Сравнительное исследование различных методов лечения детей с симптомами простуды и ночным кашлем

I. М. Paul
J. S. Beiler
T. S. King
E. S. Clapp
J. Vallati
Cheston M. Berlin
Кафедра педиатрии, Кафедра общественного здравоохранения Пенсильванского медицинского университета, Пенсильвания, США

Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) встречаются во всем мире чаще, чем любые другие острые заболевания [1]. Следует отметить, что проявления этих инфекций крайне негативно сказываются на здоровье детей. Помимо прочего, на фоне болезни, как правило, ухудшается сон ребенка и, как следствие, сон родителей, в результате чего снижается их дневная активность. Таким образом, эффективность симптоматической терапии ИВДП у ребенка косвенно определяет степень работоспособности его родителей.

В некоторых руководствах эффективность многих применяемых внутрь безрецептурных средств для симптоматического лечения инфекций ВДП ставится под сомнение, что подтверждается и результатами недавних исследований [2–7]. Однако врачи и родители ограничены в выборе варианта лечения детей с этой патологией.

Альтернативой препаратам для приема внутрь можно назвать широко распространенные средства для местного применения, содержащие ментол, камфору и эвкалиптовое масло, используемые для лечения детей и взрослых на протяжении более чем ста лет [8–12].

В 1994 году Комитет по лекарственным средствам Американской академии педиатрии предложил использовать декстрометорфан в качестве альтернативного камфоре препарата [13], но три года спустя исключил его из списка рекомендуемых [4, 14]. Таким образом, вопрос применения местных препаратов, содержащих ментол, камфору и эвкалиптовое масло, для лечения ИВДП по-прежнему требует доработки.

Данное исследование предпринято с целью доказать эффективность однократного применения препарата Викс Актив Бальзам® по сравнению с вазелиновым маслом или отсутствием лечения при купировании симптомов простудного заболевания, так как до настоящего времени отсутствовали данные, подтверждающие или опровергающие эффективность применения данных препаратов у детей с ИВДП.

Изначально мы предполагали, что Викс Актив Бальзам® или вазелиновое масло окажут большее влияние на облегчение ночных симптомов, чем отсутствие лечения, а также что Викс Актив Бальзам® окажется эффективнее, чем вазелиновое масло.

Материалы и методы исследования

Период наблюдения за пациентами продолжался с октября 2008 года по февраль 2010 года.

В исследование были включены 144 ребенка в возрасте 2–11 лет, имеющие симптомы ИВДП (кашель, заложенность носа и ринорею) более 7 дней, проживающие в г. Херши и наблюдавшиеся специалистами-педиатрами, аффилированными с Пенсильванским медицинским университетом.

Были исключены пациенты с признаками заболеваний, требующих более серьезного лечения (например, бронхиальной астмы, пневмонии, ларинготрахеобронхита, синусита, аллергического ринита). Также не были включены пациенты, имеющие в анамнезе бронхиальную астму, хронические заболевания легких и эпилепсию. Дети с судорожными расстройствами были исключены по причине имеющихся данных о связи между применением камфоры и эпилептических припадков [13]. Кроме того, исключались пациенты, принимавшие накануне исследования безрецептурные или рецептурные средства, содержащие: компоненты препарата Викс Актив Бальзам®, псевдо­эфедрин, фенилэфрин, декстрометорфан, гвайфенезин, дифенгидрамин, бромфенирамин, хлорфенирамин или мед.

После получения информированного согласия специально обученные сотрудники предлагали родителям оценить степень выраженности проявлений инфекции у детей в предшествующую опросу ночь по модифицированной версии ранее использованного нами и утвержденного опросника [1–5] с помощью 7?балльной шкалы Ликерта (рис. 1). Оценка симптомов как крайне тяжелых означала 7 баллов, их отсутствие приравнивалось к 1 баллу. Был установлен критерий минимальной тяжести симптомов для участия в исследовании, включающий ответы родителей «умеренно часто» на вопросы о частоте кашля и «умеренно выраженная» — о заложенности носа (оба ответа оценивались в 4 балла по шкале) в течение предшествующей ночи.

После разделения на группы по возрасту (2–5 и 6–11 лет) все дети были рандомизированно по неполной двойной слепой схеме распределены в три терапевтические группы: в 1-й применялся Викс Актив Бальзам®, содержащий камфору 4,8%, ментол 2,6%, эвкалиптовое масло 1,2% (производство «Проктер энд Гэмбл», США); во 2-й — вазелиновая мазь, эквивалентная белому вазелину без примесей (производство Wal-Mart, США); 3-я группа — плацебо.

В первых двух группах объем применяемых наружно препаратов определялся возрастом ребенка:

• 2–5 лет — 5 мл;
• 6–11 лет — 10 мл.

Все родители, участвующие в исследовании, были проинструктированы по поводу повседневного ухода за детьми с ИВДП, включая меры по гидратации, применению назальных солевых спреев и ацетаминофена или ибупрофена для симптоматической терапии. Во избежание искажения конечных показателей родителям рекомендовали не использовать вышеперечисленные безрецептурные препараты во время всего исследования, кофеин-содержащие напитки за 4 часа до сна и не применять назальные солевые растворы позднее чем за час до сна и в течение ночи.

Для сохранения «слепой схемы» исследования участники всех трех групп получали непрозрачный пакет со стеклянной баночкой (№ 1), заполненной бальзамом, вазелином, или пустой. Так как Викс Актив Бальзам® обладает характерным запахом, потребовались дополнительные меры: во-первых, в каждом пакете находилась вторая стеклянная баночка (№ 2). В контрольной группе обе баночки были пустыми, в остальных группах баночка № 2 была заполнена препаратом Викс Актив Бальзам®. За полчаса до сна родители открывали непрозрачный пакет, доставали баночку № 2 и наносили Викс Актив Бальзам® между верхней губой и носом, прежде чем открыть баночку № 1. После этого родители в группах применения препарата Викс Актив Бальзам® и вазелинового масла наносили все содержимое баночки № 1, предназначенной для ребенка, на верхнюю часть грудной клетки и область шеи ребенка и втирали мазь в течение одной минуты. Детей и других членов семьи просили не сообщать родителям, есть ли запах у лечебного средства. Кроме того, родители не удаляли Викс Актив Бальзам®, нанесенный на область носогубного треугольника, до завершения следующего опроса.

Повторный опрос проводился на следующее утро после применения лекарственных средств. Задавались те же вопросы, что и накануне, а также по поводу дополнительного лечения (анальгетики и назальные солевые растворы), побочных реакций (гиперактивность, сонливость, головная боль, высыпания, покраснения кожи), наконец, родителей спрашивали, какое, по их мнению, лекарственное средство применялось. В этот же день проводился тщательный осмотр ребенка.

Расчеты объема выборки показали, что 138 участников (по 46 в каждой группе) имеют 80-процентную способность для обнаружения разницы в 1 балл по шкале Ликерта между любыми двумя группами лечения на основании двухвыборочного критерия Вилкоксона с коррекцией Бонферрони α = 0,0167, чтобы обеспечить три парных сравнения по результатам, связанным с кашлем, заложенностью носа, ринореей и нарушениями сна.

По мере необходимости исходные показатели и демографические различия исследуемых групп сравнивались с помощью критерия χ2 и точного критерия Фишера в отношении половой и расовой принадлежности и точного критерия Фишера в отношении веса и возраста. Внутри терапевтической группы ночи сравнивались с использованием парных t-тестов.

Сравнения в группе лечения проводились путем анализа ковариации, который посчитали целесообразным после оценки распределения переменной результата. Для первичного анализа эффективности лечения исходные показатели использовались как ковариантные для оценки конечных изменений. Для сравнения показателей нежелательных реакций применяли точные критерии Фишера.

Результаты

В данном исследовании принимали участие 144 ребенка с ИВДП, из них полностью завершили однодневное исследование 138 (95,8%). Средний возраст детей, прошедших исследование, составил 5,8 ± 2,8 года (табл.). Девочки составили 51,4%. Средняя продолжительность кашля в группах составила 4,3 ± 1,5 дня, а заложенности носа — 4,2 ± 1,5 дня к моменту начала исследования. В группу использования препарата Викс Актив Бальзам® были произвольно распределены 44 ребенка, численность остальных двух групп составила по 47 участников. Различий по демографическим показателям или по исходной тяжести симптомов между группами не было.

Количество баллов по исходному показателю (выраженность симптома в ночь перед исследованием) сравнивалось с балльной оценкой последующей ночи, когда перед сном наносился Викс Актив Бальзам®, вазелиновое масло или лечение не проводилось. Результаты показали, что в каждой из групп все показатели обладали значительной положительной динамикой (р < 0,05 для всех). При сравнении исследуемых групп существенные различия выявлены в степени улучшения, за исключением выраженности ринореи (рис. 2): согласно опросу применение препарата Викс Актив Бальзам® способствовало наилучшим результатам, на втором месте оказалось вазелиновое масло, а в контрольной группе плацебо степень улучшений была наименьшей (р < 0,05 для всех).

Для уточнения результатов были проведены парные сравнения групп. И по выраженности, и по частоте кашля Викс Актив Бальзам® оценен достоверно лучше, чем отсутствие лечения (р < 0,01), но лишь незначительно лучше, чем вазелиновое масло в отношении частоты кашля (р = 0,07) и его тяжести (р = 0,06). Вазелиновое масло оказалось незначимо лучше, чем отсутствие лечения в отношении частоты кашля (р = 0,09), но не лучше, чем отсутствие лечения в отношении тяжести кашля. Что касается заложенности носа, единственным значимым парным сравнением была пара: Викс Актив Бальзам® по сравнению с отсутствием лечения (р = 0,01), другие сравнения между отдельными видами лечения были незначимыми.

Наиболее выраженные различия, по результатам парных сравнений, затрагивали нарушения сна. По мнению родителей, дети, для лечения которых применялся Викс Актив Бальзам®, спали значительно лучше, чем дети из других групп (вазелиновое масло р = 0,006; плацебо р < 0,001). Существенных различий между применением вазелинового масла и отсутствием лечения не наблюдалось. Аналогичным образом, родители детей первой группы (Викс Актив Бальзам®) оценили свою возможность выспаться значительно выше, чем родители детей из других групп (вазелиновое масло (р = 0,008) и плацебо (р < 0,001)).

Комплексная оценка симптомов проводилась с использованием всех критериев опроса:

• частота кашля;
• степень выраженности кашля;
• заложенность носа;
• ринорея;
• детский сон;
• сон родителей.

Кроме того, в достоверном трехстороннем сравнении терапии (р < 0,001) Викс Актив Бальзам® был статистически значимо лучше, чем вазелиновое масло (р = 0,03) и отсутствие лечения (р < 0,001), тогда как вазелиновое масло было незначительно лучше, чем отсутствие лечения (р = 0,08).

Для адекватной оценки выраженности ночных симптомов родители подсчитывали, сколько раз они подходили к ребенку с момента, когда он заснул, и до момента пробуждения. В ночь перед исследованием родители подходили в среднем 4 раза (межквартильный диапазон 2–5); в течение следующей ночи они проверяли состояние ребенка около 3 раз (межквартильный диапазон 2–5). Существенных различий между группами лечения в отношении обеих ночей обнаружено не было.

Кроме того, был проведен дополнительный анализ полученных данных. В результате, во-первых, не было выявлено взаимосвязи между продолжительностью заболевания и эффективностью лечения. Во?вторых, оценивалась роль других видов терапии, использовавшихся во время болезни. Так, частота применения ацетаминофена была существенно выше в группе, использовавшей вазелиновое масло (36% детей), нежели в двух других группах (16% в группе препарата Викс Актив Бальзам® и 9% в группе контроля). Применение парацетамола распределилось следующим образом: 13% детей в группе вазелинового масла, 7% в группе препарата Викс Актив Бальзам® и 0% в контрольной группе (р = 0,03). Дополнительно средство от кашля и простуды потребовалось 9% из группы контроля, в то время как детям из двух других групп оно не потребовалось. Других значимых различий между группами по дополнительной терапии не было.

В группе препарата Викс Актив Бальзам® чаще встречались нежелательные реакции. Двадцать участников этой группы (46%) сообщили, как минимум, об одном нежелательном явлении в виде незначительного раздражения [16–17]. 28% участников из группы препарата Викс Актив Бальзам® сообщили о чувстве жжения кожи, 16% и 14% жаловались на жжение в глазах и области носа соответственно. В остальных группах подобных реакций не отмечалось (р < 0,001 для всех сравнений). Необходимо отметить, что дети, пожаловавшиеся на раздражение, не отличались от остальных относительно всех показателей, в том числе качества сна, что косвенно указывает на легкую степень реакции.

Все другие побочные эффекты встречались редко и не отличались между тремя группами исследования.

Обсуждение

Комбинация ароматических масел на вазелиновой основе применялась многими поколениями пациентов, и данное исследование показывает, что этот метод действительно эффективен для симптоматической терапии ночных симптомов ИВДП. По оценкам родителей, дети с ИВДП, которых натирали препаратом Викс Актив Бальзам®, значительно меньше страдали от ночного кашля, заложенности носа и нарушений сна, чем дети, применявшие вазелиновую мазь и плацебо.

Благоприятные эффекты ароматических соединений, вызывающих ощущение охлаждения, например, ментола, по всей видимости, связаны с воздействием на катионный канал TRPM8. Этот канал активируется ментолом и термическими раздражителями в диапазоне от прохладного до холодного. Иными словами, такие соединения, как ментол, вызывают ощущение холода, действуя на термически чувствительный рецептор [18–19]. Вероятно, за счет этого ментол улучшает обонятельную функцию у взрослых с заложенностью носа [20] и у здоровых детей школьного возраста [21]. Вещества, содержащие ментол и/или камфору, снижают частоту дыхания и беспокойство у детей с острым бронхитом [22–23], уменьшают индуцированный кашель у здоровых взрослых людей [24] и улучшают мукоцилиарный клиренс у взрослых с хроническим бронхитом [25].

Способность препарата Викс Актив Бальзам® нормализовать сон заслуживает особого внимания. Ухудшение сна ребенка во время ИВДП нарушает дневную активность как самого ребенка, так и других членов семьи. Значительное преимущество, отмеченное в отношении сна у тех, кто входил в группу препарата Викс Актив Бальзам®, важно для всей семьи, так как сами родители зафиксировали улучшение собственного сна после натирания ребенка препаратом Викс Актив Бальзам®.

Улучшение сна родителей несомненно связано со сном ребенка, а механизм улучшения сна у детей с ИВДП после применения бальзама неясен. Вполне вероятно, что некоторые, если не все, эффекты связаны с облегчением симптомов заболевания. Не вполне понятно, существует ли какой-то другой механизм действия ароматических соединений. Тем не менее, польза для сна ребенка очевидна. Относительно частые побочные эффекты в виде небольшого раздражения носят, как правило, временный характер.

Можно добавить, что треть участников, а именно те, кто состоял в контрольной группе, были выведены из слепого метода. Кроме того, несмотря на все меры по скрытию от родителей информации о том, используют ли они у ребенка Викс Актив Бальзам® или вазелиновое масло, нельзя гарантировать точное следование деталям протокола исследования. Вероятно также, что родители детей, жаловавшихся на чувство жжения на коже, в носу или глазах, поняли, какое лечение получил их ребенок, даже если они следовали протоколу в соответствии с инструкцией. Далее следует отметить, что родители детей в группе вазелинового масла чаще давали им парацетамол. Объяснения могут быть связаны с различиями в течении болезни в этой группе лечения или различиями в практике родителей, но в начале исследования различий в тяжести симптомов по интересующим показателям не выявлялось. Что касается дополнительного лечения, то 9% родителей в контрольной группе признались, что дети принимали ночью лекарства от кашля и простуды, несмотря на инструкции. Это дает основания предполагать, что некоторые родители не довольствуются простым наблюдением за детьми или предоставлением поддерживающей терапии.

Дополнительным ограничением является то, что между двумя ночами исследования каждого ребенка посещал врач. Это может объяснить улучшение во всех группах, включая контрольную, так как родители могли быть уверены, что их ребенок заболел ИВДП, а не более тяжелой болезнью. Кроме того, положительную динамику во всех группах также можно отнести к естественному течению ИВДП. Субъективный опрос, который применялся в данном исследовании, также может рассматриваться как ограничение, но врачи и родители часто принимают решения на основе субъективной оценки тяжести симптомов, как утверждалось ранее [3, 26, 27].

Некоторые врачи проявляют осторожность в назначении препарата, содержащего камфору, учитывая связь между возможной токсичностью при приеме внутрь и нежелательными реакциями, например судорогами [28–32]. Исторически обусловленная озабоченность по поводу токсичности основана на приеме камфоры в виде жидкого препарата (камфорного масла) [13, 33] и недавно появившемся сообщении о судорогах, связанных с употреблением незаконно реализуемой камфоры [28]. В отличие от перорального приема, чрезкожное воздействие камфоры, которое происходит при использовании препарата Викс Актив Бальзам® в соответствии с указаниями по применению, сопровождается его слабым системным действием [34]. Серьезные побочные реакции, такие как судороги, связанные с нанесением на кожу, как правило, встречаются у маленьких детей, которым Викс Актив Бальзам® не рекомендован к применению [30, 35]. Для уменьшения беспокойства по поводу безопасного применения Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) одобрило использование камфоры в качестве эффективного противокашлевого средства, одновременно ограничив ее концентрацию в препаратах до 11% [36]. Ее содержание в препарате Викс Актив Бальзам® составляет 4,8%. Хотя он рекомендуется только для наружного применения, считается, что при этой концентрации для появления токсического эффекта потребуется принять внутрь 20 мл, а 40 мл потенциально вызовут смертельный исход у ребенка до 6 лет [29].

В заключение следует отметить, что для родителей имеет значение появление эффективных методов лечения детей с кашлем и другими симптомами простуды. В то же время для врачей важно использование научно обоснованных методов лечения.

Так как эффективность многих широко доступных безрецептурных средств для лечения простуды подтверждена лишь ограниченным количеством данных, результаты данного исследования показывают, что Викс Актив Бальзам® может помочь в терапии подобных заболеваний. Несмотря на побочные явления в виде незначительного раздражения, препарат обеспечивает облегчение симптомов у детей с ИВДП и позволяет улучшить сон, в том числе и их родителям.

Литература

1. Monto A. S. Epidemiology of viral respiratory infections // Am J Med. 2002; 112 (suppl 6 A): 4 S–12 S.
2. Paul I. M., Yoder K. E., Crowell K. R. et al. Effect of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents // Pediatrics. 2004; 114 (1). Available at: www.pediatrics.org/cgi/content/full/114/1/e85.
3. Paul I. M., Beiler J., McMonagle A., Shaffer M. L., Duda L., Berlin C. M. Jr. Effect of honey, dextromethorphan, and no treatment on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents // Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161 (12): 1140–1146.
4. Use of codeine- and dextromethorphan-containing cough remedies in children. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs // Pediatrics. 1997; 99 (6): 918–920.
5. Department of Child and Adolescent Health. Cough and Cold Remedies for the Treatment of Acute Respiratory Infections in Young Children. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2001.
6. Chang A. B., Glomb W. B. Guidelines for evaluating chronic cough in pediatrics: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2006; 129 (1 suppl): 260 S–283 S.
7. Shields M. D., Bush A., Everard M. L., McKenzie S., Primhak R. BTS guidelines: recommendations for the assessment and management of cough in children // Thorax. 2008; 63 (suppl 3): iii1–iii15.
8. Todd G. B. Notes on the eucalyptus oils presently used in medicine with a short history of the oils used during the last 10 years // Glasgow Med J. 1896; 46: 346.
9. Rosenberg A. Menthol, a replacement for cocaine as a local anesthetic in the nose and pharynx (in German) // Berl Klin Wchnschr. 1885; 22: 449.
10. Fox N. Effect of camphor, eucalyptol, and menthol on the vascular state of the mucous membrane // Arch Otolaryngol. 1927; 6 (2): 112–122.
11. Perrin M. A strong camphor ointment introduced in the nostrils of a young infant can have the same disadvantages as menthol (in French) // Province Med. 1912; 23: 145.
12. Dawson K. P., Abbott G. D., Allan J. Acute respiratory infection in childhood: a study of parental prescribing patterns and advice sources // N Z Med J. 1983; 96 (734): 481–482.
13. Camphor revisited: focus on toxicity. Committee on Drugs American Academy of Pediatrics // Pediatrics. 1994; 94 (1): 127–128.
14. Letter to Joel Schiffenbauer // Food and Drug Administration; [Accessed October 11, 2010]. Sep 6, 2007. P. 325–328. Available at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007–4323 b1–02-FDA.pdf.
15. Haver K., Hardy S. C., Weber T. M., Zurakowski D., Hartnick C. J. Validation of a pediatric cough questionnaire. Presented at: American Thoracic Society 2006 International Conference; San Diego, CA. May 19–24, 2006; Abstract 374.
16. Green B. G. Sensory characteristics of camphor // J Invest Dermatol. 1990; 94 (5): 662–666.
17. Green B. G. The sensory effects of l-menthol on human skin // Somatosens Mot Res. 1992; 9 (3): 235–244.
18. McKemy D. D., Neuhausser W. M., Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation // Nature. 2002; 416 (6876): 52–58.
19. Patel T., Ishiuji Y., Yosipovitch G. Menthol: a refreshing look at this ancient compound // J Am Acad Dermatol. 2007; 57 (5): 873–878.
20. Eccles R., Jawad M. S., Morris S. The effects of oral administration of (–)-menthol on nasal resistance to airflow and nasal sensation of airflow in subjects suffering from nasal congestion associated with the common cold // J Pharm Pharmacol. 1990; 42 (9): 652–654.
21. Kenia P., Houghton T., Beardsmore C. Does inhaling menthol affect nasal patency or cough? // Pediatr Pulmonol. 2008; 43 (6): 532–537.
22. Berger H., Jarosch E., Madreiter H. Effect of Vaporub and petrolatum on frequency and amplitude of breathing in children with acute bronchitis // J Int Med Res. 1978; 6 (6): 483–486.
23. Berger H., Madreiter H., Jarosch E. Effect of Vaporub on the restlessness of children with acute bronchitis // J Int Med Res. 1978; 6 (6): 491–493.
24. Morice A. H., Marshall A. E., Higgins K. S., Grattan T. J. Effect of inhaled menthol on citric acid induced cough in normal subjects/Thorax. 1994; 49 (10): 1024–1026. [PMC free article].
25. Hasani A., Pavia D., Toms N., Dilworth P., Agnew J. E. Effect of aromatics on lung mucociliary clearance in patients with chronic airways obstruction // J Altern Complement Med. 2003; 9 (2): 243–249.
26. Taylor J. A., Novack A. H., Almquist J. R., Rogers J. E. Efficacy of cough suppressants in children // J Pediatr. 1993; 122 (5 pt 1): 799–802.
27. Hutton N., Wilson M. H., Mellits E. D. et al. Effectiveness of an antihistamine-decongestant combination for young children with the common cold: a randomized, controlled clinical trial // J Pediatr. 1991; 118 (1): 125–130.
28. Khine H., Weiss D., Graber N., Hoffman R. S., Esteban-Cruciani N., Avner J. R. A cluster of children with seizures caused by camphor poisoning // Pediatrics. 2009; 123 (5): 1269–1272.
29. Love J. N., Sammon M., Smereck J. Are one or two dangerous? Camphor exposure in toddlers // J Emerg Med. 2004; 27 (1): 49–54.
30. Shannon M., McElroy E. A., Liebelt E. L. Toxic seizures in children: case scenarios and treatment strategies // Pediatr Emerg Care. 2003; 19 (3): 206–210.
31. Gibson D. E., Moore G. P., Pfaff J. A. Camphor ingestion // Am J Emerg Med. 1989; 7 (1): 41–43.
32. Siegel E., Wason S. Camphor toxicity // Pediatr Clin North Am. 1986; 33 (2): 375–379.
33. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs Camphor: who needs it? // Pediatrics. 1978; 62 (3): 404–406.
34. Martin D., Valdez J., Boren J., Mayersohn M. Dermal absorption of camphor, menthol, and methyl salicylate in humans // J Clin Pharmacol. 2004; 44 (10): 1151–1157.
35. Uc A., Bishop W. P., Sanders K. D. Camphor hepatotoxicity // South Med J. 2000; 93 (6): 596–598.
36. Food and Drug Administration Proposed rules: external analgesic drug products for over-the-counter human use; tentative final monograph // Federal Register. 1983; 48.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач