постменопаузального периода выявили достоверно более высокий уровень МПК у пациенток, принимавших β-адреноблокаторы, в сравнении с пациентками, не принимавшими таковых [35].

При исследовании 499 пациенток, 158 из которых принимали β-адреноблокаторы, а 341 составлял контрольную группу, N. Bonnet и соавт. удалось установить, что прием β-адреноблокаторов ассоциировался с более высоким уровнем МПК в шейке бедра и поясничных позвонках L1-L4 [36].

Крупномасштабное исследование Study of osteoporotic fracture (SOF) длилось 7 лет и включало 8412 женщин, 1099 из которых регулярно принимали β-адреноблокаторы. По его результатам прием β-адреноблокаторов не снижает риск переломов. Однако при отдельном анализе β1-селективных препаратов было выявлено снижение риска переломов шейки бедра на 34% [37].

В наблюдательное исследование J. A. Pasco и соавт. было включено 197 женщин в возрасте 50–59 лет в основную группу и 175 женщин в контрольную группу. При анализе уровня карбоксиконцевого перекрестно-связывающего телопептида костного коллагена (CTX) (продукт распада коллагена I типа, который, в свою очередь, составляет более 90% органического матрикса кости) в плазме крови его уровень был значительно ниже у пациенток, регулярно принимавших β-адреноблокаторы [38].

Стоит отметить, что некоторые исследования не выявили влияния приема β-адреноблокаторов на костную ткань. Например, работа группы датских ученых, в которой принимали участие 2016 женщин перименопаузального периода, показавшая, что длительный прием β-адреноблокаторов увеличивает риск переломов [39]. Заслуживает внимания рандомизированное плацебо-контролируемое исследование I. R. Reid и соавт. — в нем не было получено доказательств стимуляции β-адреноблокаторами формирования костной ткани у женщин постменопаузального периода. Кроме того, было показано, что пропранолол снижает активность остеобластов [40].

Учитывая роль повышения активности СНС и ДЭ как в развитии ССЗ, так и остеопороза, особое внимание привлекает небиволол. Как известно, небиволол является β1-селективным β-адреноблокатором, который обладает дополнительным вазодилатирующим свойством за счет выделения оксида азота, улучшая тем самым микроциркуляцию, что, в свою очередь, способствует повышению МПК. Кроме того, оксид азота оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты, что также может положительно влиять на костную массу. Оксид азота также может препятствовать вазоконстрикции путем улучшения эндотелиальной функции. На сегодняшний день уже существует обзорная публикация группы ученых во главе с А. Toker, в которой высказывается предположение о том, что среди β-адреноблокаторов именно небиволол может обладать максимальным положительным влиянием на костную ткань [41]. Вполне возможно, что небиволол, нашедший широкое применение в кардиологии, прежде всего в лечении больных с АГ, ИБС и ХСН, может оказаться эффективным и в предупреждении прогрессирования остеопороза у пациентов с сниженной МПК. В настоящее время отделом профилактики метаболических нарушений проводится исследование, посвященное влиянию небиволола на прогрессирование остеопороза у постменопаузальных женщин с остеопенией.

Заключение

На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что атеросклероз и ОП имеют общие механизмы развития, среди которых наиболее важными являются повышение активности СНС и ДЭ. В связи с этим можно предположить, что ряд кардиологических препаратов, которые влияют на эти механизмы, могут замедлять прогрессирование развития ОП. Вместе с тем большинство исследований в данной области носят ретроспективный характер. Основной целью этих работ не являлось выявление влияния кардиологических препаратов на костную ткань. Поэтому для окончательных выводов необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований, способных более объективно оценить влияние кардиологических препаратов на предупреждение развития остеопороза.

Литература

1. Оганов Р. Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности профилактики // Тер. архив. 1997. Т. 69. № 8. 66–69.
2. Diamond H., Thornley S., Smerdely R. P. 1997.
3. Van’t Hof R. J., Macphee J., Libouban H., Helfrich M. H., Ralston S. H. Regulation of bone mass and bone turnover by neuronal nitric oxide synthase // Endocrinology. 2004; 145: 5068–5074.
4. Hao Y. J., Tang Y., Chen F. B., Pei F. X. Different doses of nitric oxide donor prevent osteoporosis inovariectomized rats // Clin Orthop. 2005; 435: 226–231.
5. Caballero-Alias A. M., Loveridge N., Lyon A., Das-Gupta V., Pitsillides A., Reeve J. NOS isoforms in adult human osteocytes: multiple pathways of NO regulation? // Calcif Tissue Int. 2004; 75: 78–84.
6. Pan W., Quarles L. D., Song L. H., Yu Y. H., Jiao C., Tang H. B., Jiang C. H., Deng H. W., Li Y. J., Zhou H. H., Xiao Z. S. Genistein stimulates the osteoblastic differentiation via NO/cGMP in bone marrow culture // J Cell Biochem. 2005; 94 (2): 307–316.
7. Marcovitz P. A., Tran H. H., Franklin B. A., O’Neill W. W., Yerkey M., Boura J., Kleerkoper M., Dickinson C. Z. Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease // Am J Cardiol. 2005, 96: 1059–1063.
8. Shanahan C. M. et al. High expression of genes for calcification-regulating proteins in human atherosclerotic plaque // J. Clin. Invest. 1994, № 93, p. 2393–2402.
9. Giachelli C. M., Bae N., Almeida M. et al. Osteopontin is elevated during neointima formation in rat arteries and is a novel component of human atherosclerotic plaque // J Clin. Invest. 1993, № 92, р. 1686–696.
10. Sasaki T., Hong M. H. 1993.
11. Schlienger R. G., Kraenzlin M. E., Jick S. S., Meier C. R. Use of beta blockers and risk of fractures // JAMA. 2004; 292: 1326–1332.
12. Hatton R., Stimpel M., Chambers T. J. 1997.
13. PetersR., Beckett N., Burch L. The effect of treatment on a diuretic (indapamide) and ACE inhibitor (perindopril) on fractures in the hypertension in the very elderly trial (HYVET) // Age Ageing. Sep; 39 (5): 609–616.
14. Cincinelli E., Matteo G., Ignarro L. J. et al. Acute effects of transdermales tradiol administration on plasma levelsofnitricoxidein postmenopausal women // Fertil Steril. 1997; 67: 63–66.
15. Беневоленская Л. И. Остеопороз — проблема остеопороза в современной медицине // Consilium medicum. 2004, № 6: № 2.
16. Riggs B. I., Melton L. J. The worldwide problem of osteoporosis: insight affird by epidemiology // Bone. 1995; 17: 505 s-511 s.
17. Wenger N. K. Coronary disease in women // Ann Rew Med. 1985; 36: 258–294.
18. Griffin J., Yi-Xiang J. Wang, Wing Hang Kwong et al. Redused bone perfusion in osteoporosis: likely causes in an ovariectomy rat model // RSNA. 2010.
19. Беневоленская Л. И. Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ, 2003; 524.
20. Дедов И. И., Рожинская Л. Я., Марова Е. И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения. М.: 2002; 65.
21. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей. М.: Издатель Мокеев, 2000; 195.
22. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. М.: Медицина, 1995; 304.
23. Микроциркуляция в кардиологии. М.: Визарт 2005: 136.
24. Гудырев О. С., Файтельсон А. В., Покровский М. В., Дубровина Г. М. Перспективы изучения микроциркуляции в костной ткани в поиске новых звеньев патогенеза остеопороза // Человек и его здоровье. 2007, № 3.
25. Раевской А. К., Савицкий Г. Г. Клиническая оценка микроциркуляции. Томск, 1983. 135–137.
26. Козлов В. И., Корси Л. В., Соколов В. Г. Физиология человека. 1998, № 6, 112–121. Бранько В., Вахляев В. Д., Богданова Э. А., Камшилина Л. С. Российский медицинский журнал. 1998, № 3, 34–38.
27. Moore R. E., Smith C. K., Bailey C. S. et al. Characterization of beta-adrenergic receptors on rat and human oateoblast-like cells and demonstration that beta-receptor agonists can stimulate bone resorption in organ culture // J Bone Miner Res. 1993; 23: 301–315.
28. Ducy P., Amling M., Takeda S. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass // Cell. 2000; 100: 197–207.
29. Yang S., Nguyen N. D., Center J. R. et al. Association between beta-blocker use and fracture risk. theDubbo Osteoporosis Epidemiology Study // Bone 2011; 48 (3): 451–155.
30. Schoo M., Sturkenboom P., Van Leeuwen J. et al. Use of beta-blockers is associated with BMD and fracture risk // Bone. 2005; 36 S2: 129–130.
31. Rejnmark L., Vestergaard P., Mosekilde L. Treatment with beta-blockers, ACE inhibitors, and calcium-channel blockers is associated with a reduced fracture risk: a nationwide case-control study // J Hypertens. 2006; 24: 581–589.
32. deVries F., Souverein P. C., Leufkens H. G., van Staa T. P. Use of beta-blockers and the risk of hip/femur fracture in the United Kingdom and the Netherlands // Calcif Tissue Int. 2007; 80: 69–75.
33. Weins M., Etminan M., Gill S. S., Takkouche B. Effects of antihypertensive drug treatments on fractures outcomes: a meta-analysis of observational studies // Journal of international studies. 2006; 260: 350–362.
34. Meisinger C., Heier M., Lang O., Doring A. Beta-blocker use and risk of fractures in men and women from the general population: the MONICA/KORA Ausburg study // Osteoporosint. 2007; 18 (9): 1189–1195.
35. Turker S., Karatosun V., Gunai I. Beta-blockers increase bone mineral density // ClinOrthop. 2006; 443: 73–74.
36. Bonnet N., Gadois C., McCloskey E. et al. Protective effect of beta-blockers in postmenopausal women: influence on fractures, bone density, micro and macroarchitecture // Bone. 2007; 40: 1209–1216.
37. Reid I. R., Gamble G. D., Grey A. B. et al. Beta-blockers use, BMD, and fractures in the study of osteoporotic fractures // J Bone Miner Res. 2005; 20: 613–618.
38. Pasco J. A., Henry M. J., Nicholson G. C. et al. B-blochers reduce bone resorption marker in early postmenopausal women // Ann Human Biol. 2005; 32: 738–745.
39. Rejnmark L., Vestergaard P., Kassem M. et al. Fracture risk in perimenopausal women treated with beta-blockers // Calcif Tissue Int. 2004; 75: 365–372.
40. Reid I. R., Lucas J., Wattie D. et al. Effects of beta-blocker on bone turnover in normal postmenopausal women. Randomized controlled trial // J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5212–5216.
41. Toker A., Gulcan E., Toker S. et al. Nebivolol might be beneficial in osteoporosis treatment: a hypothesis // TJPR. 2009; 8 (2): 181–186.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач