Топическая терапия при острых тонзиллофарингитах

Н. Э. Бойкова, кандидат медицинских наук
Т. И. Гаращенко, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ НКЦО ФМБА России, Москва

Микробиота слизистых оболочек, которая представлена сообществами микроорганизмов в виде биопленок, гомеостатична и играет положительную роль в обменных процессах на слизистой оболочке и защите от внешних патогенов. В организме человека специфическое преимущество такой организации микроорганизмов заключается в обеспечении гомеостаза органов, функциональность которых зависит от населяющих их микробов. Здоровый вид кожи, нормальное пищеварение и, конечно, устойчивость к внешней инфекции (состояние иммунитета) человека во многом определяется стабильностью, можно сказать, «здоровьем», его микрофлоры [2].

Макроорганизм и его микрофлора в нормальных условиях находятся в состоянии эубиоза, сложившегося в процессе эволюции. При изменении баланса участия микроорганизмов в физиологических процессах на слизистых оболочках или коже организма-хозяина нарушается гомеостаз метаболических процессов, стабильность иммунной системы. Если возмущение превосходит компенсаторные ресурсы организма, происходит неконтролируемый каскад различных физиологических, биохимических и иммунных процессов с клиническими проявлениями в виде симптомокомплексов. Кишечные, кожные, кардиоваскулярные, мочеполовые и другие заболевания причинно-следственно связаны с изменением микрофлоры местной локализации и кишечной, как депо микроорганизмов в теле человека [22].

Концепции моноэтиологичности заболеваний микробного происхождения, в свете современных исследований о делении микробов на патогенные и непатогенные, должны быть пересмотрены. Все микробы, обитающие в организме человека, одновременно пребывают в этих двух состояниях. Каждый из них при нарушении их баланса может быть причиной воспалительных процессов. Должна быть пересмотрена и концепция антибиотикотерапии. Ее фундамент — микробная моноэтиологичность и резистентность штаммов к антибиотикам в монокультуре in vitro — неадекватны форме существования микробного сообщества человека в норме и патологии [17].

Эти современные знания о биопленках важны и для понимания роли микрофлоры верхних дыхательных путей в здоровье организма, и принципах лечения острых респираторных вирусных заболеваний. Микрофлора глотки многочисленна и вариабельна и в норме сходна с микрофлорой пищеварительного и респираторного трактов. В ее составе у здоровых людей постоянно обнаруживают β-гемолитические и негемолитические стрептококки, микрококки, эпидермальный стафилококк, нейссерии, дифтероиды, псевдодифтерийные бактерии, вейлонеллы, бактероиды, актиномицеты, сапрофитические трепонемы, микоплазмы. Факультативными для глотки являются: золотистый стафилококк, β-гемолитический стрептококк, клебсиелла, пневмонии и др. энтеробактерии, кандиды, нокардии, а также гемофильная палочка [13].

Постоянные микроорганизмы относятся к комменсалам, и их спектр сформировался благодаря эволюционно сложившимся отношениям симбиоза и антагонизма между самими микроорганизмами и их взаимоотношениями с макроорганизмом. В разнообразии видов здесь доминируют бактерии. Простейшие и вирусы представлены значительно меньшим числом видов. В норме от микроорганизмов свободны кровь, ликвор, синовиальная жидкость, костный мозг, брюшная полость, плевральная полость, матка [22].

В полости рта находится больше различных видов бактерий, чем в остальных отделах желудочно-кишечного тракта, и это количество, по данным разных авторов, составляет от 160 до 300 видов. Бактерии попадают в полость рта с воздухом, водой, пищей — так называемые транзитные микроорганизмы, время пребывания которых ограничено. А постоянная (резидентная) микрофлора, образующая сложную и стабильную экосистему полости рта и глотки, — это 30 видов микроорганизмов, которые выполняют ряд функций: с одной стороны, они участвуют в переваривании пищи, оказывают большое позитивное влияние на иммунную систему, являясь мощными антагонистами патогенной флоры; с другой стороны, они служат возбудителями и главными виновниками основных стоматологических и оториноларингологических заболеваний [5].

В развитии воспалительных заболевания глотки и небных миндалин ведущую роль занимают микроорганизмы, вегетирующие на слизистых ротовой полости и глотки. Следует отметить их разнообразие, среди которого аэробные, а также факультативные и облигатные анаэробные микроорганизмы, представленные грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами. Значение микроорганизмов в возникновении воспалительных заболеваний тонзилло-фарингеальной зоны очень велико. Ключевыми факторами в развитии гнойного воспаления являются нарушение симбиоза между макро- и микроорганизмами, приобретение патогенных свойств микроорганизмами. Увеличение критического числа микробных тел, возрастание их инвазивности, выработка экзо- и эндоферментов, продуктов метаболизма способствуют формированию патологического очага и его распространению [1, 6].

Важно то, что это разнообразие микроорганизмов представляет собой оптимальные возможности для передачи детерминант резистентности, а в качестве резервуара будет в этом случае выступать нормальная микрофлора человека. Использование как системных, так и топических антибиотиков в случаях, когда они не показаны, вносит значительный вклад в этот процесс и способствует распространению в популяции микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам [6, 9].

Инфекционные заболевания глотки — тонзиллиты и тонзиллофарингиты — большая группа заболеваний, различных по этиологиям, клиническим проявлениям, а также морфологическим и патоморфологическим признакам. Объединяющим фактором здесь служат микроорганизмы [2, 10].

При анализе мазки из глотки выявляют: непатогенные нейссерии — Neisseria spp. (кроме N. meningitidis); дифтероиды; зеленящие стрептококки — Streptococcus gr. viridans; стафилококк эпидермальный — S. epidermidis; Corynebacterium spp. (кроме C. diphtheriae); Candida spp.; Haemophilis spp.; Actino­myces spp. и ряд других микроорганизмов. К наиболее часто выявляемым условно-патогенным и патогенныем микроорганизмам относят — Streptococcus pyogenes; Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; Haemophilus influenzae; грибы рода кандида; грамотрицательные энтеробактерии.

Имеется прямая взаимосвязь между состоянием иммунной системы и активацией непатогенной флоры и/или оппортунистической микрофлоры полости рта (орроrtonus — удобный). Оппортунистические микроорганизмы активируются в условиях, удобных для них, — это иммунодефицитные состояния. Когда местные или системные механизмы нарушены, развивается оральный кандидоз, обусловленный дрожжеподобными грибами, присутствующими во рту у здоровых людей.

Самую большую группу постоянно обитающих в полости рта бактерий представляют кокки — 85–90% от всех видов. Они обладают значительной биохимической активностью, разлагают углеводы, расщепляют белки с образованием сероводорода.

Стрептококки являются основными обитателями полости рта: S. mutans, S. mitis, S. sanguis. Большинство из них — факультативные анаэробы, но встречаются и облигатные анаэробы (пептококки). Кислоты, продуцируемые стрептококками, подавляют рост некоторых гнилостных микроорганизмов, попадающих в полость рта из внешней среды. В зубном налете и на деснах здоровых людей присутствуют также стафилококки — St. epidermidis, иногда St. aureus [2].

Верхние отделы дыхательных путей несут особенно высокую микробную нагрузку, так как они анатомически приспособлены для осаждения бактерий из вдыхаемого воздуха. Помимо обычных негемолитических и зеленящих стрептококков, непатогенных нейссерий, стафилококков и энтеробактерий, в носоглотке можно обнаружить менингококки, пиогенные стрептококки, пневмококки и бордетеллы. Следует отметить, что указанные отделы у новорожденных обычно стерильны и колонизируются в течение 2–3 сут. По мере совершенствования защитных механизмов вероятность носительства патогенных бактерий снижается, и их сравнительно редко выделяют уже у подростков.

На состав микробных сообществ различных полостей организма влияют самые разнообразные факторы: чистота вдыхаемого воздуха, наличие пыли, химических и бактериальных загрязнений. Однако наибольшее воздействие оказывают заболевания, патогенез которых включает изменения физико-химических свойств эпителиальных поверхностей и прием антимикробных препаратов.

Стрептококки группы A (Str. pyoge­nes) — обычно вызывают фарингит, инфекцию кожи и мягких тканей, реже пневмонию и послеродовой сепсис, постинфекционные осложнения ревматизма и острый гломерулонефрит (ОГН). Они имеют много вирулентных факторов, включая антифагоцитарный М-протеин и тонкую капсулу из гиалуроновой кислоты, а также группу внеклеточных токсинов и ферментов, в том числе пирогенный токсин, стрептолизин, стрептокиназу и ДНКазы.

Тонзиллофарингит — рутинная инфекция среди взрослых и детей старше 3 лет, она дает 20–40% всех случаев острых фарингитов, передается от человека к человеку респираторным путем, а в ряде случаев и с пищей. Инкубационный период составляет в среднем 14 сут, после чего появляются боль в горле, лихорадка, озноб, плохое самочувствие, иногда тошнота, рвота и боль в животе. Симптомы весьма разнообразны, варьируя от минимальных до ярко выраженных с увеличением миндалин, гнойный налет отмечается на миндалинах и задней стенке глотки, шейные лимфатические узлы увеличены и болезненны. Обычно неосложненный стафилококковый фарингит длится 3–5 дней. Гнойные осложнения, нечастые из-за широкого применения антибиотиков, включают острый средний отит, синусит, перитонзиллярный или заглоточный абсцесс, менингит, воспаление легких, бактериемию, эндокардит [1, 2, 10].

В этиологии острого тонзиллофарингита участвуют как вирусы (риновирусы, ротавирусы, вирусы парагриппа, вирусы Коксаки), так и бактерии (стрептококки групп А, C, G, стафилококки, нейссерии, коринебактерии, спирохеты, листерии). Среди возбудителей бактериальной природы наибольшее значение принадлежит β-гемолитическому стрептококку группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes), встречающемуся в 5–30% случаев острого тонзиллофарингита и обострения хронического тонзиллофарингита [12, 13].

Наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллита является БГСА. Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококки групп C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского–Плаута–Венсана), крайне редко — микоплазмы и хламидии [32]. В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра выделяют стрептококковый фарингит (J02.0), стрептококковый тонзиллит (J03.0). В зарубежной литературе широко используются взаимозаменяемые термины «тонзиллофарингит» и «фарингит». В России используется термин «стрептококковый тонзиллит», под которым понимается тонзиллит (ангина) или фарингит, вызванный БГСА.

БГСА передается воздушно-капельным путем. Источниками инфекции являются больные и, реже, бессимптомные носители. Инкубационный период при остром БГСА-тонзиллите составляет от нескольких часов до 2–4 дней. Хотя острый тонзиллит считается инфекционным заболеванием, стрептококковую ангину можно рассматривать как обострение хронического тонзиллита.

Золотым стандартом определения БГСА в полости рта, а значит, для назначения антибактериальной терапии, является Стрептатест. Чувствительность данного теста составляет по данным многоцентровых клинических исследования [19] 97,3%, а специфичность 95,3%. Современные тестовые системы позволяют получать результат через 15–20 минут с высокой специфичностью (95–100%), но меньшей, чем при культуральном исследовании, чувствительностью (60–95%). Экспресс-методы дополняют, но не заменяют культуральный метод. Кроме того, только при выделении возбудителя можно определить его чувствительность к антибиотикам [2, 19].

В России проблема нерационального использования антибиотиков при инфекциях верхних дыхательных путей осложняется и возможностью их безрецептурного приобретения пациентами и использования для самолечения. Польза от применения антибиотиков при фарингите весьма незначительна. Согласно результатам метаанализа, у 90% больных симптомы исчезают в течение недели независимо от приема антибиотиков. Антибиотики могут сокращать продолжительность симптомов менее чем на сутки. Более того, вероятность повторного обращения в медицинское учреждение по поводу фарингита у лиц, получавших антибиотики, выше, чем у пациентов, не принимавших их. При этом следует помнить, что антибактериальные препараты являются потенциально токсичной фармакологической группой и обусловливают до 25–30% всех побочных эффектов лекарственных средств [4, 7, 9, 11].

Согласно данным исследователей, системная антибактериальная терапия показана только при подтвержденной бактериальной этиологии фарингита. Согласно международным рекомендациям (Mac Isaac, 1994) [20], клинические критерии бактериальной этиологии фарингита следующие: воспаление миндалин, увеличение шейных лимфатических узлов, лихорадка и отсутствие кашля. Если у пациента присутствуют все 4 критерия, то антибактериальная терапия может назначаться эмпирически. Наличие двух или трех из перечисленных критериев + положительный тест на стрептококк группы А являются показанием к назначению антибиотиков. Пациентам, у которых отмечен один из указанных критериев или не было ни одного, не требуются постановка теста на стрептококковый антиген и проведение антибактериальной терапии.

Известно, что примерно 70% фарингитов вызываются вирусами, среди которых отмечают риновирусы, коронавирусы, среди бактериальных возбудителей острого фарингита ведущая роль принадлежит БГСА: 15–30% случаев заболевания у детей и 5–17% случаев у взрослых, относительно редко (< 5%) могут вызывать стрептококки групп C и G [10, 14]. У детей моложе 15 лет вероятность ангины стрептококковой этиологии особенно высока. Бактериальная флора задней стенки глотки представлена ассоциациями микроорганизмов [2, 4, 6]. Важно помнить, что острый фарингит может быть первым проявлением таких инфекционных заболеваний, как корь, скарлатина, коревая краснуха.

Лечение острых фарингитов складывается из этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.

В качестве этиотропной применяют группу местных и системных антибиотиков, а также антисептиков.

В качестве патогенетической терапии используются в основном противовоспалительные препараты.

Основные направления терапии острых фарингитов:

• ликвидация возбудителя заболевания;
• ликвидация явлений воспаления;
• устранение болевого синдрома;
• устранение явлений дисфагии;
• устранение явлений першения, раздражения глотки, сухого кашля.

Сложность ситуации с терапией острых фарингитов заключается в том, что до сих пор отсутствуют стандарты лечения данной патологии, четко регламентирующие назначение того или иного препарата, той или иной схемы лечения. Основная группа лекарственных средств, выпускаемых для лечения острых фарингитов, относится к группе безрецептурного отпуска и применяется пациентами самостоятельно, без согласования с врачом. Врачу также бывает трудно ориентироваться в безбрежном море препаратов для купирования боли в горле.

Таким образом, наиболее рациональным является использование топического препарата, который обладает антисептическими и анальгетическими свойствами. Высоким комплаенсом будет обладать также средство, которые возможно использовать в различных формах выпуска, чтобы пациент мог самостоятельно подобрать наиболее удобный для него способ введения препарата, а не искать другое средство с удобным ему видом введения, но не рекомендованным специалистом. Такими качествами наряду с высокой безопасностью обладает препарат ТераФлю ЛАР.

Активными его компонентами являются: бензоксония хлорид (N-бензил N-додецил N, N-ди (2-гидроксиэтил) аммония хлорид) и лидокаина гидро­хлорид. ТераФлю ЛАР отвечает требованиям, предъявляемым к топическим препаратам для лечения острых инфекционно-воспалительных заболеваний глотки, и обладает следующими свойствами:

1. Широкий спектр антимикробного действия, эффективно сочетающий антибактериальную, противогрибковую и противовирусную активность.
2. Низкая скорость абсорбции со слизистой оболочки полости рта и глотки.
3. Отсутствие токсического эффекта.
4. Низкая аллергенность.
5. Отсутствие раздражающего действия на слизистую оболочку полости рта и желудочно-кишечного тракта [8, 11].

Один из основных компонентов препарата ТераФлю ЛАР — бензоксония хлорид практически не абсорбируется: в крови активное вещество не определяется, в тканях организма его накопление не обнаружено; лишь около 1% дозы бензоксония хлорида выводится с мочой. Катионная структура бензоксония хлорида обеспечивает его мембранотропную активность, благодаря которой происходит активное антибактериальное воздействие на широкий спектр патогенных аэробных грамположительных микробов и на грамотрицательные микроорганизмы (в меньшей степени). С учетом цитопатического воздействия вирусов на слизистые оболочки и их роли в развитии острых тонзиллофарингитов важным является его антимикотическая и противовирусная активность, в том числе к мембранным вирусам гриппа, парагриппа и герпеса [11].

Второй активный компонент препарата, лидокаин, абсорбируется через слизистую оболочку полости рта и метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Метаболиты лидокаина выводятся вместе с мочой, менее 10% активного вещества выводится в неизмененном виде. Лидокаин, как локальный анестетик, устраняет или уменьшает боль в глотке при глотании, а также болевые и неприятные ощущения в глотке и полости рта.

Препарат ТераФлю ЛАР имеет две формы выпуска: таблетки для медленного рассасывания и спрей для местного применения — распыления в ротоглотке и полости рта. Спрей содержит активные компоненты: бензоксония хлорид 2 мг, лидокаина гидрохлорид 1,5 мг, вспомогательные вещества, в том числе масло мяты перечной. В таблетках содержится: бензоксония хлорид 1 мг, лидокаина гидрохлорид 1 мг, вспомогательные вещества, в том числе апельсиновый ароматизатор. Препарат ТераФлю ЛАР благодаря двойной формуле оказывает мощное двойное действие, объединяющее антисептический и анестезирующий эффект.

Важным дополнением к активным действующим веществам является рациональный выбор вспомогательных компонентов. Входящая в состав спрея мята перечная — многолетнее травянистое растение семейства губоцветных, богатое эфирным маслом, основным компонентом которого является ментол. Она оказывает местное обезболивающее, спазмолитическое и антисептическое действие, обладает характерным освежающим вкусом и ароматом. Содержащиеся в препарате вспомогательные компоненты улучшают его вкус и запах. Дезодорирующий эффект таблеток для рассасывания обеспечивает апельсиновый ароматизатор.

Топический препарат ТераФлю ЛАР назначают при фарингите, катаральной ангине, стоматите, гингивите, в том числе, что немаловажно, — в педиатрической практике. Дозировка для взрослых 1 таблетка для рассасывания каждые 2–3 часа (не более 10 таблеток в сутки) или в виде спрея по 4 распыления (приблизительно 0,5 мл) 3–6 раз в сутки. При выраженных симптомах заболевания возможно применение по 1 таблетке каждые 1–2 часа. Детям в возрасте 4 лет и старше назначают по 1 таблетке для рассасывания каждые 2–3 часа (не более 6 таблеток в сутки) или в виде спрея по 2–3 распыления 3–6 раз в сутки. Необходимая длительность курса лечения, как правило, не превышает 5 дней. Препарат хорошо переносится, побочные явления регистрируются крайне редко. Возможно кратковременное местное раздражение, кожные аллергические реакции. При длительном постоянном применении (свыше двух недель) вероятно появление обратимой коричневой окраски языка и зубов.

Противопоказания у препарата следующие: первый триместр беременности, период лактации и грудного вскармливания, повышенная чувствительность к лидокаину или аммиачным соединениям. Назначать препарат во втором и третьем триместрах беременности не рекомендуется. Во время применения препарата не следует употреблять алкоголь.

Важным является тот факт, что препарат не содержит сахара, поэтому может быть рекомендован пациентам, страдающим сахарным диабетом.

ТераФлю ЛАР также рекомендуется в составе комплексной терапии бактериальных ангин. Препарат также оказывает помощь в лечении болей в горле, не связанных с острой воспалительной патологией глотки и гортани, за счет выраженного обезболивающего действия.

ТераФлю ЛАР разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Высокая эффективность и безопасность препарата наглядно продемонстрированы клиническими испытаниями — наблюдениями, проведенными в ряде европейских стран (Италия, Греция, Швейцария, Австрия). В качестве типичных примеров можно привести результаты трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, имевших целью изучение клинической эффективности и переносимости сочетанного применения двух активных компонентов — бензоксония хлорид и лидокаина гидрохлорид, в которых приняли участие свыше 200 взрослых пациентов [16, 18]. У всех пациентов был диагностирован острый тонзиллофарингит. Лечебный курс включал местное использование бензоксония хлорида и лидокаина гидрохлорида 6 раз в сутки в течение 4–10 дней. Критериями клинической эффективности лечения служили фарингоскопическая картина и субъективные ощущения пациента (в первую очередь спонтанная боль в горле и боль при глотании). Согласно полученным авторами результатам положительная динамика зарегистрирована в 85% случаев, в том числе выраженная положительная динамика — в 68–77% случаев, при хорошей переносимости назначенного лечения подавляющим большинством больных [21].

Баланс бактериальной флоры в полости рта не нарушается даже при длительном использовании ТераФлю ЛАР (до 3 нед), поэтому он может рассматриваться как эффективный компонент лечения заболеваний, вызванных бактериальной, вирусной или грибковой флорой ротоглотки.

Таким образом, острые тонзиллофарингиты в 70% случаев вызываются вирусами, среди которых отмечают риновирусы, коронавирусы, среди бактериальных возбудителей острого фарингита ведущая роль принадлежит БГСА: 15–30% случаев заболевания у детей и 5–17% случаев у взрослых. Диагностика острых тонзиллофарингитов должна основываться на скрининговых методиках, прежде всего, выявлении антигена к БСГА — система Стрептатест (необходимость своевременного назначения системной антибактериальной терапии).

Для того чтобы сократить сроки и уменьшить тяжесть течения острых инфекционно-воспалительных заболеваний глотки, необходима четкая клиническая диагностика и адекватная фармакотерапия. Правильно подобранная и своевременно проведенная фармакотерапия обеспечивает завершенность патологического процесса, сохранность функции защитных факторов слизистой оболочки глотки, активность лимфаденоидного глоточного кольца Пирогова–Вальдейера — важного фактора локального и системного иммунитета.

Комплексный антисептический и анестезирующий препарат местного действия с антимикробным, противовирусным и противогрибковым действием ТераФлю ЛАР эффективен в лечении воспалительных заболеваний ротоглотки. Широкое внедрение этого препарата в медицинскую практику позволит снизить необоснованное применение антибиотиков и связанный с этим риск возникновения и распространения в популяции резистентных штаммов микроорганизмов.

Литература

1. Бойкова Н. Э. Острые воспалительные заболевания глотки и гортани // Consilium medicum. 2000. Т. 2. № 8. С. 332–337.
2. Гаращенко Т. И., Бойкова Н. Э. Острые тонзиллофарингиты и вопросы выбора стартовой терапии // РМЖ. 2013. № 29. С. 1468–1475.
3. Дворецкий Л. И., Яковлев С. В. Ошибки в антибактериальной терапии инфекционных заболеваний дыхательных путей в амбулаторной практике // Лечащий Врач. 2003. № 8. С. 34–37.
4. Егорова О. А. Целесообразность применения местных антимикробных препаратов при лечении инфекций верхних дыхательных путей // Фарматека. 2006, № 5, с. 107–109.
5. Извин А. И., Катаева Л. В. Микробный пейзаж слизистой оболочки верхних дыхательных путей в норме и патологии. М., 2009. 138 с.
6. Козлов Р. С. Клиническая микробиология // Антимикробная химиотерапия. 2006. Т. 8 (1). С. 33–47.
7. Лучшева Ю. В., Изотова Г. Н. Местная терапия при фарингите // РМЖ. 2011. Т. 19, № 6 (400). С. 420–426.
8. Морозова С. В., Митюк А. М. Принципы дифференциальной диагностики и топической терапии острых воспалительных заболеваний глотки // РМЖ. 2011. № 8. С. 525–530.
9. Овчинников Ю. М., Левин А. М., Фитилев С. Б. Местная антибактериальная терапия в лечении острых респираторных заболеваний // Лечащий Врач. 2000. № 4. С. 2–5.
10. Пискунов Г. З., Анготоева И. Б. Острый тонзиллофарингит // Лечащий Врач. 2007. № 2. С. 37–41.
11. Старостина С. В. Боль в горле: эффективность топической терапии // РМЖ, 2014. № 9. С. 666–670.
12. Субботина М. В. Боль в горле: возможные причины, диагностика и лечение // Лечащий Врач. 2010. № 9. С. 25–30.
13. Шпынев К. В., Кречиков В. А. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита // КМАХ. 2007, т. 9 (1), с. 20–33.
14. Alan L. Acute pharyngitis: etiology and diagnosis // Pediatrics. 1996: 949–954.
15. Cohen A. D., Reuvni H., Goldstein N., Alkan M. Overuse of antibiotics with upper respiratory tract infections in a primary care clinic // Harefuah. 2001. Sep. Vol. 140 (9). Р. 810–812, 896.
16. De Haller R., Grosgurin P. Study in sore throat patients comparing the efficacy of gel–solets containing ZY 15021 to gelsolets containing placebo. Report, Cantonal Hospital, University of Geneva, Switzerland. 17.12.1985.
17. Floyd E. Dewhirst, Tuste Chen, Jacques Izard et al. The Human Oral Microbiome // Journ. Bacteriol. 2010, Vol. 192. № 19. P. 5002–5017.
18. Kienzler J. L., Tixier C., Donazzolo Y., Magnette J. Open multicentre accept-ability trial of Orofar CL Gelsolet taken in sore throat outpatients. Report, N° Zy 17789 A-GES-01–98, Novartis Consumer Health, Nyon, Switzerland, 2000.
19. Lasseter G. M., McNulty C. A., Richard Hobbs F. D. In vitro evaluation of five rapid antigen detection tests for group A beta-haemolytic streptococcal sore throat infections // Fam Pract. 2009; 26 (6): 437–444.
20. McIsaac W. J., Kellner J. D., Aufricht P., Vanjaka A., Low D. E. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults // JAMA. 2004. Apr. 7. Vol. 291 (13). Р. 1587–1595.
21. Serafini I. Clinical study of ZY 15021. Report, Hospital of VittorioVeneto, Italy. 23.01.1986.
22. Chen T., Yu W. H., Izard J. et al. The Human Oral Microbiome Database: a web accessible resource for investigating oral microbe taxonomic and genomic information // Database. 2010, Article ID baq13, doi:10/database/baq013.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач