Тиазолидиндионы: «герои нашего времени»

Ан. А. Александров*, **, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наук
М. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наук
О. А. Шацкая*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Дроздова*
*ФГБУ ЭНЦ,
**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

«Я глупо создан: я ничего не забываю»
М. Ю. Лермонтов. Герой нашего времени

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы (ТЗД), были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Внедрение подобных препаратов в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной компонент нового класса препаратов AL-321 был создан Takeda Chemical Industries в 1975 году. Из 2000 изученных различных производных этого исходного вещества в 1982 году впервые было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Препарату было присвоено название «пиоглитазон» [1].

К 2000 году на рынке присутствовало 3 препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон), клиническое использование второго (росиглитазона) выявило реальную опасность увеличения развития инфаркта миокарда (ИМ) в отдельных популяциях больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, и поэтому большинство стран, как минимум, ввело ограничения на его использование. Третий ТЗД (пиоглитазон), внедренный в клиническую практику, в общем восприятии не достаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы и у практикующих врачей популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых дополнительных претензий вроде бы не предъявлено.

Подобное восприятие во многом обусловлено тем, что все эти три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обмена и сопутствующих факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа.

Эти изменения обмена возникают в результате связывания данных препаратов с особой группой клеточных ядерных рецепторов, носящих исторически сложившееся название PPAR-рецепторы (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors; рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом) [2–5].

PPAR-рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию различных генов клетки в ответ на связывание подобных рецепторов с активаторами (лигандами) (рис. 1).

ТЗД избирательно взаимодействуют с PPAR-гамма-рецепторами. В настоящее время установлено, что активация PPAR-гамма-рецепторов ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков в клетке, а также к активации процессов клеточной дифференцировки. При этом значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Данное свойство этой группы препаратов характеризует их как инсулин-сенситайзеры, делая их принципиально привлекательными для использования у больных СД 2-го типа. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность (ИР) у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Как уже отмечалось, у ТЗД много общих весьма привлекательных свойств.

Позволим себе не останавливаться на их объективно доказанной способности снижать ИР у больных СД 2-го типа, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как в монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахароснижающих средств [7].

В первую очередь хочется подчеркнуть, что прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и показателей сердечно-сосудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови, уменьшает уровень артериальной гипертензии (АГ), связанный с ИР и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ-4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулин-сигнальном каскаде. Было обнаружено также, что троглитазон угнетает вольтаж-зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению.

Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспастической стенокардии у больных СД, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2-го типа и улучшает кровоток в коронарных сосудах сердца. К тому же при применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает частоту развития СД в будущем [8–11].

Таким образом, с точки зрения влияния на факторы сердечно-сосудистого прогноза при СД 2-го типа троглитазон ведет себя практически идеально. Необходимо ясно понимать, что запрещение применения троглитазона у больных СД 2-го типа никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Данные о влиянии росиглитазона на факторы сердечно-сосудистого риска очень похожи и, пожалуй, даже более впечатляющи, чем у троглитазона.

Росиглитазон существенно снижает уровень триглицеридемии у декомпенсированных больных СД 2-го типа. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, но спектр холестерина ЛПНП становится менее атерогенным, за счет увеличения процентного содержания фракций ЛПНП, состоящих из более легких молекул ЛПНП. Антиатерогенное действие росиглитазона проявляется также в повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и особенно в нарастании пропорции фракции холестерина ЛПВП₂ [13]. Кроме того, росиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина, снижая микроальбуминурию у больных СД 2-го типа [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в достоверном уменьшении отношения толщин интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ИБС, леченных росиглитазоном [16].

Достоверно уменьшая уровень матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9) [14], отражающей уровень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2-го типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 (ИАП-1) [17], уровень которого резко увеличен у больных СД 2-го типа, росиглитазон ведет к снижению риска разрыва атеросклеротических бляшек и снижает риск развития тромбоза коронарных сосудов у подобных больных.

Одновременно прием росиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолического артериального давления (АД) у больных СД 2-го типа, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфанилмочевины [18].

Прием росиглитазона больными СД 2-го типа во время ишемических стрессовых ситуаций достоверно улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же росиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2-го типа. Уровень рестенозов (определяемый как 50% перекрытие просвета стента) достоверно ниже в группе, получавшей лечение росиглитазоном (17,6%), по сравнению с группой плацебо (38,2%) [19].

Более того, аортокоронарное шунтирование у больных СД 2-го типа с тяжелым поражением коронарного русла достоверно улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз по сравнению с применением интенсивной комплексной кардиальной медикаментозной терапии только в группах больных, получавших в качестве сахаро­снижающей терапии росиглитазон (или пиоглитазон). При отсутствии сопутствующей терапии ТЗД достоверного различия сердечно-сосудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД 2-го типа выявить не удалось.

Особый интерес представляет влияние приема росиглитазона на пациентов, подвергнутых операции трансплантации сердца. Терапия росиглитазоном сопровождается достоверно более низкой частотой развития поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением пересаженного сердца [20].

Таким образом, все вышеуказанные доказанные свойства росиглитазона находятся в вопиющем противоречии со способностью этого препарата увеличивать количество ИМ в отдельных популяциях больных СД 2-го типа.

С точки зрения влияния на факторы риска развития ИБС пиоглитазон во многом напоминает росиглитазон. При этом известно, что пиоглитазон является ТЗД, который особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию в крови холестерина ЛПВП и совсем не повышает уровня холестерина ЛПНП [21–26]. Модификация липидного спектра липопротеидов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных липопротеидов [27].

Подобно росиглитазону пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации уровня АД, уменьшает соотношение толщин интимы/медии в каротидных сосудах больных СД 2-го типа [28].

В экспериментальных условиях острого коронарного синдрома под влиянием пиоглитазона отмечается уменьшение размеров ИМ. Интересно также, что применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, как правило, нарушенной у большинства у больных СД 2-го типа и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты применения пиоглитазона The Prospective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv), в котором участвовало более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном ведет к статистически недостоверному снижению риска коронарных и периферических осложнений и к статистически значимому уменьшению числа смертей от ИМ и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает чистоту развития сердечной недостаточности (СН), но не смертности, с ней связанной.

Вообще проблема нарастания клинических признаков СН (особенно отеков) при применении ТЗД характерна для любого из них: троглитазона, росиглитазона и пиоглитазона [31, 32]. Рекомендации по применению ТЗД оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД 2-го типа их использование запрещено [33].

Стоит при этом напомнить о том, что появление отеков при применении сахароснижающих препаратов не является уникальным свойством только ТЗД (табл. 2) [31, 32].

При этом появление других признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) отмечается у больных СД 2-го типа, принимающих ТЗД, в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) (AHA/ADA, 2003 г.) достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля за подобного рода осложнениями, появляющимися при применении ТЗД (табл. 4, 5, рис. 2, 3).

У пациентов с I и II стадиями ХСН ТЗД должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Наблюдение с постепенным увеличением дозы гарантирует своевременное выявление увеличения веса, отеков и усугубление СН.

Следование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение данного класса лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием по их использованию в клинике и тем более возможной причиной их клинического запрета.

Еще одно общее свойство ТЗД, стандартно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать вес леченных больных [34]. В среднем, однако, подобное нарастание веса не превышает обычно 3%, что само по себе вряд ли является катастрофическим. Конечно, не желательным, но свойственным и таким традиционным сахароснижающим препаратам, как препараты сульфанилмочевины и инсулин. Учитывая то, что при этом при применении ТЗД количество висцеральной жировой ткани в организме достоверно уменьшается [34], подобный прирост веса тела, пожалуй, более безопасен, чем тот, который возникает при применении вышеупомянутых традиционных сахароснижающих средств. Без сомнения, данное свойство ТЗД также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Действительно, запрещение применения троглитазона и рекомендации по ограничению использования росиглитазона абсолютно не связаны с общеизвестными побочными эффектами ТЗД.

Так, причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепатотоксичностью. Уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 подобных случаев, в т. ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г. [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса ТЗД — росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения росиглитазона, к сожалению, безжалостно разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития ИМ у пожилых больных, получавших росиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемические средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск не был подтвержден [36].

К 2010 году повышение риска ИМ под влиянием росиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД 2-го типа [37–43], причем в 3 из них это повышение было статистически достоверно подтверждено [37, 42, 43]. Именно поэтому по мнению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The Food and Drug Administration, FDA) применение росиглитазона должно быть принципиально ограничено, особенно в условиях риска развития миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

В то же время еще в 2009 году в Канаде в ретроспективном когортном иссследовании при сравнении риска развития ИМ, СН и летального исхода при использовании пиоглитазона и росиглитазона у 39 736 амбулаторных больных СД 2-го типа 66 лет и старше было обнаружено, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает.

После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных на терапии росиглитазоном (сбалансированный индекс риска (ИР) = 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76–0,90). При дальнейшем анализе оказалось, что у больных на пиоглитазоне отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР = 0,86, 95% ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития СН (ИР = 0,77, 95% ДИ 0,69–0,87). Однако по частоте развития ИМ эти группы достоверно между собой не отличались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных росиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 году с участием членов FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и росиглитазоном у 8667 больных СД 2-го типа в США. Было подтверждено, что назначение росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном ведет к повышению риска инсульта, СН и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых ИМ, СН, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44].

Сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения пероральных сахароснижающих средств, опубликованное в эти же годы в Великобритании, показало, что применение пиоглитазона не только имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с росиглитазоном, но и ведет к более низкой общей смертности даже по сравнению с показателем общей смертности у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахароснижающего препарата.

Что же помешало троглитазону и росиглитазону достичь таких же потрясающих результатов, как это удалось пиоглитазону?

Удивительно, но причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и росиглитазона можно попытаться объяснить еще одним общим свойством группы ТЗД — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим их токсичностью.

Хорошо известно, что вначале вышеназванную группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка ТЗД затянулась на много лет, возможно, во многом из-за того, что при огромном количестве испытуемых субстратов у большинства из них отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, обладая на первый взгляд приемлемым уровнем токсичности, впоследствии были разрешены FDA к использованию в клинике.

Рецепторы, с которыми связываются ТЗД, активируются веществами, в результате приводящими к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — это внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот и представляют собой образования от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре, окруженные однослойной мембраной. Внутри пероксисомы наполнены матриксом, содержащим различные ферменты.

Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций. Ряд пероксисомных ферментов не имеет аналогов в других клеточных структурах.

Биохимическое исследование пероксисомной фракции показало наличие в них большого количества оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, это и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45].

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах — при длительном употреблении этанола [46]. Стоит напомнить, что изменения в миокарде под влиянием этанола могут вести не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого ИМ. Главные механизмы развития ИМ при отравлении этанолом — не атеросклеротические: эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска развития гепатитов и ИМ при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Как видно, 40-летний поиск по выбору не токсичных приемлемых клинических претендентов не закончился на лабораторно-экспериментальной стадии. Широкая многолетняя клиническая практика использования 3 первично отобранных препаратов показала, что реально у больных СД 2-го типа в клинике может быть применен только один из них — пиоглитазон. Потенциальная перспектива использования подобного типа препарата представляется уникальной. Хотя бы потому, что применение данного класса препаратов позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных СД. Более того, ТЗД являются пока единственным классом препаратов, специ­фически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание ИР.

Литература

1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36 th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000; 3.
2. Rosen E. D., Spiegelman B. M. PPARγ: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth // J. Biol. Chem. 2001, 276: 37731–37734.
3. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism // Endocrine Reviews. 1999, 20: 649–688.
4. Kelly D. P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway // Circulation Research. 2001; 89: 935–937.
5. Guan Y. F., Breyer M. D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): Novel therapeutic targets in renal disease // Kidney Int. 2001, 60: 14–30.
6. Willson T. M., Brown P. J., Sternbach D. D., Henke B. R. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery // J. Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
7. Lehmann J. M., Moore L. B., Smith- Oliver T. A., Wilkison W. O., Willson T. M., Kliewer S. A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor γ (PPARγ) // J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953–12956.
8. Kawasaki J., Hirano K., Nishimura J., Fujishima M., Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery // Circulation. 1998; 98: 2446–2452.
9. Nakajama T., Iwasawa K., Oonuma H., Imuta H., Hazama H., Asano M., Morita T., Nakamura F., Suzuki J., Suzuki S., Kawakami Y., Omata M., Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac Myocytes // Circulation. 1999; 99: 2942–2950.
10. Mirakami T., Mizuno S., Ohsato K., Moriuchi I., Arai Y., Nio Y., Kaku B., Takahashi Y., Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus // Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
11. Takagi T., Akasaka T., Yamamuro A., Honda Y., Hozumi T., Morioka S., Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1529–1535.
12. Sinon S., Loke Y. K., Furrberg C. D. Thiazolidintdiones and heart Failure // Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
13. Boyle P., King A. B., Olansky L., Marchetti A., Lau H., Magar R., Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records // Clin. Ther. 2002: 24 (3): 378–396.
14. Haffner S. M., Greenberg A. S., Weston W. M., Chen H., Williams K., Freed M. I. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Circulation. 2002; 106: 679–684.
15. Albertini J. P. et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A117.
16. Sidhu J. S., Kaposzta Z., Markus H. S., Kaski J. C. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 930–934.
17. Freed M. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2000; 43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
18. Sutton M., Rendell M., Dandona P., Dole J. F., Murphy K., Patwardhan R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2002; 25: 2058–2064.
19. Choi D., Kim S.-K., Choi S.-H., Ko Y.-G., Ahn C.-W., Jang Y., Lim S.-K., Lee H.-C., Cha B.-S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2004; 27: 2654–2660.
20. Srikanthan P. et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A146.
21. Rosenblatt S., Miskin B., Glazer N. M., Prince M. J., Roberson K. E. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus // Coron. Artery Dis. 2001, 12: 413–423.
22. Kipnes M. S., Krosnick A., Rendell M. S., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study // Am J Med. 2001; 111: 10–17.
23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group // Clin Ther. 2000; 22: 1395–1409.
24. Rubin C., Egan J., Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 1999; 48 (Suppl. 1): A110; Abstract.
25. Winkler K., Friedrich I., Nauck M. et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A147.
26. Prince M. J., Zagar A. J., Robertson K. E. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A128.
27. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., Mahankali S., Hardies J., Cusi K., Mandarino L. J., DeFronzo R. A. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2784–2791.
28. Koshiyama H., Shimono D., Kuwamura N., Minamikawa J., Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3452–3456.
29. Thiemermann C., Wayman N. S. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size // Med Sci Monit. 2001; 7: 787–789.
30. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial // Lancet. 2005; 366: 1279–1289.
31. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Circulation. 2003; 108 (23): 2941–2948.
32. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Le Winter M., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Diabetes Care January. 2004, 27: 256–263; doi:10.2337/diacare.27.1.256.
33. Kaul S., Bolger A. F., Herrington D., Giugliano R. P., Eckel R. H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885–1894.
34. Carey D. G., Cowin G. J., Galloway G. J. et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients // Obes Res. 2002; 10: 1008–1015.
35. Tollman K. G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? // Int J Clin Practice. 2000; Suppl. 113: 29–34.
36. Singh S., Lake Y. K., Fuberg C. D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis // JAMA. 2007; 298: 1189–1195.
37. Gerrits C. M., Bhattacharya M., Manthena S., Baran R., Peres A., Kupfer S. A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes // Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (10): 1065–1071.
38. Walker A. M., Koro C. E., Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000–2007 // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17 (8), 760–768.
39. Winkelmayer W. C., Setoguchi S., Levin R., Solomon D. H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy // Argh Intern Med. 2008; 168 (21): 2368–2375.
40. Doormuth C. R., Maclure M., Carney C., Schneeweiss S., Wright J. M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin // PloS One. 2009; 4 (6): e6080.
41. Juurink D. N., Gomes T., Lipscombe L. L., Austin P. C., Hux J. E., Mandani M. M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study // BMJ. 2009; 339: b2942.
42. Ziyadeh N., McAfee A. T., Koro C., Landon J., Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database // Clin Ther. 2009; 31 (11): 2665–2677.
43. Brownstein J. S., Murphy S. N., Goldin A. B. et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records // Diabetes Care. 2010; 33 (3): 526–531.
44. Graham D., Ouellrt-Hellstrom R., MaGurdy T. E., Ali F., Sholley C., Worral C., Kelman J. A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone // JAMA. 2010; 304 (4): 411–418.
45. Rhodin J. Correlation of ultrastructure organization and function in normal and experimentally treated proximal convoluted tubule cells of the mouse kidney. Doctoral thesis // J. Rhodin; Karolinska Institute. Stockholm, 1954.
46. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders // Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl. 3): S236-S239.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач