Роль оксида азота и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких

Т.А.Шуматова, В.Б.Шуматов, Е.В.Маркелова, Л.Г.Сухотеплая

Кафедра анестезиологии и реаниматологии Владивостокского государственного медицинского университета

Синдром острого повреждения легких (респираторный дистресс-синдром взрослых, РДСВ) — одна из наиболее тяжелых форм острой дыхательной недостаточности, возникающая у больных на фоне тяжелой травмы, сепсиса, перитонита, панкреатита, обильной кровопотери, аспирации, после обширных оперативных вмешательств и в 50-60% случаев приводящая к летальному исходу [1,2,31,50].

Данные исследований патогенеза РДСВ, разработки критериев ранней диагностики и прогноза синдрома немногочисленны, достаточно противоречивы, что не позволяет разработать стройную диагностическую и лечебную концепцию [18,30,31,36,54].

Установлено, что в основе РДСВ лежит повреждение эндотелия легочных капилляров и эпителия альвеол, нарушение реологических свойств крови, приводящие к отеку интерстициальной и альвеолярной ткани, явлениям воспаления, ателектаза, легочной гипертензии [1,15,27,50].

В литературе последних лет появилось достаточно сведений об универсальном регуляторе клеточного и тканевого метаболизма — оксиде азота [4,5,17,57].

Интерес к оксиду азота (NO) обусловлен прежде всего тем, что он вовлекается в регуляцию множества функций, включая сосудистый тонус, сердечную сократимость, агрегацию тромбоцитов, нейротрансмиссию, синтез АТФ и белков, иммунную защиту [8,9, 30].

Кроме того, в зависимости от выбора молекулярной мишени и особенностей взаимодействия с ней, NO оказывает и повреждающий эффект [4,8].

Считается, что пусковым механизмом активации клеток является несбалансированная цитокинемия [7, 24]. Цитокины — это растворимые пептиды, выполняющие функции медиаторов иммунной системы и обеспечивающие клеточные кооперации, позитивную и негативную иммунорегуляцию [3,6].

Мы попытались систематизировать имеющиеся в литературе сведения о роли NO и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких.

NO представляет собой растворимый в воде и жирах газ. Его молекула является неустойчивым свободным радикалом, легко диффундирует в ткань, поглощается и разрушается настолько быстро, что способна воздействовать только на клетки ближайшего окружения [4,9,13].

Молекула NO обладает всеми свойствами, присущими классическим мессенджерам: быстро продуцируется, действует в весьма низких концентрациях,

после прекращения действия внешнего сигнала быстро превращается в другие соединения, окисляясь до стабильных неорганических оксидов азота: нитрита и нитрата [48]. Длительность жизни NO в ткани составляет, по разным данным, от 5 до 30 секунд [6,12].

Основными молекулярными мишенями NО являются железосодержащие ферменты и белки: растворимая гуанилатциклаза, собственно нитрооксидсинтаза (NOS), гемоглобин, митохондриальные ферменты, ферменты цикла Кребса, синтеза белка и ДНК [9,17, 40].

Синтез NO в организме происходит путем энзиматических превращений азотсодержащей части аминокислоты L-аргинина под влиянием специфического фермента NOS и опосредован взаимодействием ионов кальция с кальмодулином [17,21]. Фермент инактивируется при низких концентрациях и максимально активен при 1 мкМ свободного кальция [5].

Идентифицированы две изоформы NOS: конститутивная (cNOS) и индуцированная (iNOS), являющиеся продуктами различных генов. Кальций-кальмодулинзависимая cNOS постоянно присутствует в клетке и способствует выделению небольшого количества NO в ответ на рецепторную и физическую стимуляцию.

NO, образующийся под влиянием этой изоформы, действует как переносчик в ряде физиологических ответов. Кальций-кальмодулиннезависимая iNOS образуется в различных типах клеток в ответ на провоспалительные цитокины, эндотоксины и оксиданты [5,9,21,28].

Эта изоформа NOS транскрибируется специфическими генами 17 хромосомы и способствует синтезу большого количества NO [12,21].

Фермент также классифицируют по трем типам: NOS-I (нейрональный), NOS-II (макрофагальный), NOS-III (эндотелиальный) [13].

Семейство ферментов, синтезирующих NO, найдено во множестве клеток легких: в эпителиоцитах бронхов, в альвеолоцитах, в альвеолярных макрофагах, в тучных клетках, в эндотелиоцитах бронхиальных артерий и вен, в гладких миоцитах бронхов и сосудов, в неадренергических нехолинергических нейронах [12,21,52,59,60].

Конститутивная способность эпителиоцитов бронхов и альвеол человека и млекопитающих секретировать NО была подтверждена в многочисленных исследованиях [12,21,30,39,52].

Установлено, что верхние отделы дыхательных путей человека, также как и нижние отделы, участвуют в образовании NO [5,23].

Исследования, проведенные у больных с трахеостомией, показали, что в воздухе, выдыхаемом через трахеостому, количество газа значительно меньше, по сравнению с полостью носа и рта [5,33].

Значительно страдает синтез эндогенного NO у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких [12]. Исследования подтверждают, что освобождение NO происходит в момент бронходилятации и контролируется системой блуждающего нерва [5].

Получены данные, что образование NO в эпителии дыхательных путей человека повышается при воспалительных заболеваниях органов дыхания [5,8,12,30]. Синтез газа увеличивается за счет активации индуцированной NOS под влиянием цитокинов, а также эндотоксинов и липополисахаридов [21,28,57].

В настоящее время известно более ста цитокинов, которые традиционно разделяют на несколько групп [3,6,7,24].

1. Интерлейкины (IL-1 — IL18) — секреторные регуляторные белки, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и ее связь с другими системами организма.

2. Интерфероны (IFN-альфа, бета, гамма) — противовирусные цитокины с выраженным иммунорегуляторным действием.

3. Факторы некроза опухоли (TNF альфа, бета) — цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием.

4. Колониестимулирующие факторы (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) — стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток, регулирующие гемопоэз.

5. Хемокины (IL-8, IL-16) — хемоаттрактанты для лейкоцитов.

6. Факторы роста — регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности (фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса) и трансформирующие факторы роста (TGF бета).

Эти биорегуляторные молекулы определяют тип и длительность воспалительного и иммунного ответа, контролируют пролиферацию клеток, гемопоэз, ангиогенез, заживление ран и многие другие процессы [24,54].

Все исследователи подчеркивают, что цитокины лишены специфичности в отношении антигенов [3,6,7,40].

Эксперименты с культивируемыми легочными макрофагами и тучными клетками показали образование iNOS в ответ на гамма-интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и липополисахариды [5, 10, 44, 48, 59].

Экспрессия iNOS и cNOS на провоспалительные цитокины была обнаружена в альвеолоцитах животных и человека [5,12,21,39,52]. Добавление в культуру эпидермального фактора роста, регулятора функции эпителиальных клеток, снижало активность только индуцированного фермента [52].

Известно, что в зависимости от природы, цитокины действуют аутокринно — на сами клетки продуценты, паракринно — на другие клетки — мишени или эндокринно — на разные клетки за пределами места их продукции.

При этом они могут взаимодействовать друг с другом по агонистическому или антагонистическому принципу, изменяя функциональное состояние клеток-мишеней и формируя цитокиновую сеть [7,35,63].

Таким образом, цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки-продуценты, сам белок — цитокин, рецептор его воспринимающий, и клетка-мишень.

Установлено, что при развитии острого повреждения легких повышается уровень провоспалительных цитокинов: IL-1, 6, 8, 12, TNF альфа, IFN альфа [10, 20,32,46,51,58]. Их эффект связан с расширением сосудов, увеличением их проницаемости и накоплением жидкости в ткани легкого [11,22,53,41].

Кроме того, в исследованиях [38,56,62] показана способность IFN гамма и TNF альфа индуцировать экспрессию молекул адгезии — ICAM -1 на эндотелиоцитах человека.

Молекулы адгезии, прилипая к лейкоцитам, тромбоцитам и клеткам эндотелия, формируют «rolling» (крутящиеся) нейтрофилы и способствуют агрегации частиц фибрина.

Эти процессы вносят свой вклад в нарушение капиллярного кровотока, увеличивают проницаемость капилляров, индуцируют локальный отек тканей. Замедлению капиллярного кровотока способствует активация NO, который вызывает дилятацию артериол [57,61].

Дальнейшая миграция лейкоцитов в очаг воспаления контролируется специальными цитокинами — хемокинами, которые продуцируются и секретируются не только активированными макрофагами, но и эндотелиальными клетками, фибробластами, гладкими миоцитами [11,43,47].

Их основная функция — поставлять нейтрофилы в очаг воспаления и активировать их функциональную активность. Основным хемокином для нейтрофилов является Il-8 [20]. Наиболее сильными его индукторами служат бактериальные липополисахариды, IL-1 и TNFальфа [6, 10, 26, 36].

Р. Bahra с соавт. [11] считают, что каждый шаг трансэндотелиальной миграции нейтрофилов регулируется стимулирующими концентрациями TNF альфа.

При развитии острого повреждения легких эндотелиоциты сосудов, эпителиоциты бронхов и альвеолярные макрофаги активируются и вовлекаются в фазовые взаимодействия [8,44].

В результате происходит, с одной стороны, их мобилизация и усиление защитных свойств, а, с другой стороны, возможно повреждение самих клеток и окружающих тканей [19, 39,49].

В ряде работ показано, что в очаге воспаления способен накапливаться продукт частичного восстановления кислорода — супероксид, кoторый инактивирует вазоактивное действие NO [4,55]. NO и супероксидный анион подвергаются быстрому взаимодействию с образованием пероксинитрита, повреждающего клетки [9].

Эта реакция способствует удалению NO из сосудистой и бронхиальной стенки, а так же с поверхности альвеолоцитов [5,60].

Представляет интерес исследования, показавшие, что традиционно рассматриваемый в качестве медиатора NO-токсичности, пероксинитрит может иметь физиологическое действие и вызывать сосудистую релаксацию через NO-опосредованное увеличении цГМФ в сосудистом эндотелии [5,9,37].

В свою очередь, пероксинитрит — это сильнодействующий оксидант, способный повреждать альвеолярный эпителий и легочной сурфактант [9,16]. Он вызывает разрушение белков и липидов мембран, повреждает эндотелий, увеличивает агрегацию тромбоцитов, участвует в процессах эндотоксемии. Его повышенное образование отмечено при синдроме острого повреждения легких [37].

Исследователи считают, что продуцируемый в результате активации индуцированного фермента NO, предназначен для неспецифической защиты организма от широкого спектра патогенных агентов, тормозит агрегацию тромбоцитов и улучшает местное кровообращение [8,18,60].

Установлено, что избыточное количество NO подавляет активность cNOS в клетках за счет взаимодействия с супероксидом и, возможно, в результате десенситизации гуанилатциклазы, приводящей к снижению цГМФ в клетке и к повышению внутриклеточного кальция [12,17].

Brett с соавт. [18] и Kooy с соавт. [37], анализируя значение нитрооксидергических механизмов в патогенезе РДСВ, высказали мнение, что ключевую роль в развитии синдрома может играть iNOS, пероксинитрит, а также нитротирозин — основной продукт воздействия пероксинитрита на белок.

Cuthbertson с соавт. [19] считают, что в основе острого повреждения легких лежит воздействие NO и пероксинитрита на эластазу и интерлейкин-8. Kobayashi c соавт. [36] также зарегистировали увеличение содержания iNOS, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8 в бронхоальвеолярной жидкости у больных с синдромом острого повреждения легких.

Meldrum c соавт. [44] показали уменьшение выработки воспалительных цитокинов легочными макрофагами при РДСВ под влиянием субстрата локальной продукции NO — L-аргинина.

Установлено, что в генезе синдрома острого повреждения легких существенную роль играет нарушение проницаемости сосудов, обусловленное действием цитокинов — TNF альфа, IL-2, GM-CSF, моноклональных антител к СD3 лимфоцитам на эндотелиальные клетки сосудов легких и иммуноциты [10,25, 26, 35].

Быстрое и сильное увеличение проницаемости легочных сосудов приводит к миграции нейтрофилов в ткань легких и высвобождению ими цитотоксических медиаторов, что является ведущим в развитии патологической альтерации легких [14,34,35,40].

В процессе развития острого повреждения легких TNF альфа увеличивает адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке, усиливает их миграцию в ткани, способствует структурным и метаболическим изменениям эндотелиоцитов, нарушает проницаемость клеточных мембран, активирует образование других цитокинов и эйкозаноидов, вызывают апоптоз и некроз эпителиальных клеток легких [7, 16, 26].

Получены данные, свидетельствующие, что индуцированный введением LPS апоптоз макрофагов во многом связан с IFN гамма и снижается под действием IL-4, IL-10, TGF бета [6,25].

Однако Kobayashi с соавт. [36] получили данные, свидетельствующие, что IFN гамма может вовлекаться в процессы репарации эпителия слизистой дыхательных путей.

В исследованиях Hagimoto [29] содержатся сведения о том, что эпителиоциты бронхов и альвеол в ответ на TNF альфа или Fas-лиганд выделяют IL-8, IL-12. Этот процесс связан с активацией ядерного фактора Карра-В Fas-лигандом [61].

Существует мнение, что IL-8 является одним из наиболее важных цитокинов в патофизиологии острых легочных повреждений [3,14,40]. Miller с соавт. [46] при исследовании бронхо-альвеолярной жидкости у больных с РДСВ на фоне сеспсиса установили значительное увеличение уровня IL-8, по сравнению с пациентами с кардиогенным отеком легких.

Высказано предположение, что первичным источником Il-8 являются легкие, и этот критерий можно использовать при дифференциальной диагностике синдрома. Grau с соавт. [27] считают, что эндотелиоциты легочных капилляров служат важным источником цитокинов — IL-6, IL-8 при развитии острого повреждения легких.

Goodman с соавт. [26] при изучении динамики уровня цитокинов в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа у больных РДСВ установили значительное увеличение IL-1бета, IL-8, моноцитарного хемотаксического пептида-1, эпителиального клеточного нейтрофильного активатора, макрофагального воспалительного пептида -1 альфа. При этом авторы полагают, что увеличение содержания IL-1 бета может служить маркером неблагоприятного исхода синдрома.

Bauer с соавт. [14] было показано, что контроль за содержанием в бронхоальвеолярной жидкости у больных РДСВ IL-8 можно использовать для мониторинга, снижение уровня IL-8 свидетельствует о неблагоприятном течении процесса.

В ряде исследований [10,19,34,40] также содержатся сведения, что уровень продукции цитокинов эндотелием сосудов легких влияет на развитие острого легочного повреждения и контроль за которым может быть примененен в клинической практике для ранней диагностики.

О возможных негативных последствиях повышения уровня провоспалительных цитокинов у больных РДСВ свидетельствуют исследования Martin с соавт. [43], Warner с соавт. [59].

Активированные цитокинами и бактериальными эндотоксинами альвеолярные макрофаги усиливают синтез NO [18,49]. Уровень продукции NO эпителиоцитами бронхов и альвеол, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиоцитами и гладкими миоцитами легочных сосудов также увеличивается, вероятно, через активацию ядерного фактора Карра-В [53,57,59,61].

Авторы считают, что продуцируемый в результате активации индуцированной NOS оксид азота, предназначен, в первую очередь, для неспецифической защиты организма.

Выделяясь из макрофагов, NO быстро проникает в бактерии, грибы, где ингибирует три жизненно важные группы ферментов: Н-электрон-транспортные, цикла Кребса и синтеза ДНК [4,12,16].

NO вовлекается в защиту организма на последних этапах иммунного ответа и образно рассматривается как «карающий меч» иммунной системы [4,49]. Однако, накапливаясь в клетке в неадекватно больших количествах, NO оказывает и повреждающий эффект [9].

Таким образом, при развитии синдрома острого повреждения легких цитокины и NO запускают последовательную цепь реакций, выражающихся в нарушении микроциркуляции, возникновении тканевой гипоксии, альвеолярного и интерстициального отека, повреждении метаболической функции легких.

Следовательно, можно констатировать, что изучение физиологических и патофизиологических механизмов действия цитокинов и NO является перспективным направлением для исследований и позволит в дальнейшем не только расширить представления о патогенезе РДСВ, но и определить диагностические и прогностические маркеры синдрома, разработать варианты патогенетически обоснованной терапии, направленной на уменьшение летальности.

Литература

1. В.Е.Багдатьев, В.А.Гологорский, Б.Р.Гельфанд. Респи-

раторный дистресс- синдром взрослых. Ч.1. // Вестн. интенсив. терапии. — 1996. — N4. — С.9-14.

2. Е.В.Гембицкий, Н.М.Коломоец. Респираторный дистресс-синдром взрослых при травматической болезни и некоторых других заболеваниях: Обзор // Клинич. медицина. — 1997. — N6. — С.8-12.

3. С.А.Кетлинский. Cовременные аспекты изучения цитокинов // Russ. J. Immunol. — 1999. — Vol.4, N1. — P.46-52.

4. И.Ю.Малышев, Е.Б.Манухин. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. — 1998. — Т.63. — С.992-1006.

5. П.А.Мотавкин, Б.И.Гельцер. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. — М.: Наука, 1998. — 336с.

6. И.С.Фрейдлин, П.Г.Назаров. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вест. РАМН. — 1999. — N5. — C.28-32.

7. А.А.Ярилин. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Иммунология. — 1999. — N1. — C.17-24.

8. Adnot S., Raffestin B, Eddahibi S. NO in the lung // Respir. Physiology. — 1995. — Vol.114, N6. — P.109-120.

9. Alexander R.W. Nitric oxide and peroxinitrite // Hypertension. — 1995. — Vol.25. — P.155-161.

10.Armstrong L., Thickett D.R,. Christie S.J. et al. Increased expression of functionally active membrane-associated Tumor Necrosis Factor in Acute Respiratory Distress Syndrome // Am .J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2000. — Vol.1, N22. — P.68-74 .

11.Bahra P., Rainger G.E., Wautier J.L. et al. Each step during transendothelial migration of flowing neutrophils is regulated by the stimulatory concentration of tumor necrosis factor-alpha // Cell Adhesion and Communication . — 1998. — Vol.6, N6. — P.491-501.

12. Barnes P.J. Nitric oxide and airway disease // Ann. Med. — 1995. -Vol.27, N3. — P.389-393.

13. Bassoulet C., Lonchampi M., Canet E. Differential immunolocalization of type I, II, III nitric oxide synthase isoforms in murine lung epithelium // Europ. Respirat. J. — 1996. — Vol. 9. — P. 23-124.

14. Bauer T.T., Monton C., Torres A. et al. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls // Thorax. — 2000. — Vol.55, N1. — P.46-52.

15.Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. — 1994. — Vol.149, N3. — P.818-824.

16.Blaylock M.G., Cuthberson B.H., Galley H.G. et al. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on apoptosis in human polimorphonuclear leukocytes // Free Radical Biol. Med. — 1998. -Vol.25, N6. — P748-752.

17.Bredt D.S., Hwang P.M., Glatt C.E. et al. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase // Nature. — 1991. — Vol.351. — P.714-718.

18.Brett S.J., Evans T.W. Measurement of endogenous nitric oxide in lungs of patients with the acute respiratory syndrome // Amer. J. Respirat. Crit. Care. — 1998. — Vol.157, N3. — P.993-997.

19.Cuthbertson B.H., Galley H.F., Webster N.R. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on interleukin-8 and elastase from lipopolysacharide-stimulated whole blood // Anesthesia and Analgesia. — 1998. — Vol.86, N2. — P.427-431.

20.Donnelly S.C., Strieter R.M., Kunkel S.L. et al. Interleukin-8 and development of adult respiratory distress syndrome in at-risk patient groups // Lancet. — 1993. — Vol.341, N8846. — P.643-647.

21.Felleybosco E., Ambs S., Lowenstein C.J. et al. Constitutive expression of inducible nitric oxide synthase in human bronchiali epithelial cells induces C-fos and stimulates the cGMP pathway // Am.J. Res.Cell mol.Biol. — 1994. — Vol.11, N2. — P.159-164.

22.Fukishima T., Sekizawa K., Jin Y.H., Sasaki H. Interferon-gamma increases cytoplasmic motility of alveolar macrophages via nitric oxide-dependent signaling pathways // Amer. J. Respirat. Cell. and Mol. Biol. — 1994. — Vol.10, N1. — P.65-71.

23.Furakawa K., Harrison D.G., Saleh D. et al. Expression of nitric-oxide syntase Hyman nasal-mucjsa // Amer.J.Respirat. Crit. Care Med. — 1996. — Vol. 153, N2. -P.847-850.

24.Gauldie J., Jordana M., Cox G. Cytokines: 4 — Cytokines and pulmonary fibrosis // Thorax . — 1993. — Vol.48, N9. — P.931-935.

25.Goodman R.F. Role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and its receptor in the genesis of acute respiratory distress syndrome through an effect on neutrophil apoptosis // Arch. Surg. — 1999. — Vol.134, N10. — P.1049-1054.

26.Goodman R.F., Strier R.M., Martin D.P. et al. Inflammatory cytokines in Patients with Persistence of Acute Respiratory-Distress Syndrome // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. — 1996. — Vol.154, N3. — P.602-611.

27.Grau G.E., Hebert P.C., Yelle J.D. et al. Phenotypic and functional-analysis of Pulmonary micvascular endothelial-cells from Patients with Acute Respiratory-distress Syndrome // Lab. Investigation. — 1996. — Vol.74, N4. — P.761-770.

28.Gutierrez H.H., Pitt B.R., Schwarz M. et al. Pulmonary alveolar epithelial inducible NO synthase gene expression: Regulation by inflammatory mediators // Amer. J. Physiol. — Lung Cell. and Mol. Physiol. — 1995. — N3. — P.L501-L508.

29.Hagimoto N., Kuwano K., Kawasaki M. et al. Induction of interleukin-8 secretion and apoptosis in bronchiolar cells by Fas ligation // Amer. J. Respirat. Cells and Molecular Biology. — 1999. — Vol.21, N3. — P.436-445.

30.Hart C.M. Nitric oxide in adult lung disease // Chest. — 1999. — Vol.115, N5. — P.1407-1417.

31.Hasleton P.S., Roberts T.E. Adult respiratory distress syndrome — an update // Histopathology. — 1999. -Vol.34, N4. — P.285-294.

32.Hirano T., Akira S., Taga T. Biological and clinical aspects of interlleukin-6 // Immunology Today. — 1990. — Vol.11. — P.443-449.

33.Kharitonov S.A., Yates D., Bames P.J. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract infections // Eur. Respir. J. — 1995. — Vol.8. — P.295-297.

34.Kiehl M.G., Ostermann H., Thomas M., Muller C. et al. Inflammatory mediators in bronchoalveolar lavage fluid and plasma in leukocytopenic patients with septic shock-induced acute respiratory distress syndrome // Crit. Care Med. — 1998. — Vol.26, N7. — P.1194-1199.

35.Kitamura S., Suzuki N, Shibuya Y. Role of the chemical mediators and cytokines in the lung // Nippon Naika Gakkai Zasshi. — 1992. — Vol.81, N6. — P.873-878.

36.Kobayashi A., Hashimoto S., Kooguchi K. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and inflammatory cytokines in alveolar macrophages of ARDS following sepsisi // Chest. — 1998 — Vol.113, N6. — P.1632-1639.

37.Kooy N.W., Royall J.A., Ye Y.Z. et al Evidence for in vivo peroxynitrite production in human acute lung injury // Amer. J. Respirat and Crit. Care Med. — 1995. — Vol. 151, N4. — P.1250-1254.

38.Kradin R., Bloch k., Anand A. Nitric oxide (NO) secretion by alveolar macrophages (AM) is effectively inhibited by anticellular adhesion molecule (ICAM)-1 // Europ. Respirat. J. — 1996. — Vol.9, Suppl. 23. — P.14 s, 0184.

39.Kristof A.S., Goldberg P., Laubach V. et al. Role of inducible nitric oxide synthase in endotoxin-induced acute lung injury // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol.158, N6. — P.1883-1889.

40.Levine S.J.Bronchial epithelial cell-cytokine interactions in airway inflammation // J. Investig.Med. — 1995. — Vol.43, N3. — P.241-249.

41.Lo C.J., Fu M., Cryer H.G. Interleukin 10 inhibits alveolar macrophage production of inflammatory mediators involved in adult respiratory distress syndrome // J. Surg. Res. — 1998. — Vol.79, N2. — P.179-184

42.Mallick A.A., Ishizeka A., Stephens K.E. Multiple organ damage caused by tumor necrosis factor and prevented by prior neutrophil depletion // Chest . — 1989. — Vol. 95, N5. — P.1114-1120.

43.Martin T.R. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell Lecture // Chest. -1999. — Vol.116 (1 Suppl). — S.2-8.

44.Meldrum D.R., Shames B.D., Meng X.Z. et al. Nitric oxide down regulates lung macrohpage inflammatory cytokine production // Annals of Thoracic Surgery. — 1998. — Vol.66, N2. — P.313-317.

45.Meyer M., Pahl H.L., Baeuerlr P.A. Regulation of the transcription factors NF-kappa B and AP-1 by redox changes // Chem. Biol. Interact. -1994. — Vol.94. — P.91-100.

46.Miller E.J., Coden A.B., Matthay M.A. Increased Interleikin-8 concentration in pulmonary-edema fluid of patients with Acute Respiratory-Distress Syndrome. — Crit. Care Med. — 1996. — Vol.24, N9 — P.1448-1454.

47. Moine P. NF-kappaB regulatory mechanisms in alveolar macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome // Shock. — 2000 Vol.13, N2. — P.85-91.

48. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol.43. — P.109-142.

49.Nathan C.T., Hibbs J.B. Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Opin. Immunol. — 1991. — Vol.3. — P.65-70.

50.Petty T.L. The adult respiratory distress syndrome: consensus, definitions and future directions // Crit. Care Med. — 1996. — Vol.24, N4. — P.555-556.

51.Robbins R.A., Sisson J.H., Springall D.R. et al. Human lung mononuclear cell induce nitric oxide synthase in murine airway epithelial cells in vitro: Role of TNF-alpha and IL-1 beta // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. — 1997. — Vol.155, N1. — P.268-273.

52.Sachden V., Joshi P.C., Murray T. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human lungs // J. Invest. Surg. — 1997. -Vol.10, N5. — P.315-318.

53.Schutte H., lohmeyer J., Rosseau s et al. Bronchoalveolar and systematic Cytokin Profiler in patients with ARDS // Europ.Respirat. J. — 1996. — Vol.9, n9/ — P.1858-1867.

54.Shanley T.P., Warnes R.L., Ward P.A. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury // Mol. Med. Today. — 1995. — Vol.1, N1. — P.40-45.

55.Shoumaker W.C., Appel P.L., Klam H.B. Role of oxygen debt in development of organ failure, sepsis and death in high risk surgical patients // Chest. — 1992. — Vol.102. — P.208-215.

56.Taguchi M., Sampath D., Koga T. et al. Patterns for RANTES secretion and ICAM-1 expression mediate transepithelial T cell traffic based on analysis in vitro and in vivo // J. Exp.Med. — 1998. — Vol.187. — P.1927-1940.

57. Tavaf-Motamen H., Miner T.J., Starnes B.W. et al. Nitric oxide mediates acute injury by modulation of inflammation // J. Surg Res. — 1998. — Vol.78, N 2. — P.137-142.

58.Ward N.S. Interleukin-6 protection in hyperoxic lung injury // Chest. — 1999. — Vol.116 (1 Suppl). — S.26.

59.Warner R.L., Paine R., Christensen P.J. Lung sources and cytokine requirements for vivo expression of inducible nitric oxide synthase // Amer. J. Respirat. Cell. Mol. Biol. — 1995. — Vol.12, N6. — P.649-661.

60.Weinberger B. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action // Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol.84, N3. — P.401-411.

61.Xie Q.W., Kashiwarbara Y., Nathan c. Role of transcription factor NFkB in induction of nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol.269. — P.4705-4708.

62.Yamada T., Yukioka H., Hayashi M. et al. Effects of inhaled nitric oxide on platelet — activating factor-induced pulmonary hypertention in dogs // Acta Anesth. Csandin. — 1998. — Vol.42, N3. — P.358-368.

63.Yamamoto T., Ebe Y., Hasegawa G. et al. Expression of scavenger receptor class A and CD14 in lipopolysaccharide-induced lung injury // Pathol. Int. — 1999. — Vol.49, N11. — P.983-992.

64.Yokoi K., Mukaida N., Harada A. Prevention of endotoxemia-induced acute respiratory distress syndrome-like lung injury in rabbits by a monoclonal antibody to IL-8 // Lab. Invest. — 1997. -Vol.76, N3. — P.375-384.

Источник информации: http://www.anaesthesia.ru