Терапевтическая роль прокинетических препаратов в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

И.В. Маев 1, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Д.Т. Дичева 1, к.м.н., доц., Д.Н. Андреев 1, Н.Г. Андреев 1, к.м.н., доц., И.Ю. Гуртовенко 2, к.м.н., Е.Н. Биткова 1
1 ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) не случайно получила название «болезнь XXI века» в силу чрезвычайно большой распространенности и поражения лиц различных возрастных групп. Рост заболеваемости аденокарциномой пищевода привел исследователей к выявлению цепочки патологических изменений: ГЭРБ – пищевод Баррета – аденокарцинома пищевода. Диагностику заболевания затрудняет наличие нетипичных внепищеводных проявлений, которые нередко приводят к диагностическим ошибкам и неадекватным лечебным мероприятиям. Это в свою очередь увеличивает процент осложнений ГЭРБ, особенно у социально активных пациентов молодого возраста, как правило, не соблюдающих даваемых врачом рекомендаций по модификации образа жизни, что приводит к формированию осложненной формы заболевания.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, терапия, прокинетики, итоприда гидрохлорид, Итомед®

ВВЕДЕНИЕ

По современным представлениям ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов, ассоциированных с повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1–3]. В зависимости от характера повреждения слизистой оболочки пищевода специалистами принято различать две основные формы ГЭРБ:

1. Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) или эндоскопически-негативная рефлюксная болезнь;

2. Рефлюкс-эзофагит (РЭ) [2–4].

При НЭРБ (60–65% случаев) эндоскопические проявления эзофагита отсутствуют или имеет место катаральный рефлюкс-эзофагит. В этом случае диагноз устанавливается на основании типичной клинической картины с учетом данных, полученных при дополнительных методах исследования (pH-метрическом, рентгенологическом, манометрическом). РЭ (30–35% случаев) сопровождается появлением эрозий на поверхности слизистой пищевода. При этом стоит отметить, что выраженность клинической симптоматики и снижение качества жизни у больных НЭРБ и РЭ практически сопоставимы [2, 3].

Как уже говорилось ранее, актуальность проблемы ГЭРБ в структуре заболеваний гастроэнтерологического профиля во многом детерминирована высокой распространенностью этой патологии с перманентной тенденцией к росту. Так, в странах Западной Европы и США эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что до 40% лиц постоянно (с различной частотой) испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ [5, 6]. В России, согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), распространенность заболевания в крупных городах варьирует от 11,6 до 23,6% [7]. Стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью [2]. Нельзя и не упомянуть тот факт, что за последнее десятилетие наблюдается тенденция к увеличению выявления пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода, что, с одной стороны, связывают с широким внедрением современной эндоскопической техники в медицине, а, с другой стороны, с непосредственным ростом заболеваемости ГЭРБ в мире [8].

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез ГЭРБ представляет собой многоэлементный процесс, включающий в себя различные механизмы, такие как:

1) снижение функции антирефлюксного барьера, которое может происходить несколькими путями:

• за счет первичного снижения давления в нижнем пищеводном сфинктере (НПС);
• в результате увеличения спонтанных релаксаций НПС;
• из-за полной или частичной его деструкции (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы);

2) снижение клиренса пищевода:

• химического – вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной слизи;
• объемного – из-за супрессии вторичной перистальтики и снижения тонуса стенки грудного отдела пищевода;

3) агрессивные свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты);

4) неспособность слизистой оболочки пищевода противостоять повреждающему действию рефлюктата;

5) моторно-тонические нарушения, приводящие к задержке опорожнения желудка;

6) повышение внутрибрюшного давления [8–10].

Резюмируя вышеизложенные патогенетические звенья формирования ГЭРБ, можно утверждать, что данная патология – это кислотозависимое заболевание, возникающее при превалировании факторов агрессии над факторами защиты и развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [9].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выраженная полиморфность клинической картины ГЭРБ с широкой вариацией симптомов заболевания нередко приводит к многочисленным диагностическим ошибкам. На сегодняшний день принято считать, что интенсивность и активность клинических проявлений ГЭРБ зависит от длительности, агрессивности и частоты воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода, при этом выраженность этих проявлений не коррелирует с тяжестью патологических изменений в слизистой [2, 8, 11].

Все симптомокомплексы ГЭРБ принято разделять на пищеводные (эзофагеальные) и внепищеводные (внеэзофагеальные) (табл. 1). Традиционно к ведущим пищеводным симптомам ГЭРБ принято относить изжогу, отрыжку, срыгивание, болезненное или затрудненное прохождение пищи. Эти проявления с учетом постоянного рецидивирования значительно снижают социальную активность пациентов и ухудшают качество их жизни [1, 2, 4, 12].

Наиболее характерным симптомом ГЭРБ является изжога, которая выявляется примерно у 83% пациентов. Другим из ведущих симптомов заболевания является отрыжка, которая встречается достаточно часто и обнаруживается у 52% больных. Типичным для обоих симптомов является факт усиления после приема пищи, газированных напитков, кофе, алкоголя и физических нагрузок [2, 12]. В то же время дисфагия и одинофагия наблюдаются реже, в среднем у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. Стоит отметить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги может свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2, 10]. Одним из симптомов ГЭРБ может служить боль в эпигастральной области, появляющаяся в проекции мечевидного отростка вскоре после еды и усиливающаяся при наклонах. К другим симптомам ГЭРБ можно отнести ощущение кома в горле при глотании, боль в нижней челюсти, жжение языка [1, 2, 8, 12].

Отдельно стоит отметить, что до 20% пациентов с ГЭРБ имеют клинические признаки другого заболевания – синдрома функциональной диспепсии (ФД) [13, 14]. Такое сочетание усложняет задачу клинициста по верификации диагноза и выбора стратегии терапии, однако информированность об этом явлении важна для исключения диагностических ошибок. При этом наличие ФД не исключает диагноза ГЭРБ, а служит поводом для постановки нескольких самостоятельных диагнозов и применения дифференцированной диагностической и терапевтической тактики [14].

Таблица 1. Клинические синдромы, ассоциированные с ГЭРБ (Монреаль, 2005) [12]

За последние десятилетия выросло количество работ, посвященных изучению внепищеводных проявлений ГЭРБ, которые условно получили название «масок» данного заболевания [15, 16]. Интерес к данной проблеме подчеркивается тем, что примерно у четверти больных ГЭРБ протекает только с внепищеводными симптомами. Информированность клинициста о подобных проявлениях необходима для более точного проведения дифференциальной диагностики с рядом других соматических патологий. Такие «внепищеводные» симптомы подразделяются на несколько групп: бронхо-легочные (кашель, особенно в ночное время, бронхиальная астма, фиброзирующий альвеолит, аспирационная пневмония); отоларингологические (чувство кома в горле, фарингит, ларингит, ларингоспазм, полипы, язвы, гранулемы голосовых складок, синусит, средний отит); кардиологические (боль в грудной клетке некардиального генеза, нарушения сердечного ритма); стоматологические (эрозии эмали зубов, кариес, периодонтит) [15–17].

С 1971 по 1985 гг. проводилось крупное когортное популяционное исследование, которое охватило 8 513 человек. Было показано, что у лиц с исходным диагнозом ГЭРБ, но без признаков заболеваний органов дыхания в начале исследования, после 14-летнего наблюдения было выявлено значительное увеличение риска госпитализаций вследствие развития различной бронхолегочной патологии. Это позволило сделать косвенный вывод о наличии тесной взаимосвязи между патологией дыхательной системы и ГЭРБ [18, 19].

Принято считать, что имеют место два основных патогенетических механизма развития приступов БА на фоне ГЭРБ: рефлекторный (вагусный) и аспирационный. Согласно рефлекторной теории, раздражение рецепторов слизистой дистальной части пищевода кислым желудочным содержимым стимулирует опосредуемый парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы бронхоспазм. В соответствии с аспирационной теорией постоянные забросы микрочастиц желудочного содержимого из проксимальных отделов пищевода в трахею и бронхи (микроаспирация) являются мощным стимулом бронхоконстрикции [18]. Несмотря на наличие данных о взаимном влиянии БА и ГЭРБ, клиническое выявление такого рода сочетанной патологии затруднено, поскольку было показано, что у 25–30% больных БА патологические гастроэзофагеальные рефлюксы имеют бессимптомное течение [19].

При обследовании пациентов с бронхолегочными проявлениями ГЭРБ следует использовать как стандартные методы оценки морфологических и моторно-тонических нарушений органов эзофагогастродуоденальной зоны, так и дополнительные исследования респираторной системы. Уже на стадии расспроса жалоб и анамнеза можно выявить факторы, указывающие на вероятную роль ГЭРБ в развитии или усугублении симптомов астмы: позднее начало астмы; ухудшение симптомов астмы после еды, в положении лежа, после физической нагрузки; ухудшение симптомов астмы в ночное время; временное совпадение кашля, хрипов, диспноэ с симптомами рефлюкса [20].

В рамках диагностики ГЭРБ стандартными методами обследования верхних отделов пищеварительной системы являются эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и 24-часовое мониторирование рН пищевода и желудка. Так, ЭГДС позволяет не только отдифференцировать форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ или РЭ), но и дать представление о степени поражения слизистой оболочки пищевода и выявить наличие осложнений данного заболевания (стриктуры пищевода, язвенные поражения слизистой оболочки, формирование пищевода Баррета, кровотечения из эрозий/язв). Суточная внутрипищеводная рН-метрия позволяет оценить продолжительность и длительность эпизодов рефлюкса (рН < 4) и проследить их связь с симптоматикой, что может сыграть большую роль в плане идентификации внепищеводных проявлений ГЭРБ. Дополнительными методами исследования являются: анкетирование (специальная анкета для пациентов дает возможность выявить взаимосвязь между патологическими гастроэзофагеальными рефлюксами и их внепищеводными проявлениями), рентгенография грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (бодиплетизмография, пневмотахометрия, компьютерная спирометрия, пикфлоуметрия), а также сцинтиграфия легких, которая позволяет зафиксировать рефлюкс-индуцированную микроаспирацию с высокой специфичностью и степенью чувствительности [1, 2, 9].

ТЕРАПИЯ

Лечение ГЭРБ должно быть направлено на уменьшение рефлюкса, снижение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода [2, 3]. Большая роль в терапии ГЭРБ отводится немедикаментозному лечению, т. н. «антирефлюксному режиму», которое сводится к коррекции образа жизни, привычек и диеты пациента [2, 10, 21, 22].

На сегодняшний день базисными препаратами для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [23, 24]. Применение ИПП у пациентов с ГЭРБ делает рефлюктат менее агрессивным за счет снижения кислотопродукции в желудке. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) ИПП являются препаратами выбора для лечения как РЭ, так и НЭРБ [2]. При НЭРБ ИПП назначаются в стандартной дозировке в течение 4–6 нед. При РЭ продолжительность лечения зависит от степени повреждения слизистой оболочки пищевода и определяется эндоскопической динамикой процесса. Так, при единичных эрозиях средняя длительность терапии составляет 4 нед., а при множественных – до 8 нед. В случае недостаточного контроля симптоматики заболевания, медленном заживлении эрозий, а также при внепищеводных проявлениях ГЭРБ рекомендуется назначение ИПП в двойной дозе с увеличением продолжительности лечения до 12 нед. и более. В дальнейшем может проводиться поддерживающая терапия «по требованию» [2, 3, 23]. На этом этапе как вспомогательные средства для быстрого купирования симптоматики могут быть использованы антациды или альгинаты [25, 26].

Не так давно в РФ был зарегистрирован новый дженерик омепразола – Цисагаст. Достоинством Цисагаста является форма выпуска: капсула содержит микросферические гранулы препарата, которые поступают в двенадцатиперстную кишку неизмененными, что обеспечивает большую терапевтическую эффективность. Еще одной важной особенностью Цисагаста является небольшой размер капсулы, что делает ее более удобной при проглатывании, например в случае дисфагии. Помимо этого, возможно также вскрывать капсулу при выраженных нарушениях акта глотания, которые могут наблюдаться у пациентов, страдающих ГЭРБ [21].

Вторым важным компонентом комплексной фармакотерапии ГЭРБ являются прокинетики. Назначение этих препаратов объясняется их способностью усиливать антропилорическую моторику, которая приводит к повышению тонуса НПС и более ускоренной эвакуации желудочного и дуоденального содержимого.

Прокинетики представляют собой химически и фармакологически достаточно гетерогенную группу препаратов. При этом основным механизмом их действия считается стимуляция высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов межмышечного сплетения [27, 28].

Для реализации этой функции прокинетики могут воздействовать на различные рецепторные компоненты нейрональной связи, регулирующей функцию моторных нейронов межмышечного сплетения. Так, прокинетики могут стимулировать холинергические интернейроны, обладая агонистическим действием по отношению к серотониновым 5-HT4-рецепторам или блокировать ингибирующее воздействие дофаминергических нейронов, обладая антагонистическим действием по отношению к дофаминовым D2-рецепторам (рис. 1) [29, 30]. В свою очередь, ацетилхолин, являясь основным медиатором тонуса мышечных компонентов ЖКТ, увеличивает тонус НПС [28].

На сегодняшний день в качестве прокинетиков в России используются метоклопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид [1, 3, 21, 23]. Практикующие гастроэнтерологи все чаще отдают предпочтение последнему препарату в силу его эффективности и отсутствию побочных эффектов [3, 21].

Итомед® является недавно зарегистрированным препаратом итоприда гидрохлорида, который обладает комбинированным механизмом действия, являясь антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и ингибитором ацетилхолинестеразы. В отличие от домперидона (однонаправленного антагониста дофаминовых D2-рецепторов), Итомед активизирует высвобождение ацетилхолина, в то же время препятствуя его деградации [28, 31]. Последний эффект реализуется за счет ингибирования ацетилхолинестеразы. Такой двойной профиль прокинетического механизма действия Итомеда делает его с фармакологической точки зрения более перспективным препаратом для лечения ГЭРБ [29].

Рисунок 1. Схематическая модель межнейрональных связей, задействованных в регуляции функции моторных нейронов межмышечного сплетения [3]

Важно отметить, что Итомед метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с ЛС, метаболизирующимися ферментной системой цитохрома Р450, в т. ч. ИПП, часто применяемыми в схемах лечения ГЭРБ [23, 32]. Итомед оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат снижает частоту возникновения спонтанных релаксаций НПС – одного из ведущих патогенетических компонентов ГЭРБ [33].

Итомед отличается хорошей переносимостью и редким возникновением побочных эффектов, в т. ч. и при длительном клиническом применении. Итомед обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [29]. Значимым преимуществом в сравнении с домперидоном является отсутствие повышения уровня пролактина в крови и развития гинекомастии при использовании препарата в обычных терапевтических дозах. Для препарата не отмечено влияния на продолжительность интервала QT [28].

Положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность длительного применения препарата. Так, в исследовании ENGIP-I у пациентов, страдающих ГЭРБ, наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к третьим суткам от начала приема препарата [32]. По данным G. Holtmann и соавт. (2006), применение итоприда оказывало достоверно более высокий уровень купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [34]. Результаты, полученные зарубежными исследователями, согласуются и с нашим клиническим опытом. Итомед при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки за 30 мин до приема пищи [3].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в настоящее время основными принципами лечения ГЭРБ можно считать необходимость назначения стандартных доз ИПП в сочетании с современными прокинетическими препаратами. Адекватное лечение ГЭРБ помогает предотвратить трансформацию заболевания в пищевод Баррета и последующую аденокарциному, что можно считать главенствующей задачей лечения ГЭРБ в долгосрочной перспективе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. (Пособие для врачей). М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2009.

2. Гастроэнтерология. Национальное руководство. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: «ГЭОТАР медиа», 2008.

3. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. Cons Med., 2013, 8: 30-34.

4. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С, Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2007, 5: 4-10.

5. Nandurkar S, Talley NJ. Epidemiology and natural history of reflux disease. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2000, 5: 743-757.

6. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S: Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review Gut, 2005, 54: 710-717.

7. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009, 6: 4-12.

8. Mitlyng BL, Ganz RA. Understanding the GERD. Minn Med, 2012, 95(4): 42-5.

9. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д.Т., Антоненко О.М., Щербенков И.М.. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Учеб.-метод. пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.

10. Джулай Г.С., Секарёва Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние и перспективы решения проблемы. Методические рекомендации для врачей. Под ред. проф. В.В. Чернина. Тверь: М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010.

11. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Возможности применения домперидона в комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Медицинский совет, 2012, 2: 56-60.

12. Kandulski A, Malfertheiner P. Gastroesophageal reflux disease — from reflux episodes to mucosal inflammation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol., 2011, 9(1): 15-22.

13. Маев И.В., Самсонов А.А, Андреев Д.Н. Клиническое значение синдрома «перекреста» функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, 5: 17-22.

14. Маев И.В., Самсонов А.А, Андреев Д.Н, Кочетов С.А. Дифференцированная тактика лечения синдрома функциональной диспепсии. Мед. совет, 2012, 9: 13-20.

15. Маев И.В., Юренев Г.Л., Биткова Е.Н., и др. Оптимизация терапии пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и сочетанием бронхиальной астмы с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Фарматека, 2013, 2: 59-64.

16. Rosemurgy AS, Donn N, Paul H, Luberice K, Ross SB. Gastroesophageal reflux disease. Surg Clin North Am., 2011, 91(5): 1015-29.

17. Wasowska-Krolikowska K, Toporowska-Kowalska E, Krogulska A. Asthma and gastroesophageal reflux in children. Med Sci Monit, 2002, 3: 64-71.

18. Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie RL Prevelance of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest, 1996, 109: 316-322.

19. Nakase H, Itani T, Mimura J. Relationship between asthma and gastro-oesophageal reflux: significance of endoscopic grade of reflux oesophagitis in adult asthmatics. J. Gastroenter. Hepatol., 1999, 14: 715-722.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru