Остеоартрит (ОА) представляет собой гетерогенную группу заболеваний суставов, которые развиваются в результате преобладания дегенеративных процессов над репаративными с последующей активацией провоспалительных путей иммунной системы, что приводит к дегенерации сустава, патологическому биомеханическому функционированию и воспалению низкой градации. Повреждения развиваются параллельно на молекулярном уровне в хряще, субхондральной кости, менисках, синовиальной оболочке, что в совокупности приводит к структурным изменениям: деградации хряща, ремоделированию кости, остеофитозу, что клинически выражается в виде локальной воспалительной реакции, отека и суставной боли, а на более поздних стадиях характеризуется вовлечением капсульно-связочных элементов и окружающей мускулатуры. ОА — самое распространенное ревматическое заболевание: до 13% взрослого населения России страдает ОА крупных суставов (коленного и/или тазобедренного)[1]. Одними из наиболее безопасных терапевтических решений на ранних стадиях ОА являются внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты (ГК), которые применяются уже более трех десятилетий.
Цель настоящего обзора — осветить возможности применения внутрисуставных форм ГК в лечении пациентов с ОА с целью улучшения исходов ведения данной группы пациентов.
При ОА наблюдается заметное снижение концентрации ГК в синовиальной жидкости, что приводит к нарушениям смазывания суставных поверхностей, защиты хряща, амортизации и способствует прогрессированию заболевания [1, 2]. Нарушение эндогенной продукции элементов соединительнотканного матрикса хряща (протеогликана, состоящего из белкового ядра и периферических цепей хондроитинсульфата, кератансульфата и ГК, связанных с основным белком протеогликана — аггреканом), которыми обеспечивается реализация уникальных амортизационных свойств хряща, наблюдается уже на доклиническом этапе и при раннем ОА [3]. По мере прогрессирования ОА эндогенная ГК в хрящевой ткани деполимеризуется от высокой (6500–10 900 кДа) до более низкой (2700–4500 кДа) молекулярной массы, а в синовиальной жидкости — от 600–6000 до 300–3000 кДа, что снижает механические и вязкоупругие свойства синовиальной жидкости в пораженном суставе [4].
Для оценки тяжести и стадии повреждения суставного хряща наибольшее распространение в клинической практике получила модифицированная система Outerbridge, впервые предложенная R.E. Outerbridge в 1961 г. Первоначально классификация Outerbridge была рекомендована для артроскопической оценки хондромаляции надколенника, но из-за своих простоты и удобства была внедрена для оценки и других суставных поверхностей [5]. Согласно классификации Outerbridge в модификации выделяют 4 стадии хондромаляции: I стадия — локальный отек и размягчение хряща, II стадия — поверхностное разволокнение, фрагментация и растрескивание хряща на участке диаметром не более 1,25 см, III стадия — неполнослойная фибрилляция, фрагментация и растрескивание хряща диаметром более 1,25 см, IV стадия — дефект хряща с обнажением субхондральной кости. Данные о рентгенологическом прогрессировании ОА могут помочь специалисту в определении тактики и целей ведения пациента. Одним из наиболее безопасных и надежных решений в лечении пациентов с ОА ранних стадий (I–II) является внутрисуставное введение средств для замещения синовиальной жидкости, что отражено в актуальных клинических рекомендациях по лечению ОА1.
Физиологически ГК играет ключевую роль в процессах репарации человеческих тканей, участвуя в различных стадиях заживления ран, включая воспаление, миграцию клеток, пролиферацию и ремоделирование внеклеточного матрикса [6, 7]. Молекулярно ГК обеспечивает необходимую структурную поддержку и способствует миграции клеток в процессе восстановления тканей [8]. Хотя экзогенная ГК может не полностью соответствовать характеристикам и активности деполимеризованной эндогенной ГК в синовиальной жидкости, она способствует перемещению вновь синтезированного протеогликана из матрикса, связанного с клетками, в более удаленный матрикс. Это позволяет предположить, что ГК может оказывать терапевтическое воздействие при ОА, укрепляя межтерриториальный матрикс хряща, что в конечном итоге приводит к облегчению боли. Кроме того, ГК, вводимая внутрисуставно, индуцирует синтез эндогенной ГК и других компонентов внеклеточного матрикса хряща, что снижает потерю протеогликанов в хряще и дальнейший апоптоз хондроцитов [9].
Внутрисуставные формы ГК в совокупности улучшают результаты лечения и качество жизни пациентов с ОА, при этом эффективность варьируется в зависимости от тяжести заболевания и характеристик пациента, а также от различных специфических свойств отдельных продуктов ГК (молекулярная масса, концентрация ГК и рекомендуемое количество инъекций за цикл лечения) [9, 10]. Выбор между вариантами внутрисуставной ГК зависит от желаемой продолжительности эффекта, рентгенологической стадии ОА, его локальных клинических проявлений. Формулы внутрисуставной ГК могут различаться по молекулярной массе, наличию поперечных связей, происхождению и на сегодняшний день представлены в широком диапазоне. Выделяют низкомолекулярные (500–1500 кДа), среднемолекулярные (СМ) (1500–3000 кДа), высокомолекулярные (3000–6000 кДа) и сверхвысокомолекулярные (более 6000 кДа). ГК различной молекулярной массы обладает различными антиоксидантными и противовоспалительными эффектами. Показано, что наибольшее противовоспалительное действие оказывают СМ-формы ГК — в частности, за счет ингибирования интерлейкин-6-индуцированных матриксных металлопротеиназ в хондроцитах человека, синтеза протеогликанов, подавления деградации хряща, а также обеспечения более стойкого поддержания вязкоупругости внутрисуставной жидкости [11, 12]. По наличию или отсутствию поперечных связей между молекулами ГК выделяют несшитую (non cross-linked) и сшитую (cross-linked) внутрисуставную ГК. Сшивание представляет собой химический процесс, который преобразует естественную линейную структуру молекулы ГК в «спутанную». Несшитая ГК (без связей между молекулами, как естественная ГК) быстрее как распределяется, так и деградирует, что делает ее подходящей в условиях первостепенной необходимости быстрого эффекта, хотя и в результате многократного введения, в то время как сшитая ГК (основанная на связях между молекулами) более долговечна и стабильна, чем обеспечивается длительный эффект, и может вводиться однократно, однако сопряжена с более высоким риском развития острых локальных воспалительных реакций [13].
Изучаются новые подходы к повышению терапевтического потенциала внутрисуставных форм ГК. К ним относятся разработка модифицированных форм с улучшенными свойствами, которые демонстрируют длительное время удержания и/или замедленное высвобождение ГК [14]. Одними из улучшенных вариантов ГК для внутрисуставного введения являются высококогезивные гели ГК, чья когезионность обеспечивается высокой концентрацией. Когезионность геля на основе натрия гиалуроната определяется способностью сохранять свою форму и объем при нагрузках и препятствовать растеканию и диффундированию геля в окружающие ткани, что обеспечено силами межмолекулярного притяжения. Показано, что для более высоких концентраций ГК характерна более выраженная адгезия к поверхности дефекта хряща [15]. Подтверждено, что препарат ГК с оптимально высокой молекулярной массой и повышенной концентрацией эффективнее улучшает реологические свойства синовиальной жидкости при ОА и обеспечивает продолжительный клинический эффект. По данным исследования К. Falkowski et al. [9], долгосрочное улучшение функциональной активности суставов и, как следствие, клинические преимущества чаще всего достигаются при использовании формул ГК, характеризующихся высокой концентрацией, которые обеспечивают доставку значительного количества гиалуроната во время лечения.
На российском рынке представлен высококонцентрированный гель с адгезивно-когезивными свойствами Флексотрон® Магнум, которые обеспечиваются высокой концентрацией ГК. Благодаря этим свойствам он надежно покрывает разрушенные участки хряща, «прилипая» к дефектам хряща и не растекаясь. Имея молекулярную массу 2,2 МДа, он хорошо купирует боль за счет ингибирования циклооксигеназы 2 и снижения уровней брадикинина и простагландина PGf2α, а также обеспечивает хондропротекцию, синтез протеогликанов с последующими положительными изменениями в матрице хряща [16]. ГК связывается с рецептором гиалуронан-опосредованной подвижности (RHAMM), который, как считается, помимо связывания с CD44 (трансмембранный гликопротеин I типа, который связывает ГК) способствует хондропротекции. Апоптоз хондроцитов дополнительно снижается за счет связывания ГК-CD44, что приводит к уменьшению экспрессии дизинтегрина и металлопротеиназы с тромбоспондиновыми мотивами (ADAMTS) [17]. По мере прогрессирования ОА концентрация фрагментов аггрекана (организован во внеклеточном матриксе посредством домен-специфического молекулярного взаимодействия с ГК и связующего белка и присутствует во всей коллагеново-гликопротеиновой сети) в синовиальной жидкости снижается, что выражается в уменьшении количества остаточного хряща и подавлении метаболизма хондроцитов. На этих наблюдениях также основано широкое клиническое применение внутрисуставных инъекций ГК в высоких концентрациях в качестве потенциального терапевтического средства для повышения вязкости суставной жидкости [18]. Показано, что биологический механизм, с помощью которого ГК сохраняет уровень аггрекана в хряще, заключается в связывании с CD44, toll-like рецептором (TLR) и молекулой межклеточной адгезии Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) и препятствовании фрагментации ГК [19]. Медицинское изделие Флексотрон® Магнум предназначено для вязкоэластичного протезирования синовиальной жидкости у пациентов с дегенеративно-дистрофическими и посттравматическими поражениями суставов, а также у лиц, имеющих повышенные нагрузки на поврежденные суставы. В одном шприце содержится 3 мл геля, в 1 мл геля — 30 мг натрия гиалуроната, растворенного в физиологическом растворе (90 мг геля в одном шприце). Рекомендуемый курс лечения для каждого пораженного сустава составляет 1–2 инъекции 1 раз в неделю. Количество и частота инъекций могут изменяться в зависимости от тяжести симптоматики по решению лечащего врача совместно с пациентом. Курс лечения можно повторить через 6–12 мес. (по индивидуальному состоянию). Необходимым условием для введения препаратов с целью замещения синовиальной жидкости на основе ГК является отсутствие синовита («сухой» сустав)1.
Безопасность и эффективность внутрисуставных лекарственных препаратов на основе ГК были изучены и сравнены с таковыми кортикостероидов, коллагена, озонотерапии, плазмы, богатой тромбоцитами, хондроитина в крупном систематическом обзоре, в который были включены 38 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 5025 пациентов. При этом 22 (57,9%) РКИ были двойными слепыми, 8 (21%) — простыми слепыми, 3 (7,9%) — неслепыми, 4 (10%) — с простой рандомизацией, 1 (2,7%) РКИ было открытым. Внутрисуставная ГК изучалась в качестве исследуемого препарата или служила контролем — по 19 (50%) исследований. В большинстве исследований ГК вводили однократно (52,6% исследований) или 3 раза в неделю (28,9% исследований). Исследователи пришли к выводу, что внутрисуставные инъекции ГК имеют высокий профиль безопасности и эффективны в уменьшении боли и улучшении функциональных возможностей у пациентов с ОА крупных суставов как при использовании отдельно, так и в сочетании с другими решениями. В подавляющем большинстве исследований отмечено, что внутрисуставные препараты ГК не уступают иным фармакологическим опциям при ОА, а нежелательные явления при их использовании наблюдались редко и в основном были представлены незначительными побочными эффектами, такими как умеренная локальная боль и отек, длящимися не более нескольких суток. Тяжелые аллергические реакции на данные препараты крайне редки [20].
Таким образом, одним из наиболее безопасных и рациональных решений у пациентов с ОА является внутрисуставное введение средств для замещения синовиальной жидкости, что отражено в актуальных клинических рекомендациях по лечению ОА1. Внутрисуставные формы ГК представляют собой перспективный терапевтический вариант для улучшения подвижности и функциональных возможностей суставов, а также облегчения воспалительных проявлений и боли при ОА. Оптимальным терапевтическим решением представляется использование высококонцентрированного геля ГК с адгезивно-когезивными свойствами, который обеспечивает хондропротекцию и адекватное обезболивание. В целом внутрисуставные формы ГК имеют большие перспективы как терапевтические средства в ревматологии. Благодаря данным исследований и технологическому прогрессу ожидается, что методы лечения на основе внутрисуставных форм ГК будут продолжать развиваться, обеспечивая улучшение результатов лечения и повышение качества жизни пациентов с ОА. Ѓ
[1] Клинические рекомендации. Гонартроз. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/868_1 (дата обращения: 15.08.2025).
Информация с rmj.ru
Загрузка...
