Современные методы лечения рефрактерного асцита неонкологической этиологии | Северцев А.Н., Халбагинов А.А., Силуянов С.В., Джабарова А.Д., Амирасланов Ш.Б.

Введение

Рефрактерным считают асцит, при котором отсутствует клинический ответ на ограничение натрия в пище и высокодозную диуретическую терапию (спиронолактон 400 мг/сут + фуросемид 160 мг/сут) либо который быстро рецидивирует после терапевтического лапароцентеза [1]. В развитии рефрактерного асцита (РА) участвуют многочисленные патогенетические факторы, влияние которых в конечном итоге приводит к гипоперфузии почек и значительной задержке натрия [1]. Наиболее часто РА развивается при циррозе печени (ЦП), осложняет его течение и ухудшает прогноз для пациентов, снижая выживаемость до 6 мес. [2]. Определение и диа­гностические критерии РА были предложены Международным асцитным клубом на консенсусной конференции и опубликованы в 1996 г., а затем пересмотрены в 2003 г. [3, 4].

В настоящее время существуют разные варианты лечения РА, включая медикаментозное лечение, серийные лапароцентезы большого объема, трансъюгулярные внутрипеченочные портосистемные шунты и имплантированные дренажные устройства. Современное медикаментозное лечение РА включает применение системных сосудосуживающих средств и ваптанов [3]. Часто применяют комбинации различных методов лечения. Тем не менее зачастую сложно подобрать подходящее лечение для каждого конкретного пациента. Большинство пациентов с РА следует рассматривать как кандидатов на трансплантацию печени, которая остается самым надежным, но малодоступным методом лечения данной патологии. [5]. Таким образом, обычно лечение включает ограничение потребления натрия, что требует частых проверок приверженности терапии, применение диуретиков в различных комбинациях и регулярные лапароцентезы (≥5 л) в сочетании с инфузиями альбумина человека для предотвращения развития дисфункции кровообращения.

Парацентез большого объема

Пациенты с РА, которые не являются кандидатами на трансплантацию печени или трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS), нуждаются в повторном парацентезе большого объема (large volume paracentesis, LVР).

Систематический обзор нежелательных явлений (НЯ), которые могут возникнуть в результате LVP, показал, что общая частота значительных кровотечений достигала 2,70%, подтекания асцитической жидкости в месте пункции — 2,35%, перфорации кишки — 0,83%, оставления фрагмента кончика катетера — 0,41%, летального исхода — от 0 до 17% (по разным данным) [1]. Выполнение процедуры под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) позволяет снизить количество НЯ. Кроме того, рекомендуется проводить LVP за один сеанс и избегать повторных парацентезов малого объема, не дающих дополнительных преимуществ и сопряженных с более высоким риском осложнений [5–7].

Специалисты сходятся во мнении, что объем потерянной после LVР жидкости необходимо восполнять за счет увеличения объема плазмы (с помощью инфузии препаратов, повышающих онкотическое давление, например альбумина) при удалении >5 л асцитической жидкости. Сравнительные исследования показали, что у пациентов, которые не получали альбумин, чаще нарушалась функция почек, снижался уровень натрия в сыворотке крови и активировалась ренин-ангиотензин-альдостероновая система [8].

TIPS

Пациентам, которым часто требуется LVР (более 1 раза в 3 мес.) или при отсутствии эффекта после парацентеза, предлагают TIPS [9]. Суть этого вмешательства в эндоваскулярном формировании портокавального анастомоза «бок в бок» между воротной веной с высоким давлением и печеночной веной с низким давлением. Имеющиеся данные показывают, что TIPS может обеспечить лучший эффект лечения РА по сравнению с LVР, но разница между ними во влиянии на выживаемость без трансплантации печени не так очевидна [9–11]. Критерии, используемые в настоящее время для отбора кандидатов на TIPS, значительно ограничивают возможность проведения этой операции, поскольку учитывают множество факторов: возраст, тяжесть заболевания печени, индивидуальный риск развития печеночной энцефалопатии после TIPS, а также сердечную и почечную дисфункции, которые могут привести к неэффективности шунтирования и развитию НЯ [10].

Нередко функционирование шунта осложняется тромбозом, однако после внедрения покрытых стентов частота их обтурации вследствие тромбоза значительно снизилась. В некоторых работах [9, 12] было предложено использовать стенты меньшего диаметра с целью повышения эффективности их функционирования и уменьшения НЯ.

Эффективность TIPS длительное время оценивали по биохимическим маркерам, таким как концентрация сывороточного альбумина, натрия и креатинина. Однако позже было отмечено, что эти маркеры обладают ограниченной прогностической ценностью. Были предприняты попытки поиска другого маркера эффективности TIPS у пациентов с цирротическим асцитом. Таким маркером оказался цистатин С, который по своей чувствительности значительно превосходит креатинин, традиционно применяемый для расчета скорости клубочковой фильтрации [11].

Основные осложнения TIPS — печеночная энцефалопатия, которая не ассоциируется с более высоким уровнем смертности [13], а также перегрузка сердца и печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность после TIPS развивается почти у 10% пациентов и ассоциируется со значительной ранней смертностью. Более высокий исходный показатель по шкале Чайлд — Тюркотт — Пью и предшествующая энцефалопатия были идентифицированы как предикторы печеночной недостаточности [14].

Тем не менее большинство авторов признают, что TIPS способствует лучшему достижению контроля РА, улучшает выживаемость и качество жизни пациентов по сравнению с повторными лапароцентезами [6, 10].

Несмотря на то, что единодушное согласие по-прежнему отсутствует, существует лишь несколько абсолютных противопоказаний к TIPS:

• тяжелые застойные или клапанные пороки сердца;

• легочная гипертензия средней и тяжелой степени на фоне оптимального медикаментозного лечения;

• продолжающаяся неконтролируемая системная инфекция и сепсис;

• рефрактерный гепатит;

• неустраненная обструкция желчевыводящих путей;

• поражения паренхимы печени (например, множественные кисты или опухоли), которые препятствуют TIPS [15].

Будущие задачи и перспективы включают:

• определение критериев отбора кандидатов на TIPS;

• выбор лучшего времени для TIPS;

• понимание преимуществ TIPS по сравнению с другими доступными методами лечения пациентов с декомпенсированным ЦП [10].

Как было отмечено выше, применение как TIPS, так и LVP может приводить к развитию осложнений, включая печеночную энцефалопатию, нарушение кровообращения и функции почек, а также к белково-калорийному дефициту, который ускоряет развитие саркопении.

Долгосрочные абдоминальные дренажи

Альтернативой LVP служит установка долгосрочных абдоминальных дренажей (long-term abdominal drains, LTAD). Использование LTAD для лечения РА при паллиативной терапии терминальной стадии заболевания печени эффективно, безопасно и может сократить количество госпитализаций и использование ресурсов здравоохранения по сравнению с LVP [7]. Однако, согласно недавно опубликованным британским и американским руководствам, применение LTAD нельзя рассматривать как стандарт медицинской помощи при запущенном ЦП. Рекомендовано решать вопрос о применении этого метода лечения индивидуально.

Согласительный документ Британской ассоциации по изучению печени и Британского общества гастроэнтерологов [16], определяющий ведение пациентов, нуждающихся в длительной терапии, рекомендует руководствоваться следующими принципами:

• решение о применении LTAD должна принимать многопрофильная команда специалистов;

• LTAD в меньшей степени подходит пациентам, у которых есть разумные шансы на компенсацию (например, при заболеваниях печени, связанных с употреблением алкоголя, с последующей абстиненцией);

• LTAD не подходит для терминальных пациентов;

• печеночная энцефалопатия и недоступность достаточного ухода медицинского персонала за пациентом не должны рассматриваться как абсолютные противопоказания к LTAD.

Этот же документ описывает и возможные осложнения после длительного нахождения дренажа в брюшной полости, как инфекционные (развитие асцит-перитонита (12,7%) и подтекание асцитической жидкости с развитием целлюлита (8%)), требующие антимикробной терапии и, в ряде случаев, удаления дренажа, так и неинфекционные (закупорка (6%) и смещение катетера (1%), очень редко кровотечение) [16].

Тем не менее LTAD может быть эффективной стратегией паллиативного лечения некоторых пациентов с ЦП, осложненным РА, лечение которого другими методами неэффективно. Несмотря на то, что могут возникать осложнения, они, как правило, незначительны и хорошо поддаются лечению [12].

Таким образом, можно сделать вывод, что вследствие недоступности трансплантации печени, которая может окончательно решить проблему РА, у большинства пациентов с ЦП приходится выбирать паллиативную терапию (LVP, TIPS) для улучшения качества жизни. Однако главный недостаток данных вмешательств — развитие печеночной энцефалопатии и последующее нарушение социальной адаптации пациентов.

Имплантируемые устройства

Альтернативой повторным лапароцентезам служит имплантируемый насос, например устройство Alfapump® (Seguana Medical, Франция). Это устройство перекачивает асцитическую жидкость из брюшной полости в мочевой пузырь, откуда она выводится при мочеиспускании [17]. Такой подход снижает частоту лапароцентезов, улучшает качество жизни и нутритивный статус [18–20]. Пациентам, получающим лечение с помощью таких устройств или туннельно-внутрибрюшинных катетеров, ежедневно проводят малообъемный дренаж асцитической жидкости (не более 1,5 л) без замены альбумином. [4]. Тем не менее часто возникают осложнения, связанные непосредственно с устройством, которые могут потребовать повторного вмешательства или даже удаления насоса. Такими осложнениями являются: дисфункция из-за закупорки (обломки, сгустки фибрина или перитонеальная аспирация) или смещения перитонеального катетера, реже дисфункция катетера мочевого пузыря (закупорка и отсоединение), миграция или дисфункция насоса, а также бактериальное загрязнение полости насоса [17].

Реинфузионная терапия асцита

Бесклеточная и концентрированная реинфузионная терапия асцита (Cell-Free and Concentrated Ascites Reinfusion Therapy, CART) представляет собой аферезную терапию РА и включает в себя следующие этапы:

• сбор асцитической жидкости с помощью парацентеза;

• удаление клеточных компонентов из нее путем фильтрации;

• концентрирование асцитической жидкости;

• реинфузия раствора парентерально [21].

Эффект CART заключается в уменьшении массы тела и окружности талии, а также в значительном повышении концентрации общего белка, альбумина, холестерина липопротеинов высокой плотности, γ-глобулина и иммуноглобулина G. Важно отметить, что уровни антитромбина III, факторов VII и X, которые полезны для пациентов с декомпенсированным ЦП, заметно повышены в реинфузируемой жидкости. Наконец, общий балл по шкале ASI-7 (Ascites Symptom Inventory-7) был значительно ниже после CART по сравнению с оценкой до процедуры. Кроме того, CART позволяет стабилизировать концентрацию натрия и улучшить венозный отток, изменяя гемодинамику системы воротной вены [22, 23].

Единственное противопоказание к CART — спонтанный бактериальный перитонит, а главные побочные эффекты вмешательства — лихорадка и повышение артериального давления (АД), что обусловлено активностью эндотоксина, но не связано ни с основным заболеванием, ни с природой асцита [24, 25].

Большинство авторов, которые исследовали процедуру CART, сообщают, что последняя является эффективным и безопасным подходом к лечению РА, позволяя уменьшить, по сравнению с LVP, количество лапароцентезов и инфузий альбумина [26, 27].

Медикаментозное лечение асцита

Ваптаны блокируют рецепторы к вазопрессину (V2) в почечных собирательных протоках, вызывая увеличение диуреза без выведения электролитов [28]. Среди препаратов этой группы в качестве перспективного дополнительного диуретика для лечения РА был предложен толваптан (в настоящее время не зарегистрирован в Российской Федерации) [29]. Практическое применение этого препарата выявило ряд особенностей его действия. Отмечено, что некоторые пациенты оказываются невосприимчивы к толваптану [30]. Кроме того, у разных пациентов наблюдается разный ответ на прием препарата: краткосрочный, который ассоциируется с худшим прогнозом, и долгосрочный, предполагающий лучший прогноз. Исследование японских авторов [31] показало, что повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) служит предиктором долгосрочного ответа, тогда как изменения параметров функции почек (диурез, мочевина, креатинин, уровень электролитов) — предикторы краткосрочного ответа. Авторы предположили, что контроль воспаления может быть важен для долгосрочного ответа и прогноза у пациентов с ЦП и асцитом. Аналогичные результаты получены и в исследовании греческих авторов [29], которые продемонстрировали, что масса тела, уровень мочевины и СРБ в крови, а также заболевание гепатитом С являются потенциальными прогностическими факторами развития именно краткосрочного ответа у пациентов с РА. В одном из исследований [32] отмечено, что лечение РА толваптаном может замедлить прогрессирование саркопении и улучшить прогноз у пациентов с декомпенсированным ЦП. Однако в настоящее время нет доказательств, подтверждающих эффективность изолированного рутинного применения ваптанов у пациентов с ЦП и асцитом [33]. Именно поэтому мнения в отношении использования препаратов этой группы при РА существенно разнятся.

Применение вазоконстрикторов (α₁-адреномиметиков) у пациентов с асцитом без азотемии приводит к значительному выведению натрия с мочой и снижению содержания ренина и альдостерона в сыворотке крови, улучшению среднего АД [34].

Результаты исследований эффективности мидодрина у пациентов с РА показали, что через 3 мес. применения этого препарата у 94% пациентов (по сравнению с 50% в группе со стандартной медикаментозной терапией) наблюдали полный или частичный контроль асцита с тенденцией к увеличению выживаемости [1]. Препарат рассматривали в качестве нового подхода к лечению РА у пациентов с ЦП, в том числе как альтернативу инфузиям альбумина при LVP. Однако результаты показали, что этот препарат терапевтически эффективен, но не оказывает статистически значимого влияния на выживаемость, а смертность оказалась выше, чем в группе применения альбумина [1, 34].

Применение неселективных β-адреноблокаторов не противопоказано при РА, однако необходимо тщательное наблюдение пациентов, принимающих препараты этой группы. Возможно, целесообразно снижение дозы или прекращение приема неселективных β-адреноблокаторов при развитии артериальной гипотензии или острой/прогрессирующей почечной дисфункции, поскольку в этих условиях применение препаратов этой группы приводит к снижению симпатической перегрузки сердечной деятельности, ограничению сердечного выброса, снижению почечного перфузионного давления ниже критического порога и ухудшению функции почек [1, 35].

Заключение

Развитие РА представляет собой этап естественного течения ЦП, предрасполагает к другим осложнениям и значительно ухудшает прогноз. Именно поэтому в качестве приоритета следует рассмотреть и оценить возможность трансплантации печени.

Стандартное лечение РА включает ограничение потребления натрия, применение различных диуретиков и их комбинаций, регулярных LVP с инфузиями альбумина. У некоторых пациентов с достаточным резервом печени применяют TIPS. Как диуретики, так и LVP являются лишь симптоматическими методами лечения, в то время как TIPS представляет собой подход, способный противодействовать основному исходному патофизиологическому механизму с потенциальным воздействием на исход заболевания. Для пациентов, которым противопоказано TIPS, предложено применение имплантируемых устройств, позволяющих снижать потребность в повторном парацентезе и улучшающих качество жизни пациентов с ЦП и РА.

Перспективы поиска методов лечения РА связаны с исследованиями, ориентированными на патогенетические методы лечения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Северцев Алексей Николаевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургии № 1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD  0009-0002-3847-8387.

Халбагинов Арсен Абдуразакович — хирург, аспирант кафед­ры госпитальной хирургии № 1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8461-8187.

Силуянов Сергей Викторович — к.м.н., доцент кафед­ры госпитальной хирургии № 1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0009-0001-6548-8866.

Джабарова Афаг Джаббар Кызы — ассистент кафед­ры госпитальной хирургии № 1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0009-0009-7137-3465.

Амирасланов Шихислам Бахрамович — студент 5-го курса РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0009-0003-0202-353X.

Контактная информация: Силуянов Сергей Викторович, e-mail: sylserg@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 10.04.2024.

Поступила после рецензирования 03.05.2024.

Принята в печать 28.05.2024.

ABOUT THE AUTHORS:

Aleksey N. Severtsev — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Hospital Surgery No. 1, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD  0009-0002-3847-8387.

Arsen A. Khalbaginov — surgeon, postgraduate student of the Department of Hospital Surgery No. 1, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8461-8187.

Sergey V. Siluyanov — C. Sc. (med.), associate professor of the Department of Hospital Surgery No. 1, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-6548-8866.

Afag D.K. Dzhabarova — assistant of the Department of Hospital Surgery No. 1, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0009-0009-7137-3465.

Shikhislam B. Amiraslanov — student of the 5th course, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0009-0003-0202-353X.

Contact information: Sergey V. Siluyanov, e-mail: sylserg@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 10.04.2024.

Revised 03.05.2024.

Accepted 28.05.2024.