Современные взгляды на факторы возникновения и прогрессирования атеросклероза | Ахмедов В.А., Шевченко А.С., Исаева А.С.

Современные взгляды на факторы возникновения и прогрессирования атеросклероза

    Атеросклероз — это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки [1].
    Впервые термин «атеросклероз» упоминается в 1904 г. 
    В 1913 г. Н.Н. Аничков с учениками вызвали в эксперименте на кроликах типичные атеросклеротические повреждения, скармливая кроликам чистый холестерин. В ходе эксперимента кроликам в пищу добавлялся холестерин, растворенный в растительном масле, через некоторое время кролики погибали, и на аутопсии причиной смерти показана закупорка коронарных сосудов. Был сделан судьбоносный вывод: причиной развития атеросклероза является накопление холестерина в стенках кровеносных сосудов. Но довольно длительное время это открытие оставалось в тени, будучи недостаточно высоко оцененным научной общественностью. Однако начиная с 1950-х гг. можно говорить об эпидемии атеросклеротических заболеваний, что связано в первую очередь с увеличением продолжительности жизни и увеличением доли заболеваний сердечно-сосудистой системы в структуре общей смертности [2].
    Развитие атеросклероза — это типовой патологический процесс. Липиды поступают в двенадцатиперстную кишку, где под действием пищеварительных ферментов гидролизуются до жирных кислот и моноглицеридов. Затем в кишечном эпителии происходит ресинтез триглицеридов, которые в дальнейшем поступают в лимфу в составе липопротеидов. Внутри митохондрий происходит β-окисление свободных жирных кислот. Сочетание избыточного поступления холестерина со снижением уровня липопротеиновой липазы служит причиной гиперлипопротеинемии, которая, наряду с повреждением сосудистой стенки, приводит к формированию липидных полосок, содержащих макрофаги, липопротеины низкой плотности (ЛПНП). С течением времени структура бляшки изменяется: в ней накапливаются липопротеиды. Возникает иммунное воспаление, которое служит хемоаттрактантом для гладкомышечных клеток и биологически активных веществ [3].
    Развитие атеросклероза способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний в течение определенного периода времени. Как известно, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний остается стабильно высоким в развитых странах мира. Так, в Европе ежегодно умирают более 4 млн человек, из них 55% женщин и 45% мужчин, хотя более высокая частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте до 65 лет ассоциирована с мужским полом. К тому же экономические затраты, связанные с временной и стойкой утратой трудоспособности среди рабочего населения в Европе, составили около 106 млрд евро за 2009 г. Таким образом, выгоднее проводить профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, чем их лечить [4].
    Атеросклероз можно рассматривать как мультифакторное заболевание.

  Воспалительные реакции

    За счет накопления липидов в сосудистой стенке возникает местная воспалительная реакция: провоспалительные факторы привлекают макрофаги, что приводит к их накоплению в интиме сосуда. С течением времени эндотелий заменяется на соединительнотканную пластинку, которая начинает выбухать в просвет сосуда. С другой стороны, воспаление активирует пролиферацию гладкомышечных волокон. Активированные макрофаги начинают экспрессию рецепторов, способных связывать микроорганизмы, ассоциированные с атеросклерозом: цитомегаловирусы, Chlamydia pneumoniae, микрофлору периодонта (Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Porphyromonas gingivalis), а также Helicobacter pylori. Их присутствие способствует поддержанию активности макрофагов, длительной воспалительной реакции и дестабилизации атеросклеротической бляшки [5]. Микроорганизмы, попадая в системный кровоток, способны активировать В-лимфоциты и запускать их дифференцировку и выработку антител, которые по своей структуре схожи с антителами, вырабатывающимися при окислении ЛПНП и их захвате макрофагами. Так, частота микоплазменной инфекции у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, достоверно выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией. Длительная персистенция провоспалительных цитокинов ассоциирована с переходом от стабильного состояния к острому нарушению гемодинамики. К ключевым медиаторам воспаления при атеросклерозе можно отнести молекулы межклеточной адгезии, сосудистые молекулы клеточной адгезии, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли бета, интерлейкин-1 [5]. Так, к факторам хемотаксиса, ассоциирующимся с первичным привлечением фагоцитов в очаг воспаления, относят хемотаксический протеин-1. Воспаление при атеросклерозе представляет собой противоречивый процесс. С одной стороны, оно направлено на стабилизацию атеросклеротической бляшки, но в то же время может привести к ее дестабилизации [5].
    Свою лепту в развитие атеросклероза вносит и системное воспаление. Так, у ревматологических больных зачастую отмечается повышенный уровень холестерина, не связанный с другими факторами риска, но находящийся в прямой зависимости от активности воспалительного процесса. Повышенная СОЭ как непосредственный маркер воспалительного процесса является предиктором более высокого риска развития ишемической болезни сердца, в то время как для С-реактивного белка таких данных не получено. Высокая активность псориатического артрита ассоциирована с более высоким риском развития атеросклероза. Выявлена корреляция между длительной персистенцией повышенного уровня интерлейкина-6 и прогрессированием атеросклероза [6]. Киназа IKKβ стимулирует воспаление и атерогенез в гладкомышечных клетках сосудов и развитие жировой ткани. Также системная воспалительная реакция захватывает и vasa vasorum, что, в свою очередь, повышает жесткость сосудистой стенки. Зачастую системные заболевания соединительной ткани сопровождаются антифосфолипидным синдромом. Воспалительный процесс приводит к более высокому риску развития атеросклероза независимо от других факторов риска и сам по себе меняет липидный спектр [6].

   Окислительный стресс

    Окислительный стресс играет важную роль в развитии атеросклероза. Так, экзогенные токсические вещества, являющиеся факторами риска развития атеросклероза, могут приводить к образованию свободных радикалов кислорода. Это, в свою очередь, приводит к повреждению ДНК гладкомышечных клеток, которые приобретают способность к фагоцитозу, миграции из интимы в медию и окончательному их превращению в пенистые клетки. Происходит активация миелопероксидазы в макрофагах атеросклеротических бляшек, которая участвует в окислении ЛПНП в атеросклеротической бляшке. К тому же некоторые наследственные синдромы, ассоциированные с высоким риском развития онкологических заболеваний, ассоциированы и с высоким риском развития атеросклероза. В этом случае можно отметить увеличение количества микроядер ДНК в цитоплазме лимфоцитов.
    Одновременно с этим в атеросклеротических бляшках может наблюдаться феномен микросателлитной нестабильности [7]. В гладкомышечных клетках фиброзной покрышки теломеры имеют меньшую длину по сравнению с таковыми гладкомышечных клеток нормальной медии, и признаки оксидативного стресса. Также наблюдалось укорочение лейкоцитарных теломеров. Данная особенность не была обусловлена возрастом, что свидетельствует о генетической предрасположенности к развитию атеросклероза. В отсутствие прочих факторов риска развития атеросклероза это доказывает роль генетического фактора в развитии атеросклеротического повреждения [7, 8].

   Генетические факторы

    Установлено наличие ассоциаций между полиморфными генами Toll-подобных рецепторов (TLR) и ранним развитием инфаркта миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения у пациентов с ишемической болезнью сердца. Сами по себе TLR являются рецепторами врожденного иммунитета. Во время развития атеросклероза происходит повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-10, экспрессии белка теплового шока 70, фибриногена, являющихся лигандами для TLR, функциональная активность которых генетически детерминирована.
    Так, например, аллель C полиморфизма rs5743551 гена TLR1 ассоциирована с повышенным риском более раннего начала ишемической болезни сердца (в возрасте моложе 55 лет). Гетерозиготный (A/G) генотип полиморфизма rs5743810 гена TLR6, наоборот, является показателем низкого риска раннего развития ишемической болезни сердца. Гетерозиготный (C/T) генотип полиморфизма rs5743551 гена TLR1 ассоциирован с повышенным риском развития острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов с ишемической болезнью сердца. Выявлены ассоциации между полом, возрастом пациентов и сердечно-сосудистыми осложнениями по полиморфизмам генов TLRs: мужчины, больные ишемической болезнью сердца, гомозиготные по минорному аллелю генотипа (С/С) полиморфизма rs3804099 гена TLR2, имеют сниженный риск развития инфаркта миокарда независимо от возраста; гетерозиготный (C/T) генотип полиморфизма rs5743551 гена TLR1 ассоциирован с повышенным риском развития острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов с ишемической болезнью сердца в возрасте старше 55 лет; гетерозиготный (T/C) генотип полиморфизма rs3775073 гена TLR6 ассоциирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда в возрасте моложе 55 лет у пациентов с ишемической болезнью сердца независимо от гендерных различий [9].
    Немаловажную роль в развитии атеросклероза играет система генов ядерных рецепторов, участвующих в регуляции иммунного воспаления, метаболизма, ангиогенеза и ремоделирования сердца и сосудов. Особую роль играют рецепторы активатора пролиферации пероксисом (PPAR), представленные в гладкомышечных клетках, эндотелиоцитах, макрофагах. Так, активация PPAR-α способствует подавлению иммунного воспаления — тормозится продукция провоспалительных цитокинов, острофазовых белков, происходит подавление провоспалительной активности эндотелия. А его изотоп PPAR-g2 способствует снижению синтеза свободных жирных кислот через активацию синтеза белков глюкозотранспортеров.    Одновременная активация этих двух изотопов вызывает снижение инсулинорезистентности и приводит к снижению атерогенной гиперлипидемии [10].
Некоторые соматические мутации также участвуют в развитии атеросклероза. Был проведен анализ уровня гетероплазмии, мутации m.G15059A, митохондриального гена, кодирующего цитохром В, в липофиброзной бляшке и нормальной интиме аорты человека. Мутация этого гена ассоциирована с митохондриальной миопатией, миоглобинурией, артериальной гипертензией. В липофиброзной бляшке уровень мутации m.G15059A был значительно выше по сравнению с интактной аортой. Мутация m.G15059A вызывает образование стоп-кодона, в результате чего происходит потеря 244 аминокислотных остатков цитохрома В. Это приводит к развитию окислительного стресса, способствующего атеросклеротическому поражению [11].
    Провоспалительная активность генетически детерминирована. Уровень экспрессии цитокинов контролируется индивидуальным набором аллельных ассоциаций регуляторных регионов генов. Сывороточная продукция биологических маркеров, опосредованная полиморфизмом комплекса генов, отражает степень риска развития атеросклероза. Показана ассоциация высокой продукции ФНО-α с VEGF-2578 CC генотипа, sCD40L c интерлейкином-2–330 TG генотипа, интерлейкина-8 c генотипом IL6–174CC, а низкой продукции ФНО-α с генотипом IL-10–1082GG [12]. Также было отмечено, что экспрессия интерлейкина-10 в моноцитах связана с ФНО-α по типу отрицательной обратной связи и свидетельствует о том, что интерлейкин-10 вызывает замедление продукции провоспалительных цитокинов. Таким образом, сложные генные цепи являются регуляторами цитокиновой активности, тем самым создавая определенный уровень и направленность воспалительного ответа [12].

   Системные изменения

   Дислипидемии

    Дислипидемия — частный случай проявления метаболического синдрома и ожирения. Жировая ткань, являясь иммунным и эндокринным органом, вносит большой вклад в развитие атеросклеротического процесса, выполняя две основные функции — липолиз и липогенез, посредством секреции биологически активных веществ — адипонектина, интерлейкина-6, ФНО-α, резистина, васпина и пр. Так, адипонектин обладает противовоспалительным и антиатерогенным эффектом, способен восстанавливать инсулинорезистентность тканей. Ко всему прочему адипонектин ингибирует трансформацию макрофагов в пенистые клетки, стимулируя их к выработке противовоспалительного интерлейкина-10 [13]. Однако у лиц старшего возраста с наличием ишемической болезни сердца он служит предиктором неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза. В свою очередь, лептин активирует иммунное воспаление через высвобождение воспалительных цитокинов. Помимо этого он влияет на симпатическую нервную систему, реализуя свое действие через повышение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений. Его концентрация в крови оказывает непосредственное влияние на стероидогенез. В исследовании В.Я. Полонской и соавт. была выявлена корреляция между уровнем лептина и повышенным уровнем ЛПНП, общего холестерина и снижением уровня ЛПВП у мужчин с коронароангиографически верифицированным атеросклерозом, 80,2% из которых имели избыточную массу тела или страдали ожирением. Кроме того, было отмечено, что 66% исследуемых имели повышенный уровень С-реактивного белка, то же касается и уровня адипонектина. Уровень лептина находился в прямо пропорциональной зависимости от степени выраженности ожирения [13, 14].

   Дислипопротеинемии

    Ключевую роль в развитии атеросклеротических изменений отводят дислипопротеинемии, которая классифицируется в зависимости от изменений той или иной фракции. Однако эта классификация недостаточно полная и не включает редкие генетические формы, которые также вносят свой вклад в развитие атеросклероза. Так, например, альфа-дислипопротеинемия, вызываемая мутацией гена АВС1 (ATP-binding cassette gene), располагающегося в локусе 9q31, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание приводит к накоплению холестерина в системе мононуклеарных фагоцитов и проявляется снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Помимо альфа-дислипопротеинемии мутация этого гена, являющегося аллельным, вызывает семейный дефицит ЛПВП. Ген АВС1 кодирует протеин АТФ-связывающего кассетного транспортера 1, который осуществляет элиминацию холестерина из клеток, при ее нарушении происходит накопление холестерина в системе мононуклеарных фагоцитов [15].
   Дефицит аполипопротеина А1 является следствием мутации гена апо-А1, который расположен в локусе 11q23. Являясь кофактором фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы, он участвует в формировании эфиров холестерина, а также его элиминации из клетки. Данная мутация коррелирует с высоким риском раннего развития атеросклероза. В целом сниженный уровень ЛПВП является фактором риска развития атеросклероза и усугубляет течение атеросклеротического процесса в совокупности с другими факторами риска [15]. Также стоит отметить семейные гиперхолестеринемии. Так, в некоторых европейских странах созданы регистры пациентов с этой патологией, потому что для них характерно стократное увеличение риска смерти от коронарных событий и десятикратное увеличение общей смертности по сравнению с общей популяцией. Активный скрининг родственников пробанда будет способствовать снижению смертности. На данный момент подобные регистры составляются и в России [16].
   Ген аполипопротеина А5 регулирует уровень триглицеридов, которые являются независимым предиктором развития атеросклероза. Полиморфизм нуклеотидов этого гена включает 1131Т>С и 553G>T, они ассоциируются с высоким риском развития коронарного атеросклероза, развитием гипертриглицеридемии и низкой концентрацией ЛПВП, однако только 1131Т>С оказывал эффект на концентрацию аполипопротеина А5. Также носители 1131Т>С имели большую сосудистую жесткость, повышенную концентрацию ЛПНП [17]. Механизм регуляции уровня триглицеридов аполипопротеином А5 реализуется через ингибирование продукции липопротеидов очень низкой плотности, которые являются основным переносчиком триглицеридов и активируют катаболизм липопротеидов, богатых триглицеридами. Таким образом, аполипопротеин А5 активирует липолитическую систему через активацию липопротеинлипазы [17]. В условиях дефицита аполипопротеина А5 происходит угнетение липопротеинлипазы и накопление ЛПВП. Одним из продуктов перекисного окисления липидов является малондиальдегид — высокоактивный и токсичный метаболит, маркер оксидативного стресса. Его уровень коррелирует с плече-лодыжечным индексом, который служит показателем сосудистой дисфункции и степенью атеросклеротических изменений [18].

   Метаболический синдром

    Метаболический синдром, не являясь самостоятельным заболеванием, зачастую усугубляет течение многих патологических процессов, в т. ч. атеросклеротический процесс. Достаточно интересной представляется вариабельность модификаций метаболического синдрома в зависимости от локализации атеросклеротического процесса. Так, при периферическом атеросклерозе наиболее часто встречается гипертриглицеридемия без ожирения, при вовлечении сонных артерий — гипертриглицеридемия и артериальная гипертензия. Совокупность атеросклеротического повреждения каротидных и коронарных артерий без вовлечения магистральных сосудов, как правило, сочетается с артериальной гипертензией, ожирением и гиперхолестеринемией. При мультифокальном атеросклерозе с поражением трех артериальных бассейнов наблюдалось полное сочетание элементов метаболического синдрома у 60% исследуемых, в то время как при атеросклерозе магистральных сосудов нижних конечностей подобное сочетание имелось лишь у 30% [19]. Это свидетельствует о неблагоприятном влиянии метаболического синдрома на развитие мультифокального атеросклероза. При вовлечении в патологический процесс каротидных и коронарных артерий были повышены маркеры окислительного стресса, вероятно из-за повышенной чувствительности этих тканей к гипоксии и их повышенной уязвимости от негативных эффектов свободных форм кислорода [19]. У пациентов с мультифокальным атеросклерозом коронарных артерий было отмечено преобладание окислительного стресса. Также отмечено повышенное отрицательное влияние гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и абдоминального ожирения при вовлечении в патологический процесс нескольких сосудистых бассейнов. Воспалительный процесс сопровождался снижением фракции выброса левого желудочка [19].

   Эпикардиальная жировая ткань

    Небезынтересно наличие корреляции между уровнем эпикардиальной жировой ткани и развитием атеросклероза в сонных артериях. Являясь активным жировым депо, эпикардиальная жировая ткань продуцирует провоспалительные цитокины [20]. Ее рост происходит вследствие положительного энергетического обмена, нарушения глюкозо-инсулинового метаболизма. Степень выраженности развития эпикардиальной жировой ткани имеет прямо пропорциональную зависимость с риском развития каротидного атеросклероза [21].

  Анемия

   Стоит отметить, что постоянство внутренней среды в определенной мере обеспечивает нормальный липидный состав крови. Так, при развитии анемии снижается уровень общего холестерина, притом чем тяжелее анемия, тем ниже уровень холестерина. Анемия влияет и на эндотелиальную дисфункцию, которая занимает важное место в патогенезе атеросклероза [22]. Выраженность эндотелиальной дисфункции прямо пропорциональна степени тяжести анемии. Таким образом, активация атеросклеротических процессов при анемии связана с гипоксией, которая, в свою очередь, через лактацидемию активирует повышенный распад адениновых мононуклеотидов с накоплением гипоксантина, что приводит к образованию супероксидных радикалов и снижению антиоксидантной активности крови. И как следствие, снижается антиокислительный потенциал плазмы и эритроцитов, усугубляются дислипидемия и эндотелиальная дисфункция [22].

   Изменения гуморального иммунитета

    Течение атеросклеротического процесса поддерживается воспалительной реакцией, которая изменяет гуморальный гомеостаз, что, в свою очередь, приводит к активации нейтрофилов и изменению их секреторной активности. Происходит нарушение содержания дефензинов-альфа и других белков в нейтрофилах. В очаге воспаления или сосудистой стенке нейтрофилы способны синтезировать белки, связывающие холестерин. Так, у практически здоровых лиц в культуре нейтрофилов преобладали дефензины и липопротеиды, в то время как у пациентов с ишемической болезнью сердца преобладала продукция промозгового натрийуретического пептида, С-реактивного белка, фактора Виллебранда и снижался уровень дефензинов [23]. Также имелись различия в содержании биологически активных веществ в сыворотке крови у пациентов с ишемической болезнью сердца. Был повышен уровень дефензинов. Изменение функциональной активности нейтрофилов происходит за счет стимуляции ФНО-α и интерлейкина-8. Этот дисбаланс белоксинтезирующей функции нейтрофилов приводит к увеличению липидвысвобождающей функции 
лейкоцитов [23]. Помимо этого при развитии атеросклероза изменения претерпевает качественный состав субпопуляций моноцитов. В настоящее время принято разделение на классическую (CD14++/CD16-), промежуточную (CD14++/CD16+), неклассическую (CD14+/CD16++) субпопуляции. В норме в крови преобладает классическая субпопуляция, в то время как при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях увеличивается количество моноцитов неклассической и промежуточной субпопуляций — продуцентов таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, интерлейкин-12. При развитии атеросклероза моноциты стремятся в область интимы артерий, обогащенную липидами и липопротеидами. Под влиянием колониестимулирующего фактора происходит их дифференцировка в макрофаги, которые, поглощая липиды, трансформируются в пенистые клетки. В крови пациентов, страдающих атеросклерозом, моноциты предактивированы и обладают некоторыми чертами макрофагов — их адгезия к эндотелию в 1,5 раза выше, чем у здоровых людей. Методом проточной цитофлоурометрии был проведен анализ субпопуляций моноцитов у больных атеросклерозом и здоровых людей. В результате обнаружено, что у больных атеросклерозом в отличие от здоровых значительно повышено содержание моноцитов промежуточной субпопуляции и снижено содержание классической. А вот уровень неклассической субпопуляции статистически не отличался. Повышение уровня моноцитов промежуточной субпопуляции ассоциировалось с повышением индекса массы тела, утолщением комплекса интима-медиа. Существуют данные о более высоком содержании моноцитов промежуточной субпопуляции и суммарной популяции CD16+-моноцитов, у пациентов с ишемической болезнью сердца. Также увеличение популяции CD16+-моноцитов было связано с преобладанием нестабильных коронарных бляшек и неблагоприятным прогнозом при ишемической болезни сердца [24]. Стоит отметить, что субпопуляции моноцитов различаются по экспрессии хемокиновых рецепторов. CD16+-моноциты экспрессируют CХ3СR1 и СССR5-рецепторы, лиганды которых расположены в атеросклеротических бляшках и экспрессируются эндотелиальными клетками после их активации цитокинами. Предактивированные моноциты при атеросклерозе активно накапливают ганглиозиды, в последующем при своей дифференцировке в макрофаги используют накопленные ганглиозиды для образования липидных рафтов (липидные микродомены, содержащие сфингомиелин, холестерин, рецепторные белки), которые участвуют в процессах адгезии, рецепции, клеточной подвижности, апоптоза [24].

   Нарушения фосфорно-кальциевого обмена

    Развитие атеросклероза связано с уровнем фосфорно-кальциевого обмена. Принято считать, что атеросклероз и кальцификация коронарных артерий — это взаимосвязанные процессы. Кальцификация бляшки является неблагоприятным маркером, увеличивая риск развития осложнений. Эта связь имеет прямо пропорциональный характер. Изменения кальциевого гомеостаза, связанные с атеросклерозом и дислипидемией, имеют следующую закономерность: у мужчин с коронарным атеросклерозом уровень триглицеридов выше, чем у здоровых, как и уровень ЛПНП. Коронарный атеросклероз в исследованиях ассоциировался с повышенным уровнем кальция, магния, щелочной фосфатазы и кальцитонина. Повышение уровня кальция коррелировало с повышением уровней общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов [25].

   Хронический стресс

    Учитывая длительное доклиническое развитие атеросклероза, его проградиентное течение связывают с хроническим стрессом, который обусловливает эндотелиальную дисфункцию, через нарушение NО-зависимой вазодилатации и парадоксальной вазоконстрикции. Как правило, лица, чья профессиональная деятельность сопряжена с хроническим стрессом, имеют дополнительные факторы риска (ожирение, курение), при этом риск по шкале SCORE у этих пациентов умеренный или низкий [26].
    Эндотелиальные клетки экспрессируют цитокины и молекулы адгезии, такие как белок моноцитарный хемоаттрактант 1. Связываясь с рецепторами, которые расположены на поверхности моноцитов (С–С хемокиновый рецептор), они вызывают активацию моноцитов на стадии минимальных изменений атеросклеротической бляшки. Окисляя холестерин, моноциты превращаются в макрофаги, таким образом участвуя в воспалительном процессе и формировании нестабильной бляшки [27].

   Дисфункция гладкомышечных  и эндотелиальных клеток

    Важная роль в патогенезе атеросклероза принадлежит дисфункции гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Этот патогенетический механизм генетически детерминирован. Менее 2% кодирующих белок генов входят в человеческий геном. Достаточно широко изучена некодирующая РНК, включающая в себя несколько подтипов, на данный момент менее изученной является длинная некодирующая РНК (LnсРНК). Ранее считалось, что она не имеет функции, но накопленные исследования свидетельствуют о том, что она играет важную роль в различных биологических и патологических процессах, таких как канцерогенез и хронические заболевания. В недавних исследованиях была показана роль промотора ENST00113LnсРНК [20]. Так, у больных атеросклерозом концентрация этого промотора была значительно выше, чем в группе здоровых людей. Он приводил к пролиферации, миграции и подавлению клеточного апоптоза через активацию сигнального пути развития атеросклероза PI3K/Akt/mTOR. Исследования показали, что селективное ингибирование Akt/mTOR приводило к замедлению развития атеросклероза и стабилизировало атеросклеротические бляшки через активацию макрофагов. Также обращает на себя внимание то, что через путь mTOR происходит активация липопротеидов низкой плотности, а пролиферация гладкомышечных клеток — через путь PI3K/Akt. Таким образом, селективное ингибирование промотора ENST00113LnсРНК может подавлять развитие и прогрессирование атеросклероза [20].

   Система крови АВ0

    Система крови АВ0 — одна из важнейших антигенных систем организма, она представлена антигенами А и В на поверхности эритроцитов. Люди с кровью, не имеющей антигенов на поверхности эритроцитов (группа крови I (0)), менее подвержены риску развития заболеваний коронарных сосудов и инфаркта миокарда. В настоящее время механизм этого феномена не совсем ясен. В недавних исследованиях было показано, что пациенты с группой крови I (0) имели атеросклеротические бляшки с тонкой покрышкой, что являлось признаком их нестабильности [17]. Также наличие группы крови I (0) коррелировало с низким уровнем активного С-реактивного белка. Наличие А и В антигенов на поверхности эритроцитов соответствовало высокому уровню общего холестерина и ЛПНП и являлось независимым фактором риска развития коронарного атеросклероза [17].

   Заключение

    Таким образом, атеросклеротический процесс сопровождает человека в течение всей жизни — от стадии липидных полосок в детском возрасте до формирования различных осложнений в старости. Патогенез этого состояния мультифакторный. Открытие новых патогенетических звеньев, формирование реестров пациентов с этим заболеванием будут способствовать разработке новых методов диагностики, позволят дифференцировать стадии заболевания, приводя к снижению смертности и заболеваемости [28–30].

Поделитесь статьей в социальных сетях