Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинальных и генерических препаратов периндоприла

А. И. Малыхина*
М. В. Журавлева**, доктор медицинских наук, профессор
А. К. Стародубцев**, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Рогачева*
* ГУЗГКБ № 23 им. Медсантруд ДЗ Москвы,
** ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем во всем мире [1–3]. Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизированной по возрасту, распространенность АГ у мужчин составляет 37,2%, у женщин — 40,4% [4].

АГ является хорошо изученным и доказанным независимым фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Имеющиеся в настоящее время данные доказательной медицины в кардиологии предоставляют врачу огромные возможности в отношении лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрирована способность целого ряда лекарственных препаратов предупреждать возникновение осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и, в конечном счете, продлевать жизнь больных [5–6], однако не следует забывать о том, что все результаты этих исследований были получены с использованием оригинальных препаратов.

На российском рынке сегодня представлены три вида лекарственных препаратов: оригинальные лекарства, воспроизведенные препараты, или генерики, и фальсификаты. По официальным источникам соотношение инновационных и воспроизведенных препаратов в России определяется как 1:4 (Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, 2009).

Единственным недостатком оригинальных препаратов является их высокая стоимость, ограничивающая их широкое применение [7].

Генерики с доказанной терапевтической эквивалентностью оригинальным препаратам могут применяться в клинической практике, и только при назначении таких генериков мы сможем ожидать таких же результатов в отношении предупреждения риска сердечно-сосудистых осложнений, которые были получены в контролируемых рандомизированных исследованиях с оригинальными препаратами [8].

Целью нашей работы являлось изучение терапевтической эквивалентности и переносимости двух препаратов периндоприла и фармакоэкономической целесообразности их применения у больных мягкой и умеренной АГ.

Материалы и методы исследования

Характеристика материала

В исследование было включено 45 пациентов (19 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст — 53 года).

Для исследования были отобраны пациенты с АГ 1–2 степени (140 ≤ систолическое артериальное давление (САД < 180 мм рт. ст. и/или 90 ≤ диастолическое артериальное давление (ДАД) < 110 мм рт. ст.).

Из 45 пациентов, включенных в исследование, у 29 (64,4%) была диагностирована АГ 1-й степени, у 16 (35,6%) — 2-й степени. Длительность АГ составила от 1 года до 37 лет (в среднем — 7,4 года).

Проведено открытое перекрестное рандомизированное научное исследование по сравнительному изучению терапевтической эффективности и переносимости оригинального и воспроизводимого препаратов периндоприла. Исследование проведено в соответствии с современными требованиями МЗ РФ.

Пациенты, включенные в исследование, прошли обследование с учетом данных анамнеза. Учитывались следующие показатели: возраст, пол, вес, рост, наличие факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), длительность заболевания, предшествующая терапия, сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия, уровень артериального давления (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС).

Из биохимических показателей контролировался уровень калия, креатинина, глюкозы, показатели липидного обмена, а также уровни ферментов: аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), и билирубина.

Все пациенты соответствовали следующим критериям включения:

• наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании;
• мужчины и женщины в возрасте от 35 до 75 лет;
• первичная (эссенциальная) артериальная гипертензия 1–2 степени.

Критериями невключения в исследование были следующие факторы:

• повышенная чувствительность к исследуемым препаратам и его компонентам;
• любые формы вторичной (симптоматической) АГ;
• АГ 3-й степени (САД > 180 мм рт. ст. и/или ДАД > 110 мм рт. ст.);
• нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения III–IV функционального класса, инфаркт миокарда в анамнезе;
• выраженная цереброваскулярная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе;
• хроническая сердечная недостаточность III–IV согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association (NYHA));
• постоянная форма фибрилляции предсердий;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• печеночная недостаточность (уровни АЛТ или АСТ или общий билирубин или щелочная фосфатаза более чем в 3 раза выше верхней границы нормы);
• гиперкалиемия ≥ 5,5 ммоль/л;
• сахарный диабет;
• злоупотребление алкоголем, психотропными, наркотическими веществами.

Протокол исследования

Все 45 пациентов, включенных в исследование, получили по 2 курса (длительностью по 2 месяца каждый) гипотензивной терапии оригинальным (Престариум А производства компании Servier, Франция) и воспроизведенным периндоприлом (Парнавел производства ООО «Озон», Россия).

Последовательность назначения курсов препаратов для каждого больного определялась путем рандомизации «методом конвертов». Длительность исследования для каждого пациента составила 4 месяца.

Пациентам с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) по SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) назначалась комбинированная терапия (периндоприл + индапамид). Всем пациентам, включенным в исследование, проводились рутинные лабораторные методы исследования, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХО-КГ), ультразвуковая допплерография бассейна средних мозговых артерий (УЗДГ СМА), суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и нейропсихологическое тестирование (краткое исследование психического состояния (Mini-Mental State Examination — MMSE), FAB-шкала (Frontal Assessment Battery), тест на запоминание 10 слов).

Через 2 месяца лечения проводилось контрольное СМАД с последующей перекрестной заменой препарата: оригинального на воспроизведенный и наоборот, и пациент в течение 2 месяцев продолжал курс терапии, по окончании которого вновь проводилось контрольное СМАД, рутинные лабораторные методы исследования, ЭКГ, УЗДГ СМА, СМАД, ЭХО-КГ и нейропсихологическое тестирование (MMSE, FAB-шкала, тест на запоминание 10 слов).

На протяжении всего исследования проводилась оценка общей переносимости, контроль АД и ЧСС, а также фиксировались возможные побочные действия препарата.

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Эффективность препаратов оценивали по достижению целевых значений АД: САД < 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст.

Статистический анализ

Статистический анализ данных включал элементы описательной статистики (количество больных, средние и стандартные ошибки и др.).

Была оценена эффективность препаратов и проведена оценка нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов. Достоверность различий оценивали с использованием парного t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p < 0,05.

Для оценки фармакоэкономической эффективности терапии использовали анализ минимизации затрат (cost minimization analysis) [9, 10].

Результаты и их обсуждение

Из исследования выбыло 5 человек: 4 из-за нежелательных лекарственных реакций: 2 мужчин (на фоне приема Парнавела через 1,5 недели и через 2 недели на фоне приема Престариума А появился сухой кашель) и 2 женщины (на фоне приема Парнавела появилась тошнота, у одной на 4-й день, у другой на 7-й день). 1 мужчина из I группы Престариума А отказался от дальнейшего участия в исследовании на втором визите, таким образом, полностью курс лечения Престариумом А и Парнавелом завершило 40 человек.

В результате рандомизации были сформированы две группы пациентов, в одной из которых первым получаемым препаратом был Престариум А, а в другой — Парнавел (табл. 1). Статистически значимых отличий по основным параметрам (клинико-демографическая характеристика, показатели СМАД, ЭХО-КГ и УЗДГ, а также когнитивные функции) на начало исследования между группами выявлено не было, поэтому результаты анализировались суммарно и без учета последовательности назначения препарата.

По исходным показателям СМАД статистически значимых различий между группами выявлено не было (табл. 2).

Целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст.) после 4 месяцев терапии достигли 95% пациентов в группе Престариума А и 90% пациентов в группе Парнавела (рис. 2).

Динамика АД на фоне регулярного приема Престариума А и Парнавела представлена в табл. 3.

Исходно при анализе результатов СМАД выявлен высокий уровень вариабельности АД, показателей «нагрузки давлением», что является фактором риска развития ассоциированных клинических состояний.

По завершении исследования в обеих группах пациентов, получавших Престариум А или Парнавел, отмечалось достоверное снижение среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД, а также статистически значимое уменьшение времени нагрузки давлением на протяжении суток для САД и ДАД, в обоих случаях р < 0,001 за исключением суточного индекса (СИ) САД и СИ ДАД (p > 0,05). Различия между группами были недостоверными. Вариабельность САД и ДАД достигла достоверных значений как в дневной, так и в ночной периоды (р < 0,05).

При проведении индивидуального анализа полного контроля АД достигли 25 пациентов (65,8%), принимавших Престариум А, и 21 пациент (58,3%), принимавший Парнавел, таким образом, 13 пациентов (34,2%) и 15 пациентов (41,7%) достигли частичного контроля АД в группах Престариума А и Парнавела соответственно.

Анализируя показатели ЭХО-КГ, представленные в табл. 4, отмечается достоверное уменьшение толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП). Отмечается тенденция к увеличению фракции выброса (ФВ), однако она не является статистически достоверной.

Что касается переносимости препаратов и их побочного действия, то следует отметить, что во время исследования только у 4 пациентов были зарегистрированы нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые послужили причиной исключения пациентов из исследования. НЛР не носили характера серьезных, но потребовали отмены препарата.

Зарегистрированные во время исследования побочные реакции перечислены в табл. 5.

Зарегистрированные побочные эффекты были типичными для этого класса препарата и были неоднократно описаны другими исследователями [11].

В данном исследовании подтверждены терапевтическая эффективность и безопасность использования генерического препарата периндоприла Парнавела в сравнении с оригинальным препаратом.

Достижение целевого уровня АД у 90–95% больных (при приеме как Парнавела, так и Престариума А) свидетельствует о выраженной гипотензивной активности сравниваемых препаратов при лечении больных АГ 1–2 степени.

Монотерапия оказалась эффективна лишь у 25% больных, включенных в исследование.

Полученные данные свидетельствуют о сопоставимом гипотензивном эффекте двух препаратов периндоприла: Парнавела и Престариума А у пациентов с артериальной гипертензией 1–2 степени. При проведении статистического анализа с использованием стандартных методов описательной статистики оказалось, что по основным показателям СМАД: по снижению среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД, а также индексу времени и вариабельности АД между препаратами достоверных отличий выявлено не было.

Не было выявлено также значимых отличий в отношении переносимости обоих препаратов и регистрации побочных явлений в группах, различавшихся по последовательности назначавшихся препаратов.

Таким образом, можно считать, что препарат Парнавел по основному критерию эффективности, в первую очередь, по способности добиваться целевых значений АД, в целом соответствует оригинальному препарату периндоприла.

Заключение

Отечественный генерический препарат периндоприла Парнавел имеет сходный оригинальному препарату профиль клинической эффективности и безопасности.

Однако при назначении Парнавела, также как и других гипотензивных препаратов, следует использовать принципы персонализированной медицины.

Литература

1. Бритов А. Н. Профилактика артериальной гипертонии на популяционном уровне: возможности и актуальные задачи // Рос. мед. журн. 1997. 5 (9). 571–576.
2. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. 3. 4–8.
3. Шальнова С. А. Проблемы лечения артериальной гипертонии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. 2 (3). 17–21.
4. Фонякин А. В., Гераскина Л. А., Суслина З. А. Артериальная гипертензия, цереброваскулярная патология и сосудистые когнитивные расстройства. Актуальные вопросы. М., 2006. С. 3.
5. Оганов Р. Г., Марцевич С. Ю. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика // Российский кардиологический журнал. 2001; 4: 8–11.
6. Volpe M., Alderman M., Furberg C. et al. Beyond hypertension. Toward guide-lines for cardiovascular risk reduction // Amer. J. Hypertension. 2004; 17: 1068–1074.
7. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Деев А. Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости? // Вестник Росздравнадзора. 2009, № 4.
8. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Якусевич В. В. Еще раз о проблеме взаимозаменяемости лекарств. Взгляд на дженерики с позиций доказательной медицины // Вести кардиологии. 2010, с. 19.
9. Авксентьева М. В., Воробьев П. А., Герасимов И. Б., Горохова С. Г. Проект отраслевого стандарта «Фармакоэкономические исследования. Общие положения» // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. № 4. С. 42–54.
10. Кабина С. А., Семенов В. Ю. Введение в фармакоэкономику // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 1999. № 1. С. 39–48.
11. Барбараш О. Л., Полтавцева О. В., Смакотина С. А. Проаритмические факторы у больных гипертонической болезнью. Эффект периндоприла // Артериальная гипертензия. 2005, т. 11, № 3.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач