Для этиотропной комбинированной терапии используются противолепрозные препараты (рифампицин, дапсон и др.), антибиотики (миноциклин, кларитромицин) по схемам, предложенным ВОЗ, с назначением 2 препаратов и иммуномодулирующих средств. Лечение проводится до исчезновения возбудителя в кожных биоптатах.
Ключевые слова: лепра, биоптат, лепроминовая проба, лепрозные невропатии, нейропатическая боль, типология.
Для цитирования: Белопасов В.В. Типология и патогенез нейропатической боли при лепре // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. №9. С. 41-45
V.V. Belopasov1,2
1 Astrakhan State Medical University
2 Scientific Research Institute for Leprosy, Astrakhan
Leprosy is an infectious disease with predominant damage to the skin and peripheral nerves. In the Russian Federation, cases of the disease are rare and of a sustained sporadic nature. One of the active centers on its territory is Astrakhan region. An organism vulnerability to infection is determined by the genetically determined predisposition to the penetration of a pathogen into the tissues of the human body, congenital malformations of the macrophage link and T-lymphocytes functioning of the host organism. Mycobacterium leprae, bypassing the tissue histo-hematic barriers, are introduced into the endothelium of capillaries, where they undergo their development cycle. Having passed it, the bacteria with the blood flow rush to the target organs, primarily to the skin and peripheral nerves. Diagnosis verification is based on the results of histological evaluation of skin biopsy specimens, lepromin skin test, polymerase chain reaction (PCR), determination of the antibody production intensity, antigens by enzyme immunoassay (ELISA), bacterioscopy of nasal mucosa scrapes, and skin scarification. Leprosy is a treatable form of pathology. For etiotropic combination therapy, antileprosy drugs are used (rifampicin, dapson and others), antibiotics (minocyclin, clarithromycin) according to the regimens proposed by the WHO, with a prescription of 2 drugs and immunomodulating agents. Treatment is carried out before the disappearance of the pathogen in skin biopsy specimens.
Key words: leprosy, biopsy specimen, lepromin skin test, leprosy neuropathy, neuropathic pain, typology.
For citation: Belopasov V.V. Typology and pathogenesis of neuropathic pain in leprosy // RMJ. Medical Review. 2018. № 9. P. 41–45.
Статья посвящена особенностям диагностики, клинической картины и лечения лепры. Рассмотрены типология и патогенез нейропатической боли при лепре.
Содержание статьи
Введение
Лепра (или проказа — от слова «исказить») — хронический гранулематоз, инфекционное заболевание, известное человечеству с древнейших времен. Возбудителем является грамположительная кислотоустойчивая палочковидная микобактерия (Mycobacterium leprae), которую открыл Герхард Хансен в 1873 г., отсюда названия «болезнь Хансена», «хансениаз».
Большая часть больных (число их достигает более 10 млн) проживает в Индии, Индонезии, Африке, Южной Америке. В России эндемическими очагами являются Нижнее Поволжье и Северный Кавказ, более 50% больных — жители Астраханской области. Благодаря проведению комплекса медицинских и социальных мероприятий, эффективной работе противолепрозной службы, специалистов Научно-исследовательского института по изучению лепры Минздрава России (г. Астрахань) число заболевших в России с 1961 г. снизилось с нескольких тысяч до сотен [1], вновь зарегистрированных — до единичных случаев. Основной контингент — контактные лица: члены семьи больного, родственники, лица, длительно проживающие в очагах лепры, мигранты («завозная» лепра).
Дебют заболевания
Восприимчивость организма к инфекции определяется генетически обусловленной предрасположенностью к проникновению возбудителя в ткани человеческого организма, врожденными дефектами функционирования макрофагального звена и Т-лимфоцитов организма-хозяина [2, 3]. Проникнув воздушно-капельным путем через слизистую оболочку нижних отделов полости носа или кожу, в редких случаях — при ее повреждении, M. leprae, минуя тканевые гистогематические барьеры, внедряются в эндотелий капилляров, где проходят свой цикл развития. Пройдя его, бактерии с потоком крови устремляются к органам-мишеням, в первую очередь к кожным покровам и периферическим нервам. Активное продвижение их через дерму и вдоль нейрофибрилл не доказано.
Клинические проявления
Причиной обращения к врачу служит возникновение локальных парестезий, пятен, папул, «колец», узлов и/или инфильтратов на коже лица, туловища, конечностей. Кожные элементы располагаются асимметрично, но билатерально, интактными остаются волосистая часть головы, кожа подмышечных впадин, локтевых, подколенных ямок, средней линии туловища, в области пупка, промежности, на ладонях и подошвах. Спектр возникающих на коже изменений, их патоморфология, степень микробной инвазии и персистенции определяются факторами иммунитета, реактивностью больного на внедрение и размножение микроорганизма. Это находит отражение в клинической классификации, в которой определение формы лепры основано на бактериологических, гистологических и иммунологических критериях Ридли —
Джоплинга (1966). В соответствии с ней выделяют доброкачественный (туберкулоидный — TT), злокачественный (лепроматозный — LL), недифференцированный (I) типы лепры и промежуточные пограничные варианты (погранично-туберкулоидная — BT, погранично-лепроматозная — BL, диморфная форма — BB) [2, 4, 5]. Каждая из них на протяжении заболевания может трансформироваться в зависимости от напряженности иммунитета, реакции организма на тканевые и микробные антигены, а также проводимое лечение. Для туберкулоидного типа лепры типичны красновато-бурые бляшки, папуло-бугорковые кольцевидные, фигурные бордюрные элементы, для лепроматозного — одиночные и множественные, зеркально расположенные, узловые поражения кожи (лепромы), эритематозные с нечеткими контурами пятна, поверхностные и глубокие инфильтраты розового, бурого цвета, для недифференцированного — гипохромные, гиперпигментные пятна с размытыми контурами различного размера и рельефа. Верификация диагноза основывается на результатах гистологической оценки биоптатов кожи, лепроминовой пробы, полимеразной цепной реакции (ПЦР), определения интенсивности продукции антител, антигенов иммуноферментным анализом (ИФА), бактериоскопии соскобов со слизистой носа, скарификатов кожи. Малобактериальными (незаразными, «закрытыми») формами считаются I, BT, TT, многобактериальными (заразными, «открытыми») — LL, BL, BB [6].
Лепрозные невропатии
Наиболее уязвимы болевые и температурные рецепторы. Современные инструменты исследования позволяют с достаточной точностью определить границы зон расстройства чувствительности. Для оценки болевой чувствительности применяются игла «Нейро-типс», алгезиметр; температурной — цилиндр «Тип-терм», тестеры Thermal Sensibility, NeuroQuick, «Термотестер» (Россия); тактильной — монофиламенты Semmes-Weinstein, ручка-тестер (ballpoint).
Вегетативная дисфункция выражается в виде изменения окраски (мраморности, синюшности, пигментации), отечности, сухости, потери эластичности кожи, волос, ослаблении или отсутствии местного и рефлекторного дермографизма, пиломоторного рефлекса. Сочетание вегетативных, чувствительных нарушений «островкового» («рамускулярного») и «невритического» (стволового) типа свидетельствует о наличии у больного сенсорной мононевропатии. Уже на этом этапе можно обнаружить визуально, пальпаторно или при эхолокации (УЗИ) утолщение чувствительных кожных нервов в связи с пролиферацией, гиперплазией периневральных клеток, окружающих нервные волокна, или образованием «луковичных головок» (onion bulbs) при размножении шванновских клеток, чередовании процессов де- и ремиелинизации, как это наблюдается при поражении периферических нервов и их кожных ветвей на шее (большой ушной нерв), верхних и нижних конечностях.
Сопоставление анамнестических, полученных при осмотре больного клинических данных, и результатов УЗИ позволяет сделать заключение не только о нозологической форме заболевания, но и о связи изменений кожного покрова, симптомов поражения периферической нервной системы с определенным типом лепры (табл. 1).
Для развернутой стадии заболевания типичны мультиневропатии черепных и крупных периферических смешанных нервов. Преимущественно поражаются дистальные отделы и ветви тройничного, лицевого, локтевого, срединного, малоберцового, в меньшей степени — большеберцового нерва. Обращают на себя внимание асимметрия и разная степень представленности функциональных нарушений (чувствительных, двигательных). Парез мышц носит избирательный характер: лобная мышца, круговая мышца глаза, локтевой сгибатель кисти, межкостные мышцы кисти, мышца, приводящая большой палец руки, отводящая мизинец, длинная малоберцовая мышца. Причиной развития локальных моторных нарушений, появления выраженных амиотрофий и параличей становятся не только происходящие в нервах изменения, но и частичная гибель клеток передних рогов спинного мозга (табл. 2). Неравномерное поражение мышечного аппарата, преимущественно сгибателей и разгибателей верхних конечностей, изменяет координационный синергизм при сокращении/расслаблении мышц, способствует формированию типичных для больных лепрой деформаций и контрактур (рука «пастера», «когтистая», «обезьянья», «флажковая» кисть, кисть типа «лодочки», «свисающая» стопа). Несмотря на их наличие, потерю тактильной чувствительности, способность выполнять работу, требующую точности движений, не теряется, т. к. глубокая чувствительность, по выражению G.H. Monrad Krohn (1925), сохраняется «поразительно хорошо» [7]. В отличие от полиневропатий другого генеза сухожильные и периостальные рефлексы обычно не угасают.
Драматической составляющей заболевания при поздней диагностике, отсутствии должной приверженности лечению со стороны пациента являются возникающие вследствие денервации и постоянной травматизации анестезированной конечности костно-суставные изменения. Наряду с образованием в костной ткани хронических воспалительных лепрозных гранулем развиваются остеопороз, остеолиз, деструкция костной ткани, дефигурация пальцев, обусловленная подвывихами, переломами концевых и основных фаланг. Наиболее выраженные структурные изменения архитектоники костной ткани и суставов имеются у больных с нейропатической остеоартропатией Шарко, мутиляцией фаланг пальцев кистей и стоп (рис. 1). Такой же серьезной проблемой, существенно влияющей на качество жизни [8], становится образование длительно текущих, плохо поддающихся лечению безболезненных трофических язв (рис. 2), образующихся на подошвенной поверхности стоп при давлении на передние точки опоры и пятку. Из-за этого и наличия изъязвлений на коже при распаде лепром (рис. 3) в дошедших из глубины веков медицинских трактатах прокаженного называли «человек, гниющий заживо».
Патоморфология
Лепрозный неврит является бактериальным, паренхиматозным и интерстициальным [9, 10]. Накопление M. leprae в периферических нервах происходит в шванновских клетках с последующим их перерождением, утолщением осевых цилиндров, появлением варикозных вздутий, развитием процесса демиелинизации, фрагментации, распада миелинизированных и немиелинизированных волокон. При туберкулоидном типе лепры окружающие нерв инфильтраты содержат эпителиоидные, реже — гигантские клетки Пирогова — Лангханса, и довольно скоро в зонах поражения наступает разрушение нервных волокон и окончаний. При многобактериальных, злокачествественных формах (BL, BB и особенно LL) образуются лепрозные гранулемы, состоящие из пенистых клеток, заполненных M. leprae (лепрозные клетки Вирхова). Характерный признак недифференцированного типа — скопление по ходу нервных стволиков и сосудов мелких лимфоидных клеток с небольшой примесью гистиоцитов и фибробластов.
Особенности болевого синдрома при лепре
Возникновение поверхностной и глубокой соматической боли, а также неболевых сенсорных феноменов при лепре связано с развитием инициируемого микобактериями специфического воспаления и повреждением болевых рецепторов, нервных окончаний в коже, мышцах, костной ткани, суставах [11]. Основные причины острой нейропатической боли (невралгий) — компрессия нервов в анатомических туннелях, внутриневральная локальная ишемия, очаговая демиелинизация и реже — поражение малых С-волокон [12].
Сдавление периферических нервов может происходить за счет концентрического утолщения шванновской оболочки, образования муфт вокруг миелиновых волокон, внешнего и внутреннего воздействия, которое оказывают воспалительные инфильтраты, рубцовая ткань. Большую роль в генезе туннельных компрессионно-ишемических невропатий играют нарушения микроциркуляции (ишемия, венозный и лимфатический стаз), отек нерва, следствием чего являются повышение внутриневрального давления, растяжение наружной оболочки нерва, стимуляция болевых рецепторов, высвобождение алгогенных субстанций, включение механизмов периферической сенситизации, кортикальной возбудимости, центральной модуляции и восприятия боли [7, 13–15]. При хроническом течении заболевания характерные для фазы обострения спонтанные боли, кожная гиперестезия, гипералгия отсутствуют, спровоцировать их появление можно сжатием кожной складки, давлением на кожные ветви или ствол нерва в проекции его прохождения через костно-мышечно-фасциальные футляры [3]. Гипертрофия, воспаление периферических нервных стволов выявляются пальпаторно, с помощью УЗИ, магнитно-резонансной нейрографии
(МРН) [16, 17]: локтевого нерва, чаще всего с медиальной стороны нижней трети плеча, в области плечевого сгиба у запястья; срединного нерва на сгибательной поверхности предплечья ближе к лучезапястному суставу; малоберцового позади головки одноименной кости; большеберцового у мыщелка с медиальной стороны голеностопного сустава.
Болевой синдром типа невралгии может возникнуть при специфическом поражении сосудов типа эндоваскулита, аллергическом лепрозном васкулите, компрессии, тромбозе внутриствольных артерий и вен, что находит подтверждение при селективной микроангиографии [17].
Неменьшее значение в происхождении нейропатической боли и прогрессировании лепрозных невропатий имеют аутоиммунные механизмы, особенно при реактивных состояниях (I и II типа) и обострениях, осложняющих течение инфекционного процесса. При реверсивных реакциях (I тип) на фоне спонтанного усиления Т-клеточной реактивности на микобактериальные антигены происходит трансформация клинических проявлений у больных с пограничными типами к полярным полюсам (туберкулоидному или лепроматозному типу лепры). В период развития II типа реакции (узловой эритемы), возникающей только у больных лепроматозной и погранично-лепроматозной лепрой, тип не меняется. Параллельно с образованием кожных инфильтратов, дермальных и гиподермальных узлов наблюдается нарастание или возникновение симптомов поражения периферической нервной системы [2, 3, 5, 6]. Причинами появления острых параличей, формирования болевого синдрома (гипералгического неврита) являются 3 фактора: отек, ишемия нерва, аутоиммунная агрессия [18, 19]. Антитела к маркерам поражения нервной системы (соникату периферического нерва кролика — Ab-PNS, церамиду — Ab-Cer, основному белку миелина — Ab-MBP, белку S100 — Ab-S100) в сыворотке крови больных лепрой появляются до клинически диагностируемого обострения лепрозных невропатий (80,7%), сохраняются на высоком уровне (Ab-PNS, Ab-Cer, Ab-MBP) (рис. 4) в процессе обострения, в последующем постепенно снижаются после исчезновения клинических признаков обострения. Обнаружение в крови больных антител к компонентам нервной ткани и микобактериям служит доказательной базой роли инфекционных триггеров в патогенезе повреждения периферических нервов при данной форме патологии.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, характеризующимися поражением кожных покровов и периферических нервов [3, 6], в первую очередь с компрессионно-ишемическими (туннельными) мононевропатиями иной этиологии, идиопатическими локальными гипертрофическими невропатиями, диабетической моно- и полиневропатией, нейрофиброматозом I типа, склеродермией, сенсорными, сенсомоторными моно- и полиневропатиями при васкулитах, болезнью Фабри, идиопатической нейропатией мелких волокон, дисморфиновой вегетативно-сенсорной полиневропатией, наследственной мотосенсорной невропатией IА типа (болезнь Шарко — Мари — Тута), III типа (синдром Дежерина — Сотта), наследственными сенсорными автономными невропатиями I–V типов, семейными и спорадическими формами остеолиза.
Лечение
Лепра относится к излечимым формам патологии. Для этиотропной комбинированной терапии используются противолепрозные препараты (рифампицин, дапсон, клофазимин*, солюсульфон*), антибиотики (офлоциклин*, миноциклин, кларитромицин) по схемам, предложенным ВОЗ, с назначением 2 препаратов и иммуномодулирующих средств. Лечение проводится до исчезновения возбудителя в кожных биоптатах [2, 3, 6]. Купирование соматической боли достигается назначением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), купирование нейропатической боли осуществляется в соответствии с рекомендациями Европейской федерации неврологических обществ [20]. Для стимуляции нейрорегенерации, биосинтеза нейротрансмиттеров, улучшения микроциркуляции, нервно-мышечной передачи применяются нейротрофические нутриенты, антиагреганты, оксиданты, тиоктовая кислота, антихолинэстеразные препараты, витамины группы В. Усиление терапевтического эффекта возможно также за счет физического воздействия (транскраниальной электроаналгезии, чрескожной электростимуляции), введения лекарственных средств с помощью электро- и фонофореза, эпи- и периневральных инъекций гидрокортизона. При нарастании интенсивности боли проводят хирургическую декомпрессию и/или невролиз.
* Препарат не зарегистрирован в РФ.
Литература
1. Дуйко В.В. Эпидемиология и организация борьбы с лепрой в России в современных условиях // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной лепрологии: материалы Международной научно-практической конференции. Астрахань, 2011. С. 6–16 [Duyko V.V. Epidemiologiya i organizatsiya bor’by s leproy v Rossii v sovremennykh usloviyakh // Aktual’nyye voprosy klinicheskoy i eksperimental’noy leprologii: materialy Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii. Astrakhan’, 2011. S. 6–16 (in Russian)].
2. Ющенко А.А., Иртуганова О.А., Дуйко В.В. и др. Современные методы диагностики, лечения и профилактики лепры (пособие для врачей). Астрахань, 1997. 33 с. [Yushchenko A.A., Irtuganova О.A., Duyko V.V. i dr. Sovremennyye metody diagnostiki, lecheniya i profilaktiki lepry (posobiye dlya vrachey). Astrakhan’, 1997. 33 s.(in Russian)].
3. Белопасов В.В. Лепра. Хронические нейроинфекции. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. C. 392–415 [Belopasov V.V. Lepra. Khronicheskiye neyroinfektsii. 2-е izd. M.: GEOTAR-Media, 2017. C. 392–415(in Russian)].
4. Walker S.L., Lockwood D.N. The clinical and immunological features of leprosy // Br Med Bull. 2006. Vol. 77–78. P. 103–121.
5. Obi J.C., Imianvan A.A. Analysis, diagnosis and prognosis of leprosy utilising fuzzy classifier // Bayero J Pure Appl Sci. 2012. Vol. 5. P. 149–154.
6. Eichelmann K., Gonzalez S.E., Salas-Alanis J.C, Ocampo-Candiani J. Leprosy. An update: definition, pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment // Actas Dermosifiliogr. 2013. Vol. 104 (7). P. 554–563.
7. Белопасов В.В. О значении изменений нервной и сосудистой систем в патогенезе некоторых лепрозных дистрофий: Дис. … канд. мед. наук. Астрахань, 1973. 215 с. [Belopasov V.V. O znachenii izmeneniy nervnoy i sosudistoy sistem v patogeneze nekotorykh leproznykh distrofiy: Dis. … kand. med. nauk. Astrakhan’, 1973. 215 s. (in Russian)].
8. Reis F.J., Lopes D., Rodrigues J. et al. Psychological distress and quality of life in leprosy patients with neuropathic pain // Lepr Rev. 2014. Vol. 85(3). P. 186–93.
9. Федоров Н.И. Неврологические синдромы при лепре: Дис. … д-ра мед. наук. Астрахань, 1945. 298 с. [Fedorov N.I. Nevrologicheskiye sindromy pri lepre: Dis. … d-ra med. nauk. Astrakhan’, 1945. 298 s. (in Russian)].
10. Аламдаров И.Н. Изменения нервной системы при лепре: Дис. … д-ра мед. наук. Астрахань, 1968. 420 с. [Alamdarov I.N. Izmeneniya nervnoy sistemy pri lepre: Dis. … d-ra med. nauk. Astrakhan’, 1968. 420 s. (in Russian)].
11. Lund C., Koskinen M., Suneetha S. et al. Histopathological and clinical findings in leprosy patients with chronic neuropathic pain: a study from Hyderabad, India // Lepr Rev. 2007. Vol. 78(4). P. 369–380.
12. Thakur S., Dworkin R.H., Haroun O.M. et al. Acute and chronic pain associated with leprosy // Pain. 2015. Vol.156 (6). P. 998–1002.
13. Raicher I., Stump P.R., Baccarelli R. et al. Neuropathic pain in leprosy // Clin. Dermatol. 2016. Vol. 34(1). P. 59–65.
14. Raicher I., Stump P.R., Harnik S.B. et al. Neuropathic pain in leprosy: symptom profile characterization and comparison with neuropathic pain of other etiologies // Pain reports. 2018. Vol. 3(2). e638.
15. Toh H.-S., Maharjan J., Thapa R. et al. Diagnosis and impact of neuropathic pain in leprosy patients in Nepal after completion of multidrug therapy // PLoS Negl Trop Dis. 2018. Vol. 12(7). e0006610.
16. Frade M.A., Nogueira-Barbosa M.H. et al. New sonographic measures of peripheral nerves: a tool for the diagnosis of peripheral nerve involvement in leprosy // Mem Inst Oswaldo Cruz. 2013. Vol. 108(3). pii: S0074-02762013000300257.
17. Nalini A., Singh R.J., Saini J. et al. Magnetic resonance neurography identifies involvement of plexuses in leprous neuropathy // Neurol India. 2015. Vol. 63(4). P. 624–626.
18. Андросюк Ю.Г. Клинико-диагностическое значение сывороточных маркеров в распознавании и прогнозировании течения лепрозных невритов: Дис. … канд. мед. наук. Астрахань, 2005. 136 с. [Androsyuk Yu.G. Kliniko-diagnosticheskoye znacheniye syvorotochnykh markerov v raspoznаvanii i prognozirovanii techeniya leprznykh nevritov: Dis. … kand. med. nauk. Astrakhan’, 2005. 136 s. (in Russian)].
19. Григорьева Ю.Г., Белопасов В.В. Патогенетические механизмы и роль сывороточных маркеров в развитии лепрозных невропатий // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной лепрологии: Материалы Международной научно-практической конференции. Астрахань, 2011. C. 53–67 [Grigor’yeva Yu.G., Belopasov V.V. Patogeneticheskiye mekhanizmy i rol’ syvorotochnykh markerov v razvitii leproznykh nevropatiy // Aktual’nyye voprosy klinicheskoy i eksperimental’noy leprologii: Materialy Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii. Astrakhan’, 2011. S. 53–67 (in Russian)].
20. Данилов А.Б. Механизм-обоснованная фармакотерапия нейропатической боли // Manage pain. 2018. № 1(18). C. 52–53 [Danilov A.B. Mekhanizm-obosnovannaya farmakoterapiya neyropaticheskoy boli // Manage pain. 2018. № 1(18). S. 52–53 (in Russian)].
Поделитесь статьей в социальных сетях
Порекомендуйте статью вашим коллегам
Информация с rmj.ru
Загрузка...
