Терапия неспецифического цервицита в сочетании с дисплазией шейки матки. Результаты многоцентрового наблюдательного исследования | Доброхотова Ю.Э., Маркова Э.А., Косик Н.В., Гитинова Х.Х., Шакина А.А., Червонная И.Ю., Нариманова М.Р., Хлынова С.А.

Введение

Известно, что воспалительные заболевания шейки матки (ШМ) в женской популяции встречаются в 40% случаев и протекают преимущественно в хронической бессимптомной форме [1]. Впервые цервицит был признан важной клинической единицей в 1984 г. и описан как «аналог уретрита у мужчин и женщин». Воспаление в основном локализуется в клетках столбчатого эпителия эндоцервикальных желез, но может затрагивать и плоскоклеточный эпителий эктоцервикса [2].

С клинической точки зрения большое значение имеет разделение цервицитов по этиологии. Выделяют спе­ци­фические цервициты (являются следствием инфекций, передаваемых половым путем) и неспе­ци­фические (обусловлены условно-патогенной микрофлорой). На долю хронических неспе­ци­фических цервицитов (ХНЦ) приходится до 90% всех случаев воспаления ШМ. Среди возбудителей ХНЦ ведущее значение имеют кишечная палочка, протей, клебсиелла, стрептококки и стафилококки, бактероиды и другие условно-патогенные возбудители, которые чаще всего выявляются в ассоциации [3].

Несмотря на вышесказанное, представленная в клинических рекомендациях антибактериальная терапия направлена на возбудителей, наиболее часто вызывающих заболевание в моноварианте, и не охватывает весь спектр персистирующих бактериальных ассоциаций, что способствует их длительному сохранению [4]. Закономерно, что на фоне возрастающей резистентности к антибактериальной терапии и с учетом микробиологического пейзажа частота рецидивов заболевания достигает 59–68% [1].

Стоит отметить, что изолированно хронический цервицит (ХЦ) встречается только у 39,7% женщин. Как правило, он сочетается с иными заболеваниями ШМ и воспалительными процессами влагалища. Так, в сочетании с эктопией ШМ ХЦ встречается у 38,8% женщин, в сочетании с CIN I — у 13,2%, с CIN III — у 53% [5].

Для диа­гностики цервицита часто бывает достаточно гинекологического обследования. Цервицит может быть установлен при выявлении одного или двух признаков: определяемый при осмотре или микроскопическом исследовании гнойный или слизисто-гнойный экссудат из эндоцервикса и/или эндоцервикальное кровотечение, которое легко провоцируется при заборе мазка из цервикального канала [6]. Также с учетом трудности элиминации возбудителя не следует по возможности пренебрегать бактериологическим исследованием с определением чувствительности патогена к этиотропным препаратам. Дополнительно, с учетом высокой частоты сочетанной патологии ШМ и онкологической настороженности, целесообразно проведение расширенного скрининга.

Кольпоскопия является одним из широко используемых в клинической практике методов исследования ШМ. Согласно данным НИИ онкологии им. Н.Н. Блохина, кольпоскопический метод исследования в 91,5% случаев выявляет поражение эпителия крипт ШМ, которое подтверждается гистологически. Цитологический скрининг неопластических процессов в современной медицине является высокоэффективным и общепризнанным во всех странах методом выявления злокачественных заболеваний ШМ. Благодаря цитологическому скринингу в ряде стран, где охват женского населения приближался к 100%, снизилась частота рака ШМ [5].

Степень трудности выбора адекватного метода лечения при ХНЦ в сочетании с эктопией ШМ различна и обусловлена рядом факторов, среди которых наиболее важную роль играет постановка правильного этиологического диагноза. Неадекватная диа­гностика ведет к выбору неправильного лечения, в подавляющем большинстве случаев заключающегося в деструкции патологически измененных тканей. В то же время происхождение цервицита и эктопии ШМ предполагает выбор патогенетически обоснованного лечения, направленного на устранение причин заболеваний: этиотропной противомикробной, противовоспалительной терапии, обеспечивающей регенерацию поврежденных тканей [7].

С учетом особенностей этиологии, течения и диа­гностики сочетанного поражения ШМ, в дополнение к противоинфекционной терапии в качестве патогенетически обоснованного компонента представляется целесообразным использование лекарственного препарата системной энзимотерапии (СЭТ) Вобэнзим (таблетки, кишечнорастворимые, покрытые оболочкой, Mucos Pharma, Gmbh & Co, КГ, Германия). Он обладает множественным действием и оказывает иммуномодулирующий, противовоспалительный, противоотечный, антиагрегантный, фибринолитический и вторично анальгезирующий эффекты^[1].

Анализ литературы показал, что Вобэнзим эффективен в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза и их последствий, в частности сокращении сроков клинического выздоровления и продолжительности госпитализации, снижении риска рецидивов острого воспаления и повышении шансов спонтанного деторождения в дальнейшем [8]. Согласно данным мета­анализа исследований в урологической практике Вобэнзим в 11 раз повышает шансы элиминации возбудителей неспе­ци­фической бактериальной инфекции и оказывает иммуномодулирующее действие: применение терапии, включающей Вобэнзим, приводит к большему увеличению числа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности лимфоцитов, уровня комплемента СH-100 и иммуноглобулинов М, G, А [9]. Доказано, что при комбинированной терапии с Вобэнзимом повышается эффективность противомикробных препаратов, уменьшается вероятность развития нежелательных и токсических эффектов химиотерапии, нормализуется состояние микробиома кишечника [10].

Цель исследования: оценить влияние препарата СЭТ на результаты антибактериальной терапии ХНЦ и его переносимость.

Материал и методы

В открытое проспективное многоцентровое наблюдательное двухэтапное исследование было включено 1450 пациенток в возрасте 18–45 лет с установленным диагнозом «неспе­ци­фический цервицит в сочетании с эктопией ШМ» (МКБ-10: N72; N86).

Критерии включения при установленном диагнозе: хотя бы один установленный эпизод цервицита с проведением антибактериальной терапии за последние 6 мес.; любые патологические выделения из цервикального канала; зона гиперемии в области эктоцервикса и эндоцервикса при осмотре в зеркалах; лейкоциты более 10 в поле зрения, определяемые в мазке из цервикального канала, окрашенном по Граму.

Критерии невключения: любая тяжелая экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации, обнаружение спе­ци­фических возбудителей в мазках при ПЦР-диа­гностике или в результате бактериологического исследования, ВИЧ/СПИД, беременность.

Для включения в исследование и постановки диагноза всем женщинам проведено клиническое и лабораторное обследование согласно протоколу: сбор анамнестических данных, оценка жалоб, осмотр вульвы, слизистых влагалища и ШМ в зеркалах, бимануальное гинекологическое исследование; микроскопическое исследование мазков отделяемого цервикального канала, окрашенных по Граму; бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала с определением чувствительности к антибактериальным препаратам. Перед включением в исследование все женщины ознакомились, датировали и подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Исследование проведено в соответствии с принципами и нормами этики, а также требованиями Федерального закона от 27.07.2006 № 152-ФЗ (с изм. и доп. в ред. от 06.02.2023 № 8-ФЗ) «О персональных данных».

Наблюдательная программа проводилась в 2 последовательных этапа для формирования независимых терапевтических групп. Первый этап — включение в наблюдательную программу 1350 пациенток, соответствующих критериям включения и получавших препарат СЭТ Вобэнзим (по 5 таблеток 3 р/день в течение 14 дней и далее по 3 таблетки 3 р/день в течение еще 10 дней), местную эмпирическую терапию комбинированным препаратом (неомицин + полимиксин B + нистатин; с 1-го по 7±2 день по 1 капсуле для вагинального введения на ночь) и далее этиотропную антибактериальную терапию в течение 5–9 дней с учетом результатов бактериологического исследования и определения чувствительности патогенов (основная группа, ОГ). Сразу после завершения набора пациенток в ОГ был инициирован второй этап, на котором была сформирована независимая группа сравнения (ГС) из 100 пациенток, соответствующих критериям включения, получавших эмпирическую терапию и далее этиотропную антибактериальную терапию по описанной выше схеме без использования СЭТ. Решение о применении системной этиотропной антибактериальной терапии основывалось на наличии анамнестических эпизодов цервицита и неэффективности предшествующей эмпирической антибактериальной терапии, сочетанной патологии ШМ при настоящем наблюдении с учетом частого рецидивирующего течения воспалительных заболеваний ШМ.

Первичной конечной точкой наблюдательной программы явилась оценка динамики жалоб пациенток. Вторичные конечные точки включали оценку динамики количества пациенток с наличием патологических выделений из половых путей, показателей микроскопии мазка, окрашенного по Граму (количество лейкоцитов, состояние микрофлоры), количества пациенток с наличием признаков неспе­ци­фического воспаления в цитологическом мазке (класс 2) и с обнаружением одного и более критерия воспаления при кольпоскопии и комплексной оценки общей клинической эффективности, выраженной в баллах, после окончания терапии. Также в исследовании регистрировали частоту и тяжесть развития нежелательных реакций, связанных с применением препарата СЭТ, удовлетворенность пациенток и врачей проведенным лечением, а также этиологическую структуру возбудителей неспе­ци­фического цервицита в изучаемой популяции и чувствительность возбудителей к этиотропной терапии.

За все время наблюдения пациентки совершили 3 визита. Визит 1 (день обращения) включал в себя сбор жалоб, осмотр, взятие мазка на микроскопию и бактериологическое исследование, назначение эмпирической терапии с/без добавления СЭТ в зависимости от этапа исследования. На визите 2 (7±2 дня от начала наблюдения) осуществляли осмотр, оценку жалоб и результатов бактериологического исследования и микроскопии мазка, забор материала для цитологического исследования, назначение антибактериальной терапии с учетом чувствительности с/без продолжения приема препарата СЭТ. Визит 3 (29±2 дня) включал в себя сбор жалоб, осмотр, расширенную кольпоскопию, повторный забор материала для цитологического исследования и мазка на микроскопию, оценку приверженности терапии препаратом СЭТ (шкала Лайкерта).

Статистический анализ выполнен с помощью статистического пакета программ MS Office Excele, SPSS Statistics v.21.

При обработке данных использованы следующие статистические методы:

описательная статистика (среднее значение, стандартное отклонение, значения минимума и максимума данных);

частотный анализ и расчет процентной доли встречаемости признака для качественных шкал;

критерий χ2 с поправкой Йейтса для анализа различий частот признаков в группах.

Разница в количестве пациенток в группах не повлияла на достоверность полученных результатов, так как при расчете объема репрезентативной выборки до исследования было установлено, что достоверность будет получена при наборе 144 и 100 пациенток в ОГ и ГС соответственно. Дальнейший набор пациенток был проведен для увеличения веса исследования и абсолютного снижения риска получения случайного статистического результата.

Результаты и обсуждение

В исследование было включено 1450 женщин, соответствующих критериям включения. Набор пациенток происходил в два этапа в зависимости от принимаемой терапии. В ОГ вошло 1350 пациенток, получавших комбинированную терапию с препаратом СЭТ; в ГС — 100 пациенток, получавших только антибактериальную терапию.

Средний возраст пациенток обеих групп был сопоставим и составил в ОГ 31,25±7,31 года, в ГС — 31,64±7,55 года. Антропометрические данные, показатели, отражающие менструальную и половую функции пациенток, акушерский анамнез были сопоставимы и не отличались в сравниваемых группах. Нарушения менструального цикла встречались у 268 (19,85%) женщин ОГ и у 24 (24%) — ГС (p>0,05). У 859 женщин ОГ и 39 женщин ГС отмечены беременности в анамнезе. Общее число беременностей в ОГ составило 2229, 1405 из которых закончились деторождением, в ГС 108 беременностей из 163 также закончились деторождением. Обращает на себя внимание высокая частота нарушений менструальной функции и потерь беременностей, которая составила 36,96 и 33,74% в ОГ и ГС соответственно.

Все пациентки на визите 1 предъявляли различные жалобы со стороны половых путей. Наиболее часто встречались жалобы на выделения с запахом или без, зуд и жжение во влагалище и в области наружных половых органов (НПО). В ходе наблюдения установлено, что в ОГ быстрее и у большего числа женщин уменьшалась выраженность различных жалоб. Уже к визиту 2 (7±2 дня от начала наблюдения) 718 (53,2%) женщин ОГ не предъявляли никаких жалоб, в то время как в ГС жалобы отсутствовали только у 14 (14%) женщин. На визите 3 жалобы отсутствовали у 1314 (93,7%) женщин ОГ и только у 69 (69%) пациенток ГС (p=0,000 между группами на визитах 2 и 3). При дальнейшем анализе структуры жалоб достоверно установлено, что в ОГ выделения из половых путей регистрировались у 1175 (87,04%), 490 (36,3%) и 28 (2,07%) женщин на визитах 1, 2 и 3 соответственно, в то время как в ГС — у 92 (92%), 68 (68%) и 25 (25%) соответственно (p>0,05 между группами на визитах 1, 2 и 3, p=0,000 — на визитах 2 и 3; p=0,000 между всеми визитами). Динамика и подробная характеристика жалоб представлены в таблице 1.

При первичном осмотре в зеркалах у всех пациенток были обнаружены выделения в виде белей. Однако в ОГ происходило достоверное более значимое снижение числа женщин с данным симптомом в течение всего периода наблюдения. Так, на визите 2 бели были обнаружены у 592 (43,85%) и у 79 (79%) пациенток ОГ и ГС соответственно, на визите 3 — у 39 (2,89%) и у 28 (28%) женщин соответственно (p=0,000 между визитами в каждой группе и между группами на визитах 2 и 3). Также в обеих группах выявлена положительная динамика регресса пенистых и гнойных выделений (рис. 1, 2).

Дополнительно при осмотре выявлено, что комплексное лечение с использованием СЭТ обеспечивает более быстрое устранение инфильтрации и отека. К визиту 2 отек и инфильтрация тканей ШМ в ОГ были зарегистрированы у 186 (13,78%) женщин по сравнению с 1083 (80,22%) на визите 1, в то время как в ГС на визите 2 отек и инфильтрация сохранялись у 37 (37%) пациенток по сравнению с 96 (96%) на визите 1 (p=0,000 между визитами в обеих группах, р=0,002 между группами на визите 2). К визиту 3 практически у всех женщин обеих групп полностью прошла инфильтрация и отечность тканей половых путей (p=0,000 между визитами в обеих группах и между группами на визите 3). Схожая картина также была выявлена при анализе наличия гиперемии тканей влагалища и ШМ (рис. 3).

По результатам анализа жалоб и данных гинекологического осмотра можно сделать вывод, что СЭТ в составе комплексной терапии пациенток с ХНЦ в сочетании с эктопией ШМ снижает продолжительность и выраженность симптомов и предъявляемых жалоб со стороны половых путей.

Интересными также представляются результаты обнаружения эктопии ШМ при осмотре в процессе терапии. Согласно протоколу, в наблюдательную программу были включены только женщины, у которых цервицит сопровождался эктопией ШМ. К визиту 2 в ОГ эктопия визуально обнаруживалась у 508 (37,63%) женщин, к визиту 3 — только у 24 (1,78%) женщин, в то время как в ГС — у 81 (81%) и 20 (20%) женщин соответственно (p=0,000 между визитами в обеих группах и между группами на всех визитах).

При оценке данных микроскопии мазка отделяемого цервикального канала в динамике в обеих группах были выявлены положительная тенденция и регресс воспалительного процесса, согласно количеству лейкоцитов в мазках, окрашенных по Граму. Так, на визите 3 количество женщин, у которых сохранялось более 10 лейкоцитов в поле зрения, составляло 142 (10,52%) и 16 (16%) по сравнению с 1238 (91,70%) и 96 (96%) на визите 1 в ОГ и ГС соответственно (p=0,000 между визитами в обеих группах).

Анализ данных микроскопии показал, что СЭТ способствует восстановлению микробиоценоза. После окончания комбинированной терапии обильная лактофлора была зарегистрирована у 476 (35,26%) пациенток по сравнению с 120 (8,89%) на визите 1, в то время как в ГС преимущественно лактобациллярная флора была только у 17 (17%) женщин на визите 3 по сравнению с 12 (12%) до начала терапии (p=0,000 между визитами в обеих группах; p>0,05 между группами на визите 1, p=0,006 — на визите 3). У остальных пациенток после окончания лечения в основном констатировали умеренное количество и у некоторых — отсутствие лактобацилл. Также в ОГ на визите 3 у 1174 (86,96%) пациенток не было отмечено коккобациллярной микрофлоры по сравнению с 132 (9,78%) пациентками до начала терапии. В ГС соответствующие показатели составили 24 (24%) и 70 (70%) (p=0,000 между визитами в обеих группах; p=0,003 между группами на визите 1, p=0,010 — на визите 3).

Данные микроскопии позволяют выдвинуть гипотезу, что СЭТ в комплексной терапии, в дополнение к противовоспалительному эффекту, способствует восстановлению микробиоценоза, что может быть объяснено иммуномодулирующим действием и восстановлением мукозального иммунного статуса. Данное предположение подтверждается результатами исследования, проведенного В.Н. Прилепской и соавт. [11], где Вобэнзим в составе комплексной терапии вульвовагинита, вызванного условно-патогенной микрофлорой, как показали результаты определения экспрессии генов цитокинов (IL1β, IL10, IL18, TNFα, TLR4, GATA3, CD68, B2M), снижал индекс воспаления, что свидетельствует о нормализации мукозального иммунитета.

По результатам бактериологических посевов до терапии чаще всего в обеих группах из доступных для культивирования микроорганизмов высевались: Enterococcus faecalis — у 614 (45,48%) и 68 (68%), Staphylococcus epidermidis — у 472 (34,96%) и 20 (20%), Streptococcus agalactiae — у 412 (30,52%) и 44 (44%), Staphylococcus haemolyticus — у 289 (21,41%) и 28 (28%), Klebsiella pneumoniae — у 212 (15,70%) и 19 (19%) женщин ОГ и ГС соответственно.

Выделенные микроорганизмы оказались наиболее чувствительны к амоксициллину + клавулановая кислота, левофлоксацину, доксициклину, азитромицину, ципрофлоксацину, ампициллину и гентамицину, наименее чувствительны — к пефлоксацину, пиперациллину + тазобактам, линкомицину, спарфлоксацину, амфотерицину и оксациллину.

Наиболее часто назначаемые антибиотики представлены на рисунке 4.

Результаты исследования мазка на цитологию на визитах 2 и 3 дополнительно продемонстрировали более выраженный противовоспалительный эффект комбинированной терапии. Цитолитический тип мазка на визите 3 определен у 28 (28%) пациенток ГС и всего у 125 (9,26%) пациенток ОГ по сравнению с 79 (79%) и 1266 (93,78%) на визите 2 соответственно (p>0,05 между группами на визите 2, p=0,001 — на визите 3). Также в ОГ отмечено достоверное снижение количества женщин с проявлениями гиперкератоза плоского эпителия и койлоцитоза, в то время как в группе пациенток, которые принимали только антибактериальную терапию, эти показатели оставались либо на прежнем уровне, либо возрастали (табл. 2).

Кроме того, по данным цитологического заключения, Вобэнзим статистически значимо между визитами и по сравнению с ГС снижал процент выявления атипии клеток плоского эпителия различной степени, тогда как в ГС не выявлено достоверных различий между визитами по данному критерию. В обеих группах отмечена достоверная положительная тенденция в выявлении женщин с отсутствием интраэпителиальных поражений ШМ (табл. 3).

Данные цитологического исследования позволяют рекомендовать использование СЭТ в комплексной терапии сочетанного поражения ШМ для устранения воспалительного процесса на цитологическом уровне и уменьшения диспластических проявлений.

При проведении кольпоскопии после окончания терапии было установлено, что в ОГ достоверно гораздо меньшее количество женщин имели одно или более кольпоскопическое проявление воспалительного или диспластического процесса (табл. 4).

Согласно данным кольпоскопии комбинированная терапия позволяет снизить частоту выявления критериев воспалительного процесса, что коррелирует с результатами цитологического исследования. Использование СЭТ позволяет добиться регресса заболевания и избежать применения деструктивных методов терапии.

Для комплексной оценки общей клинической эффективности использованных схем терапии был проведен подсчет баллов по шкале, которая состояла из 18 оценочных пунктов и включала в себя ответы на следующие утверждения: наличие патологических выделений, зуда, жжения, боли; инфильтрация или гиперемия при осмотре; лейкоциты в цервикальном мазке более 10 в поле зрения; воспалительный (цитолитический) тип мазка; дисплазия: слабой степени или CIN: CIN I, койлоцитоз, LSIL или реактивные изменения клеток ASC: ASCUS, ASCН по данным цитологического заключения; наличие мозаики, грубой пунктации, усиления сосудистого рисунка или ацетобелый эпителий, выявленный при кольпоскопии; неравномерная 1-я проба с уксусом или 2-я проба Шиллера. При наличии перечисленных проявлений начисляли 1 балл за каждое верное утверждение. По результатам вычислений малое количество баллов (0–6), соответствовавшее высокой клинической эффективности, констатировали у 1336 (98,96%) пациенток ОГ и у 74 (74%) — ГС, среднее количество баллов (7–12) — у 14 (1,04%) и 26 (26%) соответственно.

Согласно результатам опросника Лайкерта высокую удовлетворенность терапией препаратом Вобэнзим продемонстрировали как врачи, так и пациентки. Шкала состоит из двух доменов для врача и четырех — для пациента, при заполнении необходимо выбрать значение от 1 до 5, где 1 — «полностью не удовлетворен», 5 — «полностью удовлетворен». Клиническим эффектом препарата СЭТ врачи оказались полностью удовлетворены или удовлетворены в 97,77% случаев (средний балл 4,80±0,46), переносимостью терапии — в 98,97% (средний балл 4,84±0,43). При оценке удовлетворенности пациенток доступностью Вобэнзима в аптеке также удалось зарегистрировать высокий результат: 97,85% пациенток (средний балл 4,77±0,52) были полностью удовлетворены или удовлетворены наличием препарата в аптеках. Соотношением цены/качества остались удовлетворены или полностью удовлетворены 86,81% (средний балл 4,45±0,76), переносимостью — 95,48% (средний балл 4,72±0,57), удобством — 81,18% (средний балл 4,31±0,87) женщин. При анализе структуры приверженности установлено, что нарушение приема препарата более 2 раз в неделю имело место только у 54 (4%) пациенток, 1–2 раза в неделю — у 135 (10%), а высочайшая и высокая приверженность определялась у остальных пациенток (1161 (86%)).

За все время наблюдения нежелательные реакции в ОГ были зарегистрированы только у 4 (0,3%) пациенток на визите 2 (у 3 — незначительное изменение консистенции и запаха кала, у 1 — кожные высыпания в виде крапивницы) и у 5 (0,37%) на визите 3 (у 3 — незначительное изменение консистенции и запаха кала, у 2 — кожные высыпания в виде крапивницы). При этом нежелательные реакции случались у 6 уникальных пациенток (некоторые нежелательные реакции, выявленные на визите 2, сохранялись к визиту 3).

Ограничения исследования: данное исследование проводилось 44 врачами женских консультаций по всей России. Это предполагает использование разного оборудования и лабораторий, что, с одной стороны, определяет отсутствие предвзятости полученных результатов, а с другой — теряет некоторую унифицированность результатов обследований.

Заключение

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что при терапии сочетанной патологии ШМ СЭТ в сочетании с антибактериальной терапией снижает интенсивность и длительность симптомов, обладает выраженным противовоспалительным действием, способствует восстановлению микробиоценоза половых путей и снижает выраженность диспластических проявлений ШМ. Значимая клиническая эффективность наряду с высокой приверженностью и безопасностью позволяет рекомендовать препарат для комплексной терапии ХНЦ, в том числе в сочетании с эктопией ШМ, в рутинной клинической практике. Ѓ

Благодарность. Коллектив авторов выражает благодарность специалистам, которые участвовали в наборе пациентов и проведении настоящей наблюдательной программы: Бакеновой Назире Шамильевне, Агаевой Азе Салмановне, Ткач Веронике Евгеньевне, Шакиной Анне Алексеевне, Пазыловой Ширин Ааметжановне, Мержвинской Елене Владимировне, Морозовой Галине Владимировне, Осиповой Людмиле Кирилловне, Губарь Галине Сергеевне, Нейфельд Ирине Вольдемаровне, Косых Василию Евгеньевичу, Ивановой Анжелике Юрьевне, Щербаковой Ирине Александровне, Тройниной Наталье Олеговне, Костюковой Наталье Борисовне, Селивановой Елене Викторовне, Черненко Ольге Викторовне, Доронкиной Ирине Ивановне, Красниковой Варваре Викторовне, Горпинко Светлане Алексеевне, Гайсиной Расиме Харисовне, Халитовой Нурие Нурисламовне, Печининой Ларисе Саидбековне и Муртиди Елене Николаевне.

Acknowledgement. The authors acknowledge following specialists involved in subject enrollment and the observation program: Nazira Sh. Bakenova, Aza S. Agaeva, Veronika E. Tkach, Anna A. Shakina, Shirin A. Pazylova, Elena V. Merzhvinskaya, Galina V. Morozova, Lyudmila K. Osipova, Galina S. Gubar’, Irina V. Neufeld, Vasilii E. Kosykh, Anzhelika Yu. Ivanova, Irina A. Shcherbakova, Nataliya O. Troinina, Nataliya B. Kostyukova, Elena V. Selivanova, Olga V. Chernenko, Irina I. Doronkina, Varvara V. Krasnikova, Svetlana A. Gorpinko, Rasima Kh. Gaisina, Nuriya N. Khalitova, Larisa S. Pechinina and Elena N. Murtidi.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290

Маркова Элеонора Александровна — к.м.н., ассистент кафед­ры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-9491-9303

Косик Наталия Васильевна — к.м.н., врач акушер-гинеколог ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ»; 123154, Россия, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44; ORCID iD 0009-0000-6910-8165

Гитинова Хатима Ханикаловна — врач акушер-гинеколог ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Мин­здрава России; 105203, Россия, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70; ORCID iD 0009-0006-9205-7937

Шакина Анна Алексеевна — врач акушер-гинеколог женской консультации № 7 СПб ГБУЗ «ДГП № 71»; 194156, Россия, г. Санкт-Петербург, пр-т Энгельса, д. 117, лит. А; ORCID iD 0009-0006-3432-6318

Червонная Ирина Юрьевна — к.м.н., врач акушер-гинеколог ООО «Клиника Екатерининская»; 350063, Россия, г. Краснодар, Кубанская наб., д. 37/1; ORCID iD 0009-0000-8695-5219

Нариманова Метанат Рафиковна — к.м.н., доцент кафед­ры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0677-2952

Хлынова Светлана Анатольевна — к.м.н., доцент кафед­ры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-1554-3633

Контактная информация: Маркова Элеонора Александровна, e-mail: markova.eleonora@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 16.10.2024.

Поступила после рецензирования 11.11.2024.

Принята в печать 04.12.2024.

ABOUT THE AUTHORS:

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290

Eleonora A. Markova — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9491-9303

Nataliya V. Kosik — C. Sc. (Med.), Obstetrician-Gynecologist, L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 2/44, Salyam Adil str., Moscow, 123423, Russian Federation; ORCID iD 0009-0000-6910-8165

Khatima Kh. Gitinova — Obstetrician-Gynecologist, Pirogov National Medical and Surgical Center; 70, Nizhnyaya Pervomaiskaya str., Moscow, 105203, Russian Federation; ORCID iD 0009-0006-9205-7937

Anna A. Shakina — Obstetrician-Gynecologist, Antenatal Clinic No. 7, Children’s City Polyclinics No. 71; 117A, Engels Ave., St. Petersburg, 194156, Russian Federation; ORCID iD 0009-0006-3432-6318

Irina Yu. Chervonnaya — C. Sc. (Med.), Obstetrician-Gynecologist, Ekaterininskaya Clinic LLC; 37/1, Kubanskaya emb., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0009-0000-8695-5219

Metanat R. Narimanova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0677-2952

Svetlana A. Khlynova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1554-3633

Contact information: Eleonora A. Markova, e-mail: markova.eleonora@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 16.10.2024.

Revised 11.11.2024.

Accepted 04.12.2024.

---

^[1]    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Вобэнзим. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1c1cd135-019e-4be4-b0ec-af7c7c815fb8 (дата обращения: 15.07.2024).