Современные аспекты применения витамина D в клинической практике | Мальцев С.В.

Введение

19 июня 1922 г. газета Times сообщила, что группа исследователей под руководством знаменитого биохимика доктора Э.В. Макколлума (E.V. McCollum) cделала «открытие огромной важности — выделила неизвестный ранее витамин, установила его влияние на рост костей и профилактику болезни, известной как рахит, и назвала его витамином D» [1]. На момент написания настоящей статьи в валидированной библиографической базе Национальной медицинской библиотеки США (US National Library of Medicine) PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) по запросу «vitamin D [Title/Abstract]» обнаружилось 24 032 ссылки за последние 5 лет. Таким образом, высокая частота научных публикаций свидетельствует об актуальности использования витамина D в медицине.

Метаболизм витамина D

В течение многих десятилетий витамин D рассматривался как антирахитический витамин, а понятия «рахит» и «гиповитаминоз D» были синонимами [2].

В 70-х годах прошлого века H.F. DeLuca [3] и M.F. Holick et al. [4] установили, что витамин D3 (колекальциферол), образующийся в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей типа В, проходит в организме превращения с образованием большого числа активных метаболитов. Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в печени и почках. Витамин D3, образующийся в коже, поступающий с пищей и при приеме препаратов, переносится в печень, где подвергается гидроксилированию. В купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP2R1) колекальциферол превращается в первый активный метаболит — 25(ОН)D (25-гидроксиколекальциферол, или кальцидиол) — основную транспортную форму витамина D в организме. В этой реакции задействованы также и другие изоферменты цитохрома P-450: CYP2C9 и CYP2D6. Витамин D2 — эргокальциферол — поступает в организм в основном с пищей и аналогично трансформируется в печени с образованием 25-гидроксиэргокальциферола — 25(OH)D [5].

Процесс образования 25(ОН)D в печени может нарушаться в случаях незрелости органов пищеварения, при хронических заболеваниях кишечника и печени, синдроме мальабсорбции, холестазе. Образование метаболита может также снижаться при генетически детерминированном нарушении активности 25-гидроксилаз, приеме лекарственных препаратов (люминала и других противосудорожных препаратов, глюкокортикоидов, рифампицина), конкурирующих за связь с конвертирующим ферментом. В подобных случаях может развиваться рахит, обусловленный этими нарушениями, т. е. эндогенный витамин-D-дефицитный рахит (подобные случаи называют еще печеночным рахитом).

Представители негроидной расы имеют более низкие уровни 25(ОН)D, у них чаще выявляют дефицит витамина D, однако по сравнению с представителями европеоидной расы они имеют более высокую минеральную плотность костной ткани и более низкий риск переломов [6].

В настоящее время содержание 25(ОН)D в крови является общепризнанным и наиболее точным индикатором уровня витамина D в организме. Достаточный уровень 25(ОН)D колеблется от 30 до 70 нг/мл, недостаточный — от 21 до 29 нг/мл, дефицит наступает при содержании витамина D ниже 20 нг/мл, выраженный дефицит — менее 10 нг/мл [7].

В последующем в почках при участии 1α-гидроксилазы (CYP27B1) из 25(ОН)D образуется главный метаболит витамина D — кальцитриол (1,25(ОН)₂D). Его синтез зависит от состояния функций почек (снижается при хронической болезни почек), уровня паратиреоидного и половых гормонов (эстрогенов и андрогенов), кальцитонина, пролактина, гормона роста, фактора роста фибробластов и концентрации в крови кальция и фосфора. Образование 1,25(ОН)2D подавляют некоторые лекарственные средства, в частности противоэпилептические и глюкокортикостероиды.

Эффекты витамина D реализуются при его взаимодействии с рецепторами (vitamin D receptor, VDR). В настоящее время признано, что почти все ткани и клетки в организме человека имеют VDR и многие из них проявляют также активность 1α-гидроксилазы (CYP27B1), т. е. способность генерировать 1,25(OH)2D во внепочечных тканях. Фактические данные показывают, что в дополнение к классическому пути активации 25(OH)D в 1,25(OH)2D существует периферический аутокринный путь, который приводит к синтезу кальцитриола в различных периферических (непочечных) тканях. Основная часть ежедневного метаболического пула 1,25(OH)2D проходит через периферический аутокринный путь [8].

Роль витамина D в развитии различных заболеваний

Как при дефиците витамина D, так и при нарушении функций VDR могут развиваться различные заболевания. Более 11 000 генов определены в качестве мишеней для VDR, контролируя многие ключевые механизмы, такие как метаболизм, адгезия клеток, дифференциация тканей, развитие и ангиогенез. Экспрессия рецептора витамина D и его генетический полиморфизм отличаются вариабельностью в различных популяциях, а также зависят от возраста и пола. Полиморфизм VDR связан с рядом заболеваний [9].

Активированные VDR связываются с чувствительными к витамину D элементами с образованием гетеродимера, который может регулировать прямо или косвенно экспрессию около 3% генома человека [10].

Некоторые лиганды VDR имеют значительную терапевтическую эффективность. Известны возможности терапевтического применения лигандов VDR при ревматоидном артрите, псориазе, остеопорозе, лейкемии, новообразованиях, рассеянном склерозе, трансплантации органов. С учетом этого в настоящее время разработаны фармацевтические подходы к восстановлению функций рецепторов витамина D — антиоксидант ресвератрол, флавоноид кверцетин, эфирные масла (имбирь, куркумин), цинк и парикальцитол [11].

Все это позволяет сделать ключевой вывод: функционирование всех клеток организма невозможно без витамина D [12].

Не меньшей значимой активностью обладает и витамин-D-связывающий белок (ВДСБ) — основной транспортный белок для метаболитов витамина D. Этот многофункциональный белок играет важную роль в регуляции врожденной иммунной системы — защищает организм от последствий повреждения клеток при ишемии ткани, воспалении или механическом повреждении. Его активность повышается при сахарном диабете (СД), некоторых формах онкологической патологии, эпилепсии, синдромах Альцгеймера и Паркинсона [9].

К настоящему времени сформировано представление о витамин-D-гормональной системе (см. рисунок), роль которой в организме чаще рассматривается в целом как влияние витамина D.

К настоящему времени известно более 50 метаболитов витамина D, входящих в витамин-D-гормональную систему и определяющих ее деятельность. Но на сегодня только два метаболита витамина D — 25(OH)D и 1,25(OH)2D получили наибольшее внимание исследователей, хотя 25(OH)D представляет 0,03%, а 1,25(OH)2D 0,4% от общего количества метаболитов.

Установлено, что метаболиты 1,24R,25(OH)3D, 1,25S,26(OH)3D, 1,25(OH)2D стимулируют адсорбцию кальция костной тканью и характеризуются синергическим противорахитическим эффектом, 25(OH)D оказывает противовоспалительный эффект. Кальцитроевая кислота (продукт окончательной деградации витамина D) может активировать VDR-опосредованную транскрипцию, а также обеспечивает защитные свойства витамина D против рака толстой кишки. Метаболит 24,25(OH)2D является одним из центральных факторов созревания хряща, особенно в период раннего постнатального развития [13].

Более 3000 синтетических аналогов метаболитов витамина D разработано для применения в терапии гиперпролиферативных заболеваний, таких как различные типы рака, псориаз, аутоиммунные заболевания кожи, разнообразная костная патология, однако до сих пор только небольшое число соединений витамина D применяется в клинической практике. Аналоги витамина D представляют собой группу соединений, которые могут быть использованы для регулирования экспрессии генов и гомеостаза кальция и фосфора, а также регуляции клеточного роста и дифференцировки широкого спектра клеток: кальцитриол, альфакальцидол, кальципотриол, максакальцитол, эльдекальцитол и др. [13].

В последние годы получены новые данные об особой роли кожи в эффектах витамин-D-гормональной системы. Показано, что в эпидермисе происходит продукция витамина D3 из 7-дегидрохолестерола, который связан с активностью 7-дегидрохолестеролредуктазы (DHCR7). Мутации в гене DHCR7 клинически характеризуются морфогенными и врожденными аберрациями, когнитивной отсталостью и измененным поведением — синдром Смита — Лемли — Опица (SLOS-синдром). Описана 151 мутация этого гена, а генетический локус DHCR7/NADSYN1 был признан определяющим статус витамина D. Этот фермент является первой линией регуляции биосинтеза витамина D в коже. Эпидермис также содержит митохондриальный фермент CYP27A1, который гидроксилирует витамин D до 25(ОН)D, и CYP27B1 — фермент, который определяет продукцию 1,25(OH)₂D. Эпидермальные кератиноциты называют единственными клетками в организме, в которых происходит полный цикл метаболизма витамина D. Эти данные позволили предложить альтернативный метод введения препаратов витамина D — чрескожно [5].

Наиболее хорошо изучено влияние витамина D на фосфатно-кальциевый обмен и моделирование кости. Помимо витамина D в этом процессе участвуют ионы кальция и фосфатов, остеотропные макро- и микроэлементы, гормоны (в первую очередь паратиреоидный гормон, ПТГ), фактор роста фибробластов, фактор некроза опухолей (ФНО), простагландины и интерлейкины.

Роль витамина D не ограничивается «классическими» костными (кальциемическими) эффектами. Многочисленными исследованиями установлено плейотропное действие витамина D. Показано, что дефицит витамина D связан с сердечно-сосудистыми, неврологическими, метаболическими, онкологическими заболеваниями. Причем дозы колекальциферола для осуществления внекостных (некальциемических) эффектов требуются бóльшие, чем для проявления костных (кальциемических) функций.

Витамин D осуществляет [14]:

модуляцию воспаления за счет того, что:

ингибирует активность ядерного фактора κВ;

регулирует уровни цитокинов (интерлейкинов 6, 8, 17A, 10 и трансформирующего фактора роста β);

подавляет активность макрофагов, дендритных клеток, Т- и В-клеток;

регулирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) за счет супрессии биосинтеза ренина, ангио-тензина II, альдостерона;

контроль выработки ПТГ и избыток кальция в клетках;

регуляцию пролиферации и гипертрофии сердечных миоцитов;

регуляцию гладкой мускулатуры сосудов.

Витамин D оказывает геномные и негеномные эффекты. Геномные влияния реализуются через VDR, которые определяют экспрессию генов, синтез гормонов, факторов роста и воспаление. Негеномные эффекты — это воздействие метаболитов витамина D на сигнальные пути в клетках иммунной, нервной системы, жировой ткани и др. [15].

Во многом эффекты витамина D обусловлены иммуномодулирующими свойствами метаболитов витамин-D-гормональной системы. Обеспеченность витамином D существенно влияет на иммунитет, в том числе на противовирусную и противомикробную защиту организма [16, 17]. Он регулирует воспалительные процессы, влияя на транскрипцию генов иммунного ответа в макрофагах, Т-клетках и дендритных клетках. На это указывает открытие VDR почти во всех типах клеток иммунной системы, в том числе в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, а также Т-лимфоцитах (CD4 и CD8) и В-лимфоцитах, модулирующих врожденный и приобретенный иммунный ответ. 1,25(OH)2D — иммуномодулятор, ориентированный на различные клетки иммунной системы. Помимо прямого модулирующего действия на различные клетки иммунной системы, имеется еще механизм, обеспечивающий иммунотропное действие витамина D на продукцию антимикробных пептидов: кателицидина и дефензинов [18]. Дефицит витамина D способствует воспалительному иммунному ответу с участием Th1/Th17-клеток. 1,25(OH)2D снижает выработку провоспалительных цитокинов (ФНО, интерферонов), увеличивает экспрессию макрофагами противовоспалительных цитокинов, способствует индукции Т-регуляторных клеток, ингибирующих воспалительные процессы, усиливает экспрессию генов, ассоциированных с антиоксидантной функцией, а именно глутатионредуктазы и модифицированной субъ-единицы глутамат-цистеин-лигазы [19–21]. Доказанная профилактическая роль витамина D при многих инфекционных заболеваниях дыхательных путей указывает на то, что такую же роль он должен играть и при инфекции SARS-CoV-2. Витамин D ингибирует «цитокиновый шторм», переключая провоспалительный ответ Th1 и Th17 на противовоспалительный ответ Th2 и Treg [19].

Витамин D является важным фактором, определяющим состав микробиома кишечника. Как было сказано выше, снижение продукции 1,25(OH)₂D или экспрессии VDR меняет транскрипцию кателицина и дефензинов, которые влияют на микробиом, способствуют увеличению колонизации протеобактерий и усилению воспалительного процесса при патологии кишечника [22].

Обеспеченность витамином D является лабильным фактором, а потенциальные терапевтические преимущества приема препаратов витамина D для профилактики заболеваний и поддержания здоровой микробиоты подтверждены рядом исследований. После приема витамина D3 наблюдалось увеличение количества полезных бактерий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, снижение числа патогенных микробов и активности воспалительных проявлений в кишечнике [23].

В зонтичном обзоре 74 метаанализов исследований по изучению содержания витамина D в плазме, 87 метаанализов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по оценке эффективности коррекции дефицита витамина D при 137 нозологических формах (костных, злокачественных, сердечно-сосудистых, аутоиммунных, инфекционных, метаболических и других заболеваниях) показано снижение риска развития патологии на 50–70% [24].

В 1981 г. профессор R. Scragg предположил, что увеличение сердечно-сосудистых заболеваний, обычно наблюдаемое зимой, может быть результатом низких уровней 25(OH)D из-за снижения воздействия ультрафиолетового излучения [25]. В настоящее время установлена связь между обеспеченностью витамином D и развитием сердечно-сосудистой патологии [26]. Показано влияние витамина D на развитие воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, активации РААС, гипертрофии и фиброза миокарда [27]. При дефиците витамина D общий риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается на 44% (относительный риск (ОР) 1,44, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,24–1,69), а риск сердечно-сосудистой смертности увеличивается на 54% (ОР 1,54, 95% ДИ 1,29–1,84) [28].

Метаанализ 25 исследований (11 231 участник) показал, что назначение препаратов витамина D привело к статистически значимому снижению числа острых инфекций дыхательных путей (отношение шансов (ОШ) 0,88, 95% ДИ 0,81–0,96, p<0,001). Ежедневное или еженедельное применение витамина D без добавления болюсных доз защищало от острых инфекций дыхательных путей, в то время как схемы, предполагавшие только применение болюсных доз, не давали такого эффекта. Таким образом, данное исследование установило новое важное показание к применению витамина D — профилактику острой инфекции дыхательных путей [17].

Витамин D и COVID-19

В настоящее время в большом количестве исследований установлено, что дефицит/недостаточность витамина D повышает вероятность заражения и тяжелого течения COVID-19 [29].

Пациенты с дефицитом витамина D (<20 нг/мл) в 14 раз чаще имели тяжелое течение заболевания или находились в критическом состоянии, чем пациенты с содержанием 25(OH)D ≥40 нг/мл (ОШ 14, 95% ДИ 4–51, p<0,001) [30]. Метаанализ показал, что вероятность развития тяжелых стадий COVID-19 в 5 раза выше у пациентов с дефицитом витамина D [31].

В европейских странах, у населения которых уровень витамина 25(ОН)D в среднем был меньше или равен 50 нмоль/л, летальность при COVID-19 была выше, чем в странах, у населения которых уровень 25(OH)D был выше 50 нмоль/л (ОР 2,155, 95% ДИ 1,068–4,347, p=0,032) [32].

Оптимальный уровень 25(ОН)D (30–60 нг/мл) в крови уменьшает риски, связанные с COVID-19, — риски инфицирования, тяжелого течения и смерти. Препараты витамина D недороги, имеют низкий риск токсичности и оказывают очевидный эффект. Рекомендуемая суточная доза витамина D3 — 1000–2000 МЕ для детей и 4000–5000 МЕ для взрослых [29, 33]. K. Amrein et al. [34] провели анализ научной литературы и пришли к заключению, что назначение витамина D, вероятнее всего, эффективно только при его дефиците.

Значение витамина D для беременных и детей

Известно, что метаболизм витамина D усиливается в периоды беременности и лактации. Обеспеченность витамином D в детстве влияет на состояние здоровья ребенка в течение всей жизни. Эффекты витамина D проявляются уже в перинатальном периоде. Этот витамин — лидер эпигенетического потенциала, связи между событиями в жизни плода и болезнями во взрослой жизни. 25(OH)D преодолевает плацентарный барьер и представляет собой основной пул витамина D у плода. Дефицит витамина D на ранних сроках беременности связан с увеличением риска преэклампсии, нарушением толерантности к глюкозе и развитием метаболического синдрома, повышением риска развития гестационного диабета на поздних сроках беременности и увеличением частоты спонтанных преждевременных родов. Во время беременности VDR и ферменты, осуществляющие регуляцию метаболизма витамина D, экспрессируются в плаценте и децидуальной оболочке, что указывает на его роль в иммуномодуляции в системе «мать — плод». Дефицит витамина D у беременных и детей раннего возраста повышает риск задержки формирования структур мозга, риск развития атопических и аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистой патологии, а также препятствует полноценному развитию костной системы на протяжении всей жизни. Установлена связь дефицита витамина D с развитием нейродегенеративной патологии, а также с другими нейростероидами [35–38].

По данным R. Wierzejska et al. [39], средняя концентрация витамина D в материнской крови составляла 19,3±7,9 нг/мл и была тесно связана с временем года: 16,5±8,2 нг/мл зимой и 22,2±6,5 нг/мл летом (p<0,001).

В 2018 г. был проведен метаанализ 24 РКИ с участием беременных женщин (n=5405), получавших витамин D и не получавших его. Установлено, что прием витамина D во время беременности связан со снижением риска низкой массы тела для данного гестационного возраста и улучшением роста младенцев без риска возникновения внутриутробного или неонатального летального исхода или врожденных аномалий плода. Прием витамина D в дозах 2000 МЕ/сут или ниже во время беременности может снизить риск внутриутробной или нео-натальной смертности [40].

Дефицит витамина D и подходы к его коррекции

Еще в 2006 г. B.W. Hollis писал: «Кто бы мог подумать, что «простое питательное вещество» может обладать таким глобальным потенциалом здоровья?» [41].

Недостаточное поступление витамина D является глобальной проблемой здравоохранения, связанной с тяжелыми заболеваниями, в основном затрагивающими детей, подростков, беременных, людей с темной пигментацией кожи (по Фитцпатрику), пациентов, страдающих от недо-едания, синдромов мальабсорбции или ожирения, а также пожилых людей [42].

Солнечный свет необходим для нормального синтеза витамина D в коже, однако при этом повышает риск возникновения рака.

В разных регионах России частота дефицита/недостаточности витамина D у детей раннего возраста колеблется от 58–53% в Москве и Екатеринбурге до 85–87% в Казани и Владивостоке [7, 43]. Лишь у 6% девочек-подростков, включенных в исследование, обеспеченность витамином D была достаточной (>30 нг/мл) [44]. При обследовании 10 707 взрослых и детей частота низкой обеспеченности витамином D в Москве и Московской области в 2021 г. составила 82,9%, причем самые низкие значения 25(OH)D зарегистрированы в зимне-весенний период [45]. При обследовании взрослых в РФ в 2014 г. дефицит уровня 25(ОН)D установлен у 87% женщин и 100% мужчин [46]. Среди здоровых детей дошкольного возраста две трети имеют сниженный уровень 25(ОН)D [47, 48].

Дефицит витамина D в странах Персидского залива имеют до 87% жителей, что может способствовать высокой частоте неинфекционных заболеваний (артериальная гипертензия, СД и ожирение), которые широко распространены в этом регионе [49].

К причинам дефицита витамина D относятся недостаточное поступление витамина D в организм (недостаточная инсоляция, дефицит в пище, отсутствие дотации витамина D, из которого образуются активные метаболиты 25(ОН)D и 1,25(ОН)2D) и снижение его синтеза (снижение почечной продукции 1,25(ОН)2D нередко выявляют при остеопорозе, заболеваниях почек, дефиците половых гормонов, гипопаратиреозе, под влиянием глюкокортикостероидов и противоэпилептических средств). При дефиците витамина D нарушается деятельность VDR. Рассматривается возможность резистентности к 1,25(ОН)2D, связанная с возрастом (>65 лет), что обусловлено снижением числа VDR в тканях-мишенях и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах.

Уровень витамина D в крови полностью зависит от способности организма к его усвоению. Нарушается синтез витамина D при недостатке магния, низком уровне витамина K2, низкожировых диетах, нарушении функций печени или почек, ожирении, особенно у лиц старше 65 лет. Снижение 25(ОН)D лишь на 10 нг/мл увеличивает риск смерти от всех причин на 16% [50].

Синтез витамина D снижается при использовании солнцезащитных средств, УФ-защищающих кремов и закрытой одежды. Дефицит витамина D чаще определяется у лиц с заболеваниями кишечника (целиакия, болезнь Крона, муковисцидоз), при ожирении и зависит от типа кожи (от ее природного оттенка зависит чувствительность к солнечным лучам и скорость усвоения витамина D) и возраста (к 70 годам почти на 70% снижается способность организма к синтезу витамина D). Некоторые фармацевтические препараты снижают концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови путем активации прегнан Х рецептора [38]. К таким препаратам относятся противоэпилептические, антинеопластические, антибиотики, противовоспалительные, антигипертензивные, антиретровирусные, эндокринные и некоторые фитопрепараты. Применение фармацевтических препаратов обычно увеличивается с возрастом, и возможной причиной повышения риска дефицита витамина D у пожилых людей может быть повышенное число хронических заболеваний [51].

Существует индивидуальная вариабельность ответа на одну и ту же дозу витамина D [52]. При назначении витамина D3 в дозе 2000 МЕ группе взрослых жителей Швеции и определении через 1 мес. уровня 25(ОН)D были выделены 3 категории: 23,9% с низким уровнем ответа, 50,7% со среднем уровнем ответа, 25,4% с максимальным ответом [53].

По нашим данным, при обследовании детей раннего возраста с исходным уровнем 25(ОН)D менее 10 нг/мл (т. е. с глубоким дефицитом витамина D) при повторном обследовании через 1 мес. ожидаемый (высокий) уровень метаболита (50–80 нг/мл) отмечен лишь у 35% детей, средний ответ (30–50 нг/мл) у 22%, а у 43% детей уровень метаболита повысился лишь незначительно — от 15 до 30 нг/мл [43].

Уровень 25(ОН)D всегда следует контролировать и корректировать по динамике его роста. В зависимости от исходного уровня следует подбирать дозу препарата с оценкой степени ответа через 1 мес. (высокий, средний и низкий). При высоком ответе дозу следует снизить, при среднем — прием продолжить, а при низком — увеличить с последующим контролем.

Индекс ответа на витамин D позволяет более точно отслеживать его эффекты в клинических условиях, таких как профилактика остеопороза, саркопении, аутоиммунных заболеваний и, возможно, даже рака. Индекс зависит от генетического и эпигенетического статуса человека, но не зависит от обеспеченности его витамином D и определяется, прежде всего, изменениями транскриптома (т. е. транскрипцией мРНК генов — мишеней витамина D) тканей, реагирующих на витамин D [54], образующийся под действием солнечных лучей.

Даже регулярное пребывание на солнце не гарантирует того, что в организме есть достаточная концентрация витамина D. Известно, что он может поступать в организм с природными источниками, к которым относятся рыбий жир, сыр, яичный желток, рыба (скумбрия, лосось, тунец), говядина, печень (табл. 1) [55].

Современные исследования показали, что продукты животного происхождения (мясо, птица и яйца) обычно содержат дополнительно к витамину D некоторое количество 25(OH)D, причем этот метаболит примерно в 5 раз более эффективен для повышения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, чем исходный витамин (табл. 2) [56].

Витамин D3, присутствующий в молоке, нестабилен при пастеризации и стерилизации [57]. Негативный эффект Са2+ на биодоступность витамина D3 показан при совместном инкапсулировании ионов кальция и витамина D3. Этот эффект был приписан образованию нерастворимого кальциевого мыла на стадии пищеварения в тонком кишечнике. Наличие ионов кальция в кишечной жидкости снижает содержание свободных жирных кислот и биодоступность витамина D3 из-за ингибирования процесса мицеллизации [58].

Интоксикация витамином D

Основными признаками интоксикации витамином D являются гиперкальциурия, гиперкальциемия, подавление ПТГ и концентрация 25(OH)D >150 нг/мл (375 нмоль/л). Высокие концентрации 25(OH)D чрезмерно насыщают ВДСБ и повышают биодоступность 1,25(OH)2D для ядра клеток-мишеней. Симптомы интоксикации могут включать нейропсихические проявления, такие как трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, депрессия, а также желудочно-кишечные (рвота, боль в животе, запор), сердечно-сосудистые и почечные симптомы [59].

Наиболее распространенной причиной интоксикации является случайная передозировка витамина D из-за халатности, неосведомленности и/или производственной ошибки [60].

По данным определения сывороточного уровня 25(ОН)D у 282 932 пациентов, гипервитаминоз D (25(OH)D >88 нг/мл) был отмечен у 1311 (0,5%) пациентов. Основная причина — продолжительный неконтролируемый прием витамина D в дозах выше профилактических. По данным авторов, безопасный уровень витамина D для постоянного ежедневного приема составляет 4000 МЕ. Острая токсичность витамина D обычно наблюдается при приеме 10 000 МЕ/сут в течение нескольких недель и более. Использование болюсной дозы витамина D связано с повышенным риском переломов и увеличением случаев гипервитаминоза D [61].

В некоторых исследованиях гиперкальциемия в основном не сопровождалась гипервитаминозом D и интоксикацией [60], не наблюдалось также высокой корреляции между уровнем 25(OH)D и содержанием кальция в крови [61].

При определении содержания 25(OH)D у 5527 пациентов из Индии дефицит и недостаточность витамина D наблюдались у 59,4% и 77,3% соответственно. Однако за 5 лет (с 2011 по 2016 г.) отмечен существенный рост числа случаев гипервитаминоза D — с 1,48% до 7,82%. Гипервитаминоз D (25(OH)D >250 нмоль/л) отмечен у 225 (4,1%) пациентов, из которых 151 (2,7%) имел интоксикацию витамином D (25(OH)D >375 нмоль/л). Тенденция к росту случаев гипервитаминоза D выявлена в Ирландии, Англии, Канаде и Австралии [62].

Интоксикация/гиперчувствительность к витамину D отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Эндогенная интоксикация витамином D может быть обусловлена избыточной продукцией метаболитов витамина D — 25(OH)D и 1,25(ОН)2D — при саркоидозе, туберкулезе, грибковых заболеваниях, полимиозите, бериллиозе, некоторых лимфомах, а также сниженной деградацией этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии, гиперчувствительности к витамину D вследствие нарушения регуляции его метаболизма (синдром Вильямса) [62–64].

Эндогенными факторами развития гипервитаминоза D являются [59, 65, 66]:

прием чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов;

чрезмерное образование активного метаболита витамина D — 1,25(ОН)2D при гранулематозных состояниях;

сниженная метаболизация 1,25(ОН)2D при идиопатической инфантильной гиперкальциемии;

чрезмерное образование 25(OH)D и 1,25(OH)2D при врожденных состояниях, таких как синдром Вильямса — Бьюрена (гиперкальциемия, обызвествление сосудов, нарушение метаболизма кальцитонина и эластина), при повышенной активности 1α-гидроксилазы, подавлении активности 24-гидроксилазы, увеличении числа рецепторов витамина D, насыщении ВДСБ.

Препараты витамина D: фокус на безопасность и эффективность

Научное сообщество РФ не рекомендует назначать БАД, содержащие витамин D, для профилактики, лечения и поддерживающей терапии дефицита и недостаточности витамина D по следующим причинам: в отличие от лекарственных средств они предназначены для нормализации состава пищевого рациона с целью обеспечения обычной пищевой потребности организма человека в витамине D;

система контроля и обеспечения качества БАД не может обеспечить эффективность и безопасность их применения в лечебных и поддерживающих дозах; в соответствии с действующим законодательством БАД с витамином D в РФ могут применяться в дозах, не превышающих 400 МЕ/сут для детей старше 3 лет и 200 МЕ — для детей от 1,5 года до 3 лет, что недостаточно для лечения и поддерживающей терапии дефицита и недостаточности витамина D [67].

Суточные дозы витамина D детям — от 400 до 600 МЕ и взрослым — от 600 до 800 МЕ — рекомендуются лишь для поддержания здоровья костей и нормального метаболизма кальция у здоровых людей [67]. Для профилактики, лечения заболеваний или реабилитации рассматриваются только лекарственные средства (Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ (последняя редакция). Приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (зарегистрирован в Минюсте России 23.08.2016, рег. № 43357)). Европейский консенсус по витамину D рекомендует детям и взрослым дозу препарата от 800 до 2000 МЕ/сут для обеспечения достаточного статуса витамина D. Для лечения дефицита используются более высокие дозы витамина D (до 6000 МЕ/сут) в течение 4–12 нед. до достижения концентраций метаболита от 50 до 75 нг/мл [68].

Лечение, поддерживающую терапию и профилактику дефицита и недостаточности витамина D следует проводить путем назначения лекарственных средств, содержащих витамин D (предпочтительно колекальциферол) в качестве действующего вещества.

Хорошую степень всасывания витамина D независимо от состава пищи, приема лекарств, а также возраста и состояния желудочно-кишечного тракта обеспечивают вод-ные (мицеллярные) растворы витамина D [7].

При использовании водного раствора улучшается всасывание и метаболизм колекальциферола у здоровых детей, а также у недоношенных детей, при перинатальных поражениях центральной нервной системы, при незрелости или заболеваниях пищеварительной системы, при желтухе [43]. К мицеллированным растворам витамина D относится препарат Аквадетрим® (капли для приема внутрь, 1 капля содержит 500 МЕ колекальциферола). Для профилактики и лечения дефицита витамина D можно также использовать колекальциферол в лекарственной форме «таблетки растворимые» (Аквадетрим, таблетка содержит 500 МЕ колекальциферола). Рекомендуемые дозы витамина D для профилактики и лечения недостаточности/дефицита витамина D представлены в Национальной программе «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» (2021) [7].

Заключение

При решении проблем общественного здравоохранения в последние годы сохраняется высокий интерес к частоте и роли дефицита витамина D и путям его коррекции. Витамин D является третьим (после оптимального питания и физической активности) наиболее важным фактором, влияющим на здоровье. Большое количество проведенных исследований, в том числе метаанализов, связывают многие заболевания с дефицитом витамина D. Оптимальная обеспеченность витамином D и его метаболитами стала важным аспектом политики здравоохранения, ориентированной на увеличение продолжительности жизни на фоне высокой частоты хронических заболеваний, негативных изменений в пищевых привычках и образе жизни. Поддержание оптимальной обеспеченности витамином D — одна из лучших инвестиций в долгосрочное здоровье.

Сведения об авторе:

Мальцев Станислав Викторович — заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор кафедры педиатрии и неонатологии имени Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002-6203-2134.

Контактная информация: Мальцев Станислав Викторович, e-mail: maltc@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет

финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 30.06.2022.

Поступила после рецензирования 25.07.2022.

Принята в печать 17.08.2022.

About the author:

Stanislav V. Maltsev — Honored Scientist of RF, Dr. Sc. (Med.), Professor of the G.N. Speransky Department of Pediatrics and Neonatology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6203-2134.

Contact information: Stanislav V. Maltsev, e-mail: maltc@mail.ru.

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 30.06.2022.

Revised 25.07.2022.

Accepted 17.08.2022.