Роль комплексной профилактики фетоплацентарной недостаточности в улучшении исходов беременности высокого риска

А. Э. Каспарова, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Д. Белоцерковцева, доктор медицинских наук, профессор
Л. В. Коваленко, доктор медицинских наук, профессор
И. И. Мордовина
Л. А. Сус
Медицинский институт СурГУ, Сургут

Развитие фетоплацентарной недостаточности (ФПН) при беременности до сих пор является причиной осложнений беременности: невынашивания, гестоза (преэклампсии (ПЭ) — в соответствии с МКБ Х пересмотра, 1998), синдрома задержки роста плода (СЗРП), которые влияют как на состояние женщины, так и на жизнь и адаптацию плода и новорожденного.

ФПН представляет собой клинический синдром, который обусловлен морфологическими и функциональными изменениями в плаценте на фоне нарушений состояния материнского организма, проявляющийся гипоксией плода и нарушением его роста и развития [13, 19].

На сегодняшний день доказано, что практически все существующие до беременности хронические заболевания приводят к системным изменениям гемодинамики и микроциркуляции при формировании фетоплацентарного круга кровообращения [20, 25].

Роль инфекционного фактора при восходящем инфицировании при развитии ФПН в настоящее время также не вызывает сомнений [3, 17].

Развивающаяся дисфункция метаболических процессов на фоне гипоксии при ФПН, которая выявлена в ряде исследований [27], может служить основой активации иммунопатологических процессов у матери и плода и способствовать развитию неблагоприятных исходов беременности [17, 19].

Учитывая, что большинством исследователей признано, что при формировании плацентарной недостаточности в спиральных артериях развивается эндотелиальная дисфункция, которая приводит к прогрессирующему нарушению кровотока в сосудах матки и патологическому метаболизму у плода на фоне гипоксии [19, 20], назначение лекарственных средств (ЛС) у пациенток группы высокого риска, которые бы влияли на этиологический фактор и патогенетические нарушения при формировании плаценты, является необходимостью. С учетом сказанного, для профилактики ФПН и удлинения сроков ее компенсации нами предложен комплекс ЛС, который включал препараты эндотелиопротекторного и вазоактивного действия, эссенциальные фосфолипиды, энтеросорбенты, пробиотики, препараты для элиминации инфекции влагалища и цервикального канала и интерфероны растительного происхождения.

В исследуемой литературе для профилактики и лечения эндотелиальной дисфункции при ФПН предлагается включение препаратов комплексного эндотелиопротекторного действия [22, 31]. По данным литературы при дефиците магния в организме человека может возникнуть ряд осложнений: ангиоспазм, дистрофия миокарда, склонность к тромбозам, увеличение сократимости гладкой мускулатуры и скелетных мышц, патологическое (токсикоз, невынашивание) течение беременности [5, 22, 29].

По данным ряда нерандомизированных исследований (64 беременные с АГ, ожирением и невынашиванием) применение низких доз препарата лактата магния и пиридоксина гидро­хлорида (Магне В6) снижало в 3 раза частоту гестоза, частоту пиелонефрита в 6 раз, а также частоту гипоксии плода в родах [10]; исследование (390 беременных с дисплазией соединительной ткани) с применением лечебных доз препарата Магне В6 снижало вероятный уровень преждевременных родов, угрозы прерывания беременности, гестоза [6]; исследование (130 женщин) беременных высокой группы риска по развитию гестоза выявило снижение частоты и тяжести гестоза и ФПН, что позволило отсрочить на 2–4 недели первые клинические признаки гестоза и ФПН [18]. По данным Кокрановского исследования при использовании добавок магния во время беременности наблюдалось снижение риска преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела (7 исследований — 2689 женщин). Согласно результатам, прием препаратов магния до 25 недель беременности снижал частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57–0,94), частоту рождения детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46–0,96) и детей с малыми для гестационного возраста размерами (ОР 0,66; 95% ДИ 0,16–0,90) [24].

Во время роста плода увеличивается общее количество быстро делящихся клеток, что определяет повышение потребности беременных в фолиевой кислоте. От содержания фолатов зависит уровень общего гомоцистеина (ГЦ) в плазме. Нарушение перфузии плаценты, обусловленное гипергомоцистеинемией (ГГЦ), равно как и недостаточное потребление фолатов и его низкая концентрация в сыворотке, отрицательно сказывается на исходе беременности [5, 22]. По данным ряда нерандомизированных исследований (80 беременных с привычным невынашиванием и явлениями начавшегося выкидыша), отмечено снижение уровня ГЦ и нормализация гемостазиограммы на фоне лечения фолиевой кислотой. При анализе исходов беременности ни в одном случае не было выявлено тяжелой ФПН, гестоза тяжелой степени, все беременности закончились в положенный срок [7]. При проведении метаанализа (25 исследований) было показано, что уровень ГЦ был выше у беременных, у которых впоследствии развилась ПЭ. Хотя маркеры оксидантного стресса и дисфункции эндотелия были выше у женщин с ГГЦ, однако механизмы, приводящие к развитию ГГЦ, авторы нашли неубедительными, и необходимость приема фолиевой кислоты при беременности недостаточно доказательной [30]. В 12 исследованиях изучалось влияние дополнительного приема фолиевой кислоты во время беременности на массу тела ребенка при рождении. В 7 из них прием фолиевой кислоты приводил к увеличению массы тела ребенка, в остальных 5 исследованиях подобного эффекта обнаружено не было [32].

Во время беременности для улучшения маточно-плацентарного кровотока предлагается использование вазоактивных препаратов. С. В. Новиковой [14] проведено исследование эффективности воздействия на уровень внутриплацентарного кровотока ксантинола никотината (у 31 пациентки). Выявлено, что на фоне проведения инфузии ксантинола никотината уровень плацентарного кровотока повышался во всех зонах плаценты. При анализе Кокрановских исследований, доказательных работ по эффективности использования вазоактивных препаратов во время беременности не найдено.

Известно, что при ФПН нарушаются структура клеточных мембран и функция ферментных систем на фоне развивающейся гипоксии [20]. В исследованиях Радзинского и др. [16] при ФПН было выявлено достоверное уменьшение структурных фосфолипидов в мембранах эритроцитов с одновременным нарастанием содержания общего холестерина, что приводило к закономерному снижению функциональной активности клетки. По мнению автора, формирование мембранно-клеточной патологии на фоне активации перекисного окисления липидов при формировании ФПН в ранние сроки беременности приводило к развитию осложнений беременности. ПЭ (токсикоз) беременных развивается при формировании ФПН в ранние сроки беременности и сопровождается дезадаптацией функции эндотелиальных клеток с развитием синдрома полиорганной недостаточности и поражением функции органов и систем, в том числе и печени [2, 28]. При беременности, осложненной ПЭ, развивается синдром эндогенной интоксикации [11]. В связи с вышесказанным для профилактики и лечения ФПН и ПЭ предлагается использование эссенциальных фосфолипидов. Эссенциальные фосфолипиды нормализуют процесс внутриклеточного дыхания в митохондриях, а также, наряду с магнием, воздействуют на процесс окислительного фосфорилирования в энергетическом обмене клеток. По мнению ряда авторов, включение в комплекс лечебных мероприятий ФПН и СЗРП эссенциальных фосфолипидов позволяет не только предупредить развитие субкомпенсированной ФПН, но и предупредить развитие гестоза [8, 14]. До настоящего времени основной сферой клинических исследований эффективности Эссенциале форте Н являлись заболевания печени. Известно, что возрастающее количество эндогенных половых гормонов, свойственных периоду беременности, приводят к усилению белковообразовательной и антитоксической функций печени, активации углеводного и липидного обмена. Поражение печени при беременности с нарушением функции может явиться причиной развития ФПН [26]. Эффективность использования Эссенциале форте Н в лечении заболеваний печени и токсикоза беременных была доказана. С клинических позиций эффективность использования Эссенциале форте Н во время беременности для профилактики и лечения ФПН и ПЭ не вызывает сомнений, однако рандомизированных исследований по применению Эссенциале форте Н при ФПН не проводилось.

Местное и системное лечение клинических урогенитальных инфекций является компонентом комплексной терапии осложнений беременности [15]. Для повышения неспецифической резистентности организма беременной в современных условиях предлагается использование интерферонов. По данным ряда исследований локальный эффект интерферонов связан с восстановлением биоценоза влагалища за счет повышения фагоцитарной активности лейкоцитов: уменьшением колонизации родовых путей условно-патогенными микроорганизмами, вирусами, хламидиями, уреаплазмами [1, 12].

При изучении исходов беременности у женщин с клинической инфекцией влагалища и шейки матки, при использовании интерферонов (584 беременных), было отмечено уменьшение уровня инфекционных осложнений у детей при рождении в 1,5 раза, проявлений тяжести ФПН, асфиксии при рождении, гипоксически ишемического поражения ЦНС, задержки внутриутробного роста [3]; исследование применения интерферона растительного происхождения Эпигенинтим (150 беременных) подтвердило снижение уровня осложнений беременности [1]. Работ с позиций доказательной медицины улучшения исходов беременности при применении интерферонов нами не найдено.

Использование сорбционно-пробиотической терапии во время беременности снижает уровень интоксикации и восстанавливает естественную микрофлору желудочно-кишечного тракта и влагалища [4]. Применение энтеросорбента (60 беременных с внутриутробными инфекциями) показало снижение концентрации эндотоксина в крови беременных в 1,5 раза, снижение субкомпенсации ФПН в 2 раза [21]; исследование (205 беременных) с использованием сорбционной терапии в комплексном лечении невынашивания беременности инфекционного генеза выявило снижение частоты преждевременных родов в 3,77 раз, СЗРП — в 1,8 раза, пневмонии у новорожденных — в 4,8 раза, послеродовых эндометритов — в 3,3 раза [23]. По данным Кокрановского исследования по результатам использования пробиотиков во время беременности при анализе 4 исследований (2 из которых были исключены) было выявлено, что применение пробиотиков свидетельствовало о снижении риска генитальных инфекций на 81% (ОР 0,19; 95% ДИ 0,08–0,48) [24].

Для поиска эффективной профилактики и терапии ФПН с улучшением исходов беременности необходимо проведение новых исследований.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния ранней комплексной лекарственной терапии при беременности на формирование плаценты при исходах беременности у женщин высокого риска.

Материалы и методы: проведено проспективное исследование течения беременности и ее исходов у 53 беременных группы высокого риска по развитию патологии. Первую группу исследования составили 31 беременная с комплексным профилактическим лечением во время беременности; вторую группу — 22 пациентки без него. Всем пациенткам исследуемых групп проводили лабораторно-инструментальные методы исследования:

• исследование клеток цервикального канала на наличие Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и M. genitalis методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и посевы на U. urealyticum, M. hominis (с использованием тест-систем «Mycoplasma IST 2» фирмы Bio­Merieux (Франция)), посевы на неспецифическую флору с использованием тест-систем LACHEMA (Чехия);
• исследование уровня тромбоксана и простациклина в моче в 11–12 и 16 недель беременности, проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов Assay Designs Correlate-EIA TM;
• исследование молекул средней массы в 11–12 и 16 недель определялось методом спектрофотометрии;
• ультразвуковое исследование (2D- и 3D-сканирование), включая показатели гемодинамики маточно-плацентарного и плодового кровотока — на УЗИ-аппарате Voluson-730 EXPERT;
• морфологическое изучение плаценты проведено стандартным методом.

Комплекс лечебных мероприятий с учетом патогенетических подходов формирования ФПН (разработан авторами) включал: магния лактат и пиридоксина гидрохлорид (патентованное название Магне В6 содержит 470 мг лактата магния и 5 мг витамина В6) по 1 таблетке/сутки ежедневно до 12 недель, фолиевую кислоту 4 мг/сутки ежедневно на протяжении всей беременности, энтеросорбент (патентованное название Энтеросгель) в первом триместре беременности по 45 мг/сутки внутрь 14 дней, ксантинола никотинат (в 14, 24, 32 недели по 450 мг/сутки по 14 дней внутрь), эссенциальные фосфолипиды (субстанция EPL) (патентованное название Эссенциале форте Н в 16, 24, 32 недели по 3 капсулы (900 мг)/сутки 21 день. При наличии воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки проводилась санация — хлоргексидин местно (патентованное название Гексикон) влагалищные суппозитории курсом 10 дней с первого триместра, глицирризированная кислота (патентованное название Эпиген интим) спрей с 1-го триместра курсом 10 дней, пробиотик Наринэ (комбинированный симбиотический молочный продукт, содержаций штаммы молочнокислых бактерий Lactobacillus acidophilus EP 317/402) 1500 мг/сутки курсом 2–4 недели. Статистический анализ произведен с помощью определения непараметрических критериев Вилкоксона (Т) и Манна–Уитни (U); достоверность различий оценивалась по значению критерия углового распределения Фишера (φ). Достоверными считались значения при Р < 0,05, T < 0,05, U < 0,05, φ < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст пациенток был сопоставим в обеих группах. Клинический анализ показал, что в анамнезе у пациенток обеих групп характерным было наличие высокого уровня соматической патологии: артериальная гипертензия (12,90% и 4,55% соответственно), заболевания желудочно-кишечного тракта (19,35% и 13,64% соответственно), хронический тонзиллит и гайморит (25,81% и 31,82%), а также заболевания почек (6,45% и 9,09% соответственно) и анемия средней и тяжелой степени (3,25% и 4,55% соответственно) (р > 0,05), в анамнезе был отмечен высокий уровень воспалительных гинекологических заболеваний — 87,10% и 81,81% соответственно. При изучении исходов предыдущих беременностей повторнобеременных было 77,42% и 40,91% (р < 0,01), аборты имели 46,16% и 4,55% (р < 0,01), самопроизвольные аборты — 12,90% и 18,18% (р > 0,05); прежде­временные роды, ПЭ и рождение маловесных детей имели только женщины 1-й группы — 3,23%, 3,23% и 6,45% соответственно. При обследовании: мазки 3–4 степени чистоты были выявлены у 83,87% и 63,64% обследованных (р > 0,05). При верификации вида урогенитальной инфекции бактериальный вагиноз был выявлен у 6,45% и 4,55% беременных, кандидозный вульвовагинит — у 6,45% и 18,18% соответственно (р > 0,05), в остальных случаях вульвовагинит носил неспецифический характер. При верификации вида возбудителей урогенитальной инфекции в цервикальном канале получены результаты (табл. 1), которые считались положительными при титре возбудителей (10⁴ КОЕ/мл и более).

Одним из показателей воспалительного процесса в плаценте является развитие признаков эндотелиальной дисфункции. При эндотелиальной дисфункции нарушается равновесие между продукцией вазоконстрикторов и вазодилятаторов в пользу тромбоксана, что приводит к развитию ФПН и других осложнений беременности [20]. При изучении уровня простациклина и тромбоксана в группе с лечением нами выявлено однотипное снижение обоих показателей в динамике беременности при сохраненном смещении соотношения в пользу простациклина. Во 2-й группе отмечено однонаправленное достоверное повышение уровня тромбоксана и простациклина в динамике беременности, при уменьшении соотношения в пользу простациклина с 1,7 до 1,1 (табл. 2).

Для подтверждения предположения о развитии эндотелиальной дисфункции и возможных метаболических нарушений при развитии ФПН у пациенток высокого риска нами сделана попытка изучить маркеры синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ) по уровню молекул средней массы (МСМ) в периферической крови. МСМ являются универсальными факторами интоксикации при СЭИ. Доказано, что МСМ угнетают фагоцитарную активность лейкоцитов и скорость их миграции, вызывают нарушение функции тромбоцитов, микроциркуляторного русла, ингибируют митохондриальное окисление, нарушают процессы транспорта аминокислот, способны оказывать прямое ингибирующее влияние на активность ряда ферментов [9]. В последние годы в научной литературе особый интерес представляет изучение СЭИ при ПЭ, при развитии которой отмечен высокий уровень МСМ [2]. При изучении уровня МСМ нами выявлено, что при проведении комплексного лечения отмечено снижение уровня МСМ и интоксикации, при обратной динамике уровня МСМ в контрольной группе (p < 0,01) (табл. 3).

С целью изучения становления фетоплацентарной системы проведено исследование гемодинамики матки и плаценты с 1-го триместра беременности. При оценке показателей допплерометрии (ДМ) в маточных артериях при обследовании в 12 недель беременности в обеих группах отмечены высокие показатели периферического сопротивления (систоло-диастолическое отношение (СДО) > 2,4). Гемодинамические нарушения (ГДН) 1-й ст. выявлялись с 16 недель беременности у 19,36% и 36,37% соответственно. ГДН 2-й ст. были выявлены только у пациенток 2-й группы (9,09%). В динамике беременности снижение показателя СДО и улучшение кровотока в маточных артериях отмечено только в группе беременных, получавших лечение. Формирование недостаточности кровотока отмечено также при исследовании межворсинчатого пространства в 16 недель в группе без комплексного лечения. При проведении трехмерной ДМ в 12 недель беременности при изучении индексов VI, FI, VFI отмечено уменьшение объема капиллярной крови в динамике беременности с возможным развитием облитерационной ангиопатии при формировании плаценты в обеих группах (табл. 4). Комплекс профилактических мероприятий, который был назначен пациенткам при неблагополучном формировании плаценты, оказался эффективным по отношению к исходам беременности.

В обеих группах беременности закончились родами. При беременности признаки ПЭ легкой степени возникли в более поздние сроки беременности 36,42 ± 2,11 и 31,81 ± 11,61 соответственно; ПЭ средней степени тяжести осложнила беременность у 3,22% и 8,33% женщин. Средние сроки родоразрешения в группах составили 39,05 ± 0,8 и 37,12 ± 1,3 соответственно. Операция кесарева сечения была проведена у 6,45% и 27,28% пациенток. В структуре показаний для оперативного родоразрешения во 2-й группе дистресс плода составил 9,09% (р < 0,05). Средняя масса новорожденных при рождении составила 3349,1 ± 745,0 и 2914,5 ± 752,1 соответственно; в асфиксии легкой степени рождены 9,67% и 13,64% новорожденных (р > 0,05); синдром задержки роста у новорожденного первой степени выявлен у 3,12% и 13,64% соответственно (р < 0,05); поражение ЦНС гипоксического характера — у 6,45% и 18,18% детей (р > 0,05).

При морфологическом исследовании плацент во всех случаях была выявлена патология. Из общепатологических процессов в плаценте превалировало воспаление и хроническое нарушение маточно-плацентарного кровообращения. По топике воспалительного процесса преобладали пролиферативный вилузит и базальный децидуит, что подтверждало развитие восходящего бактериального инфицирования во время беременности; в 70,97% и 54,55% было диагностировано сочетание базального и париетального децидуита с васкулитом стволовых ворсин. Субкомпенсированная стадия ФПН выявлена в 12,5% и 40,90% обследований и достоверно превалировала во 2-й группе женщин (р < 0,05).

Выводы

Результаты наших исследований свидетельствуют, что проведение курсов профилактики с ранних сроков беременности, с использованием группы лекарственных препаратов с комплексным воздействием на основные звенья патогенеза развития ФПН у пациенток высокого риска, при формирующихся нарушениях материнской и плодовой гемодинамики и признаках эндотелиальной дисфункции плаценты, способствуют снижению эндогенной интоксикации и длительной компенсации нарушений в системе «мать–плацента–плод». Проведенное профилактическое лечение позволяет снизить тяжесть ФПН и улучшить исходы беременности, родов и состояние новорожденных. Учитывая, что группа женщин, включенных в исследование, имела высокий риск развития ФПН при ее формировании, возможно, проведение полноценной предгравидарной подготовки могло бы с большей эффективностью устранить развитие эндотелиальной дисфункции и нарушение маточно-плацентарного кровообращения.

Литература

1. Башмакова Н. В., Моторнюк Ю. И., Зильбер Н. А. Проблемы диагностики и терапии генитального герпеса при беременности // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2007, № 5, с. 64–67.
2. Белоцерковцева Л. Д., Коваленко Л. В., Нестеров Н. Л., Зинин В. Н. Экстракорпоральная гемокоррекция в патогенетической терапии гестоза у беременных. Сургут, 2008, с. 101.
3. Бочарова И. И., Аксенов А. Н., Башакин Н. Ф. и др. Итоги и перспективы научных исследований по проблеме внутриутробной инфекции новорожденных // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2007, № 5, с. 60–63.
4. Гвасалия А. Г. Клиническое значение запоров при беременности. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004, с. 23.
5. Городницкая Е. Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2010, т. 10, № 4, с. 20–24.
6. Грачева О. Н. Дисплазия соединительной ткани — профилактика гестационных осложнений // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010, т. 9, № 3, с. 40–46.
7. Доброхотова Ю. Э., Сухих Г. Т., Джобава Э. М. и др. Гипергомоцистеинемия и фолиевая кислота при невынашивании беременности // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2007, № 5, с. 9–12.
8. Игнатко И. В., Давыдов А. И., Рыбин М. В. Принципы терапии плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006, т. 5, № 6, с. 68–74.
9. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М.: «МЕДпресс-информ», 2004, с. 297–302.
10. Кошелева Н. Г., Никологорская Е. В. Профилактическое применение Магне-В6 у беременных женщин с артериальной гипертензией и ожирением, страдающим невынашиванием беременности // Гинекология. 2010, т. 12, № 3, с. 3–6.
11. Лысиков Ю. А. Технологии энтеросорбции при заболеваниях печени (В сб.: Применение препарата энтеросгель в медицине). М., 2007, № 2, с. 31–34.
12. Малиновская В. В., Деленян Н. В., Ариненко Р. Ю. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для взрослых и детей. М., 2006, с. 87.
13. Милованов А. П., Савельев С. В. Внутриутробное развитие человека. М., 2006, 384 с.
14. Новикова С. В. Фармакотерапия фетоплацентарной недостаточности в анте- и интранатальных периодах. Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2008, с. 269–291.
15. Новикова С. В., Шугинин И. О., Малиновская В. В., Паршина О. В., Гусева Т. С. Иммунокоррекция как компонент фармакотерапии плацентарной недостаточности // Фармакотерапия. 2008, № 2, с. 10–12.
16. Радзинский В. Е., Оразмурадов А. А., Милованов А. П. и др. Ранние сроки беременности. М., 2005, 436 с.
17. Сергеева В. А. Синдром фетального воспалительного ответа // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. 2009, т. 8, № 6, с. 62–70.
18. Сидорова И. С., Унанян А. Л. Роль магния в комплексной профилактике гестоза и фетоплацентарной недостаточности у беременных женщин // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. 2010, т. 9, № 2, с. 12–14.
19. Стрижаков А. Н., Игнатко И. В. Современные методы оценки состояния матери и плода при беременности высокого риска // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009, т. 8, № 2, с. 5–15.
20. Сухих Г. Т., Вихляева Е. М., Ванько Л. В. и др. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии // Акушерство и гинекология. 2008, № 5, с. 3–7.
21. Торчинов А. М., Цахилова С. Г., Совдагарова Ю. Э. и др. Комплексное лечение гестоза с применением энтеросорбента «Полисорб МП» // Русский медицинский журнал. 2008, т. 16, № 1, с. 16–17.
22. Торшин И. Ю., Рудаков К. В., Тетруашвили Н. К., Громова О. А. Магний, пиридоксин и тромбофилия беременных: молекулярные механизмы и доказательная медицина // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010, № 4, с. 67–71.
23. Хамадьянов У. Р., Абсалямова Д. Ф. Невынашивание беременности инфекционного генеза. Современные подходы к лечению // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007, т. 6, № 5, с. 23–29.
24. Хофмейр Д. Ю., Нейлсон Д. П., Алфиревич З., Кроутер К. А. и др. Кокрановское руководство: Беременность и роды. Под общ. ред. Г. Т. Сухих. Пер. с англ. В. И. Кандрора, О. В. Ереминой. М.: Логосфера 2010, с. 440.
25. Цывьян П. Б., Башмакова Н. В., Маркова Т. В. и др. Внутриутробное программирование заболеваний человека: от адаптации к патологии. Екатеринбург, 2007, с. 72.
26. Шехман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. ТриадаХ, 2005, 816 с.
27. Baschat AA Fetal responses to placental insufficiency: an update // Brit. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol.111. P. 1031–1041.
28. Duley L. Pre-eclampsia and hypertension // Clin. Evid. 2004. Dec. № 12. P. 2016–2034.
29. Gude N. M., Stevenson J. L., Moses E. K., King R. G. Magnesium regulates hypoxia stimulated apoptosis in the human placenta // J. Clin Sci. 2000. Vol. 98. № 4. P. 375–380.
30. Mignini L. E., Latthe P. M., Villar J. et al. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine // J. Obstet Gynec. 2005. Vol. 105. P. 411–425.
31. Ong S., Lash G., Baker P. N. Angeogenesis and placental growth in normal and compromised pregnancied // J. Baillieres Best Pract Clin Obstet Ginaecol. 2000. Vol. 14 (6). P. 969-10-49.
32. Tamura T., Picciano M. F. Folate and human reproduction // Am J. Clin Nutr. 2006. Vol. 83. P. 993–10–16.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач