Респираторные вирусные инфекции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: роль препаратов интерферона | Канорский С.Г., Иванова Н.В.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности среди взрослых во всем мире [1]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении пациентов в рамках первичной и вторичной профилактики, у значительного числа из них по-прежнему возникают серьезные сердечно-сосудистые осложнения или наступает смерть. Неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы заболеваний, возникающие несмотря на адекватное профилактическое лечение, получили название «остаточный сердечно-сосудистый риск» и предположительно связаны с наличием различных воспалительных состояний, в том числе инфекционного генеза [2]. Актуальность данной проблемы возросла в связи с пандемией COVID-19.

Целью работы явился анализ данных современной литературы о путях влияния респираторных инфекций на сердечно-сосудистую систему, а также эффективных, безопасных и широкодоступных способах профилактики и раннего лечения таких инфекций, включая COVID-19.

Респираторные инфекции — фактор риска сердечно-сосудистых осложнений

В ряде исследований продемонстрирована ассоциация между инфекциями, особенно воздействующими на дыхательную систему, и повышенным риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, а также смертности от всех причин [3–5]. Механизмы, посредством которых инфекции повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, многовекторны и включают активацию иммунной системы, системное воспаление, гиперкоагуляцию, активацию симпатической нервной системы и повышенную потребность миокарда в кислороде. Течение респираторной инфекции закономерно усугубляет гипоксию. Указанные механизмы взаимодействуют между собой, способствуя дисфункции эндотелия, разрыву атеросклеротических бляшек, угнетению функции миокарда и сердечной недостаточности. Они могут как вызывать ССЗ, так и усугублять течение уже имеющихся ССЗ, приводя к неблагоприятным исходам. Эти представления способствовали изучению возможности применения противомикробных препаратов у пациентов с ССЗ для предотвращения их осложнений. Проведя систематический обзор и метаанализ, включавший 38 клинических исследований с участием 26 638 человек, N.J. Sethi et al. [6] выявляли отсутствие доказательств эффективности такого вмешательства для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС). Более того, авторы показали, что использование антибиотиков из классов макролидов и хинолонов для сердечно-сосудистой профилактики может повышать риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти, внезапной сердечной смерти и инсульта.

В последующем интерес исследователей проблемы развития ССЗ и их осложнений переместился с влияния микробов на действие вирусов. Установлено, что ежегодная вакцинация против гриппа связана с уменьшением частоты инфаркта миокарда у больных со стабильными атеросклеротическими ССЗ, улучшением прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью и снижением риска ССЗ у взрослых в возрасте 65 лет и старше [7]. Кроме того, было показано, что вакцинация против гриппа, проводимая в ранние сроки после инфаркта миокарда или при ИБС с высоким риском, приводит к снижению риска смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти в течение 12 мес. [8]. Поэтому вакцинация против гриппа рекомендуется всем пациентам с острыми коронарными синдромами и должна проводиться преимущественно во время индексной госпитализации в сезон гриппа для тех, кто еще не защищен от него сезонной вакцинацией [9].

Глобальным вызовом для системы здравоохранения явилась пандемия COVID-19. Хотя вирус SARS-CoV-2 в основном поражает легкие, вызывая интерстициальную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, у ряда пациентов наблюдаются обширные клинические проявления, такие как желудочно-кишечные симптомы, поражение сердечно-сосудистой системы и нарушение функции почек. Наиболее распространенными ССЗ были миокардит и перикардит, артериальная гипертензия, аритмия, повреждение миокарда и сердечная недостаточность, различные формы ИБС, стрессовая кардиомиопатия, ишемический инсульт, обычно отмечались нарушения свертываемости крови и дислипидемия. Согласно сложившимся представлениям двумя важными патогенетическими механизмами повреждений сердечно-сосудистой системы являются прямая вирусная цитотоксичность, а также опосредованные гипериммунные реакции организма на инфекцию SARS-CoV-2 [10]. В последнее время важная роль в развитии ССЗ и их осложнений отводится негативному влиянию оксидативного стресса.

Оксидативный стресс — важный патогенетический механизм при вирусной инфекции

Окислительный, или оксидативный, стресс определяется как дисбаланс между окислителями и антиоксидантами, который потенциально может привести к повреждению тканей организма. Если активные формы кислорода (АФК) накапливаются и возникает дисбаланс, нормальная антиоксидантная система обычно пытается поддерживать гомеостаз АФК, регулируя их выработку и выведение. Это происходит с помощью внутренних низкомолекулярных антиоксидантов (аскорбиновая кислота, глутатион, токоферолы) и ферментов, которые восстанавливают антиоксиданты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза). Однако если АФК вырабатываются в избытке и выходят из-под эффективного контроля антиоксидантными механизмами, может возникать оксидативный стресс, который повреждает клеточные структуры и оказывает существенное негативное влияние на сердечно-сосудистую систему [11].

Активные формы кислорода участвуют в модуляции воспалительной реакции, регуляции сосудистого тонуса, окислении холестерина липопротеинов низкой плотности и росте клеток. Их концентрация в стенках артерий увеличивается при сахарном диабете, дислипидемии, артериальной гипертензии и курении, способствуя развитию атеросклероза. Роль АФК в развитии и прогрессировании атеросклероза также включает дисфункцию эндотелия и негативное влияние на стабильность фиброзной покрышки бляшек. В результате повышается вероятность разрыва атеросклеротических бляшек и увеличивается частота сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда. АФК также могут вызывать снижение биодоступности оксида азота, уменьшая эндотелий-зависимую вазодилатацию и способствуя развитию артериальной гипертензии. Они также оказывают негативное влияние на рианодиновый рецептор 2-го типа, отвечающий за регуляцию гомео­стаза ионов кальция в предсердиях, вызывая их дисфункцию, что может способствовать развитию фибрилляции предсердий. В миокарде АФК запускают сигнальные каскады, связанные с воспалением, нарушением сократительной способности, интерстициальным фиброзом или гипертрофией миокарда, влияя на клеточную архитектуру и функции, участвуя в повреждении сердца. Источниками АФК являются митохондриальная дисфункция, никотинамид-адениндинуклеотидфосфатоксидаза, ксантиноксидаза, оксидаза азота, эндоплазматическая сеть и другие причины, например ксенобиотики, ионизирующая радиация, загрязненный воздух, химические вещества, включая некоторые лекарственные средства, а также вирусная инфекция [11].

Вирус гриппа вызывает воспалительные реакции посредством нескольких механизмов, в первую очередь повышая уровень внутриклеточных АФК, которые нарушают окислительно-восстановительный баланс в клетках-хозяевах. Во время инфекционного процесса АФК являются побочными продуктами митохондриального метаболизма, и повышенная их выработка приводит к оксидативному стрессу, вызывающему повреждение клеток. Данный дисбаланс способствует репликации вируса, ослабляя иммунную защиту хозяина, усиливая проникновение вируса в клетки и его репликацию внутри них. Кроме того, накопление АФК запускает запрограммированную гибель клеток (апоптоз) и стимулирует высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как интерфероны, фактор некроза опухоли и интерлейкины. Возникающий «цитокиновый шторм» усугубляет повреждение тканей, особенно в легких, приводя к тяжелым респираторным симптомам [12]. Повышенная выработка АФК способствует развитию тяжелых воспалительных реакций у пациентов с COVID-19, часто приводящих к острому респираторному дистресс-синдрому и другим, в том числе сердечно-сосудистым, осложнениям [13].

Несмотря на эффективность в борьбе с вирусной репликацией, некоторые противовирусные препараты могут парадоксальным образом усиливать воспалительные реакции, косвенно способствуя оксидативному стрессу [14]. Средства антиретровирусной терапии — ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин и ламивудин) нарушают функцию митохондрий, увеличивая выработку АФК. Ингибиторы нейраминидазы, такие как осельтамивир, который в основном используется против вирусов гриппа, могут влиять на клеточные сигнальные пути, потенциально способствуя оксидативному стрессу [15]. Ремдесивир, применявшийся для лечения COVID-19, может усиливать оксидативный стресс в клетках печени, что вызывает опасения по поводу его потенциальной гепатотоксичности [16]. Возможны следующие пути решения этих проблем: 1) прием антиоксидантов или одновременное применение антиоксидантов с противовирусной терапией для противодействия оксидативному стрессу; 2) разработка менее токсичных противовирусных препаратов, ориентированных на сохранение эффективности при одновременном снижении их воздействия на клеточные антиоксидантные системы [17]. Противовирусные препараты необходимы для лечения вирусных инфекций. Между тем требуется более глубокое понимание того, как они влияют на антиоксидантные механизмы. Это позволит снизить риск побочного действия терапии, особенно в уязвимых группах населения, к которым относятся пациенты с ССЗ.

Общие принципы ведения пациентов с поражением сердца в результате COVID-19

До 45% людей, перенесших COVID-19, независимо от статуса госпитализации, в течение 4 мес. испытывают ряд сохраняющихся постковидных симптомов [18]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения определяют длительный COVID, или постковидный синдром, как «продолжение или развитие новых симптомов через 3 месяца после первичной инфекции SARS-CoV-2, при этом симптомы сохраняются не менее 2 месяцев без какого-либо другого объяснения» [19]. Сердечно-сосудистые и другие хронические заболевания связаны с COVID-19 и длительным COVID в качестве факторов риска, сопутствующих заболеваний и последствий инфекции [20]. При этом выжившие после COVID-19 с ранее существовавшими ССЗ имеют значительно больший риск развития симптомов постковидного синдрома, чем выжившие без уже существовавших ССЗ [21].

Людям из группы риска, например с уже имеющимися ССЗ, следует уделять особое внимание базовым профилактическим мерам, таким как ношение масок, частое мытье рук и соблюдение социальной дистанции во избежание повторной вирусной инфекции. При острых состояниях любой пациент с симптомами, указывающими на поражение сердца, такими как боль в груди, одышка или учащенное сердцебиение, особенно недавно перенесший COVID-19, должен пройти комплексное обследование сердечно-сосудистой системы. Оно включает определение уровней кардиологических биомаркеров в крови, таких как сердечный тропонин, уровень которого имеет решающее значение для диа­гностики повреждения миокарда. К хроническим заболеваниям, требующим постоянного кардиологического наблюдения, относятся устойчивые или поздние симптомы, возникающие после выздоровления от COVID-19, такие как постоянный дискомфорт в груди, беспричинная усталость, учащенное сердцебиение, одышка, аритмия, а также такие серьезные нарушения, как миокардит, перикардит и синдром постуральной тахикардии [22]. Этим пациентам рекомендуется периодически проходить обследования с помощью электрокардиографии, эхокардиографии и анализа биомаркеров в сыворотке крови для отслеживания возможных долгосрочных последствий для сердечно-сосудистой системы. Пациенты с ССЗ в анамнезе или с новыми факторами риска во время COVID-19 или после выздоровления должны находиться под тщательным врачебным наблюдением с регулярными кардиологическими обследованиями, чтобы заблаговременно контролировать и снижать риск обострения уже имеющихся заболеваний или развития новых осложнений [23]. Крайне важно контролировать распространенные факторы риска ССЗ, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет и гиперлипидемия, а также вести здоровый образ жизни, включая сбалансированное питание и умеренные физические нагрузки. В настоящее время нет единого мнения в отношении обоснованности продленной профилактической антикоагулянтной терапии для всех пациентов с COVID-19, выписанных из стационара [24]. Не решен вопрос целесообразности и способа коррекции хронического воспаления и иммунных расстройств, наблюдаемых у людей с длительным COVID-19. Все перечисленное демонстрирует потребность в больших затратах времени и ресурсов на ведение пациентов с отдаленными последствиями острых респираторных вирусных инфекций, подчеркивает необходимость своевременного и адекватного лечения в острой фазе, особенно у пациентов с отягощенным анамнезом, страдающих ССЗ.

Противовирусная терапия респираторных инфекций: фокус на интерферон

Пандемия COVID-19 послужила мощным стимулом к разработке способов лечения этого нового инфекционного заболевания. При этом повсеместно в стационарах по показаниям применялась традиционная синдромная терапия (оксигенотерапия / искусственная вентиляция легких при дыхательной недостаточности, антибиотики для предотвращения вторичной бактериальной инфекции, инфузия плазмозаменителей), тогда как сменявшие друг друга различные варианты специального лечения не обеспечивали желаемых эффективности и безопасности. Противовирусная терапия расширяет возможности лечения и профилактики, предоставляя альтернативное решение для тех, кто не может или не хочет вакцинироваться, является неотъемлемой частью борьбы с SARS-CoV-2. Противовирусные препараты можно разделить на категории в зависимости от того, как они противодействуют вирусу, включая проникновение вируса в клетку-хозяина, репликацию вируса, перемещение белков, посттрансляционную обработку и регуляцию иммунного ответа. К препаратам, воздействующим на проникновение вируса в клетку, относятся: моноклональные антитела — комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб, казиривимаб + имдевимаб и бамланивимаб + этесевимаб, бебтеловимаб, сотровимаб, умифеновир, нитазоксанид и хлорохин. К препаратам, препятствующим размножению вируса, относятся: нирматрелвир + ритонавир, ремдесивир, молнупиравир, фавипиравир, рибавирин и ритонавир + лопинавир. К препаратам, которые препятствуют транспортировке белков и их посттрансляционной обработке, относятся нитазоксанид и ивермектин. Наконец, к препаратам, которые воздействуют на регуляцию иммунного ответа, относятся интерфероны (ИФН) и противовоспалительные препараты, такие как дексаметазон [25]. Большинство из перечисленных лекарственных средств не рекомендованы для лечения COVID-19, поэтому поиск эффективной, безопасной и широкодоступной терапии данного заболевания продолжается.

В середине XX в. A. Isaacs и J. Lindenmann [26] впервые сообщили о веществе, которое препятствует репликации вирусов в клетках-хозяевах и получило название «интерферон». С момента этого первого описания знания об интерферонах, их регуляторах, эффектах и связанных с ними регуляторных факторах продолжают расширяться далеко за пределы вирусологии. Важно отметить, что ИФН и связанные с ними сигнальные пути признаются факторами патогенеза ССЗ или даже защиты от них.

Интерфероны относятся к семейству цитокинов II класса, группе α-спиральных цитокинов со слабой гомологией последовательностей, но структурным сходством. Семейство ИФН состоит из трех типов, отличающихся друг от друга типом рецептора, с которым они связываются: ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β), ИФН II типа (единственный представитель ИФН-γ) и ИФН III типа (ИФН- λ1, ИФН-λ2, ИФН-λ3 и ИФН-λ4). Почти все клетки могут вырабатывать интерфероны I типа, хотя основными источниками ИФН I типа являются клетки врожденного иммунитета [27].

Вирусная инфекция приводит к непрерывной борьбе между защитным механизмом организма, который стремится уничтожить зараженные клетки или подавить репликацию вируса, и самой репликацией вируса. В этом контексте интерфероновый ответ играет решающую роль во врожденном иммунном ответе на внедрение патогенов. Он запускается после распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов спе­ци­фическими рецепторами распознавания паттернов, закодированными организмом, и представляет собой первую линию защиты от вирусов. Эта скоординированная реакция приводит к формированию противовирусного состояния, включающего в себя транскрипционную активацию сотен генов, стимулируемых ИФН, с индукцией синтеза белков с противовирусными свойствами [28]. ИФН подавляет репликацию вирусов и/или индуцирует апо­птоз инфицированной клетки, переводит соседние клетки в состояние невосприимчивости к вирусной инфекции. Кроме того, ИФН активируют адаптивную иммунную систему, вызывая высокоаффинные антиген-спе­ци­фические реакции В- и Т-клеток.

Несмотря на наличие у вирусов способов уклонения от противовирусной активности хозяина (прямое подавление индукции ИФН или ингибирование его сигнального пути), система ИФН все равно способна ограничивать или предотвращать заражение большинством вирусов [29]. Различные исследования продемонстрировали, что лечение или предварительная обработка ИФН I типа оказывают защитный эффект на клетки, зараженные SARS-CoV-2, что указывает на его потенциальную способность уменьшать тяжесть COVID-19 [30].

Регулирование активности ИФН I типа в пределах физиологического диапазона может иметь клиническое значение для профилактики и лечения вирусных и воспалительных заболеваний [31]. Оптимизация реакции на ИФН I типа крайне важна для исхода COVID-19, поскольку выработка сильного ответа на ИФН в начале заражения SARS-CoV-2 играет решающую роль в развитии защитного иммунного ответа. При этом как недостаточная, так и чрезмерная активация передачи сигналов ИФН может оказывать негативное влияние [32]. Стойко повышенный уровень ИФН и других провоспалительных цитокинов может способствовать хроническому воспалению и иммунной дисфункции, наблюдаемым у людей с длительным COVID-19 [33].

В целом клинические данные подтверждают потенциальное использование ИФН при лечении пациентов с COVID-19, тогда как подавление передачи сигналов ИФН способствует развитию тяжелых форм COVID-19 [34], а недостаток ИФН I типа в крови может указывать на тяжелую форму этого заболевания [33]. SARS-CoV-2 способен препятствовать выработке ИФН I типа, который является основным противовирусным средством. Такое стратегическое уклонение позволяет вирусу дольше размножаться, что потенциально усиливает передачу инфекции. ИФН играют важнейшую роль в борьбе с вирусами и приводят к высвобождению хемокинов, привлекающих нейтрофилы и макрофаги [35]. В инфицированных клетках отмечался недостаточный ответ на ИФН. Было обнаружено, что у пациентов присутствуют аутоантитела против многих белков, регулирующих иммунитет, и особенно важна связь антител к ИФН I типа с тяжестью заболевания и смертностью [36]. Таким образом, врожденный иммунный ответ может не справляться с уничтожением инфицированных клеток, потенциально способствуя репликации вируса на ранних стадиях инфекции. Неконтролируемая первоначальная репликация вируса приводит к чрезмерно агрессивному ответу, что способствует развитию синдрома высвобождения цитокинов (интерлейкин 1, интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли α) — «цитокиновому шторму» [37]. Примечательно, что высокая частота случаев дыхательной недостаточности и тяжелой пневмонии была зафиксирована у пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, избыточную массу тела и артериальную гипертензию, то есть факторы, приводящие к дефициту выработки ИФН в ответ на заражение патогенами [38].

Рассматривая выбор препарата ИФН I типа для неспе­ци­фической неотложной терапии и профилактики вирусных инфекций, следует учитывать имеющиеся научные представления о возможной результативности вмешательства на основе проведенных исследований. Очевидно, что наиболее уязвимой является группа пациентов с ССЗ, особенно пожилого возраста. Они имеют самые высокие шансы получить значимый положительный эффект при неспе­ци­фических профилактике и лечении респираторных вирусных инфекций, включая COVID-19, путем создания повышенной концентрации ИФН в плазме крови при использовании его лекарственного препарата.

С целью профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп и COVID-19, может быть рекомендован препарат рекомбинантного ИФН α-2b с антиоксидантами (витаминами С и Е) — Виферон®. Препарат выпускается в форме ректальных суппозиториев, обеспечивающих системное действие, а также в форме геля и мази для наружного и местного применения. Наличие различных форм и дозировок препарата позволяет применять его при различных клинических сценариях, в том числе у пациентов высокого риска. Ранее было показано, что применение суппозиториев рекомбинантного ИФН α-2b в сочетании с витаминами Е и С при лечении острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у детей позволяет значимо уменьшать продолжительность катаральных явлений, ринореи, интоксикации, лихорадочного синдрома, периода выделения вируса, улучшать показатели иммунного ответа, что сопровождается снижением частоты осложнений и повторных заболеваний. Применение препарата для лечения острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у взрослых, в том числе осложненных форм, также приводило к более быстрой динамике основных клинических симптомов, к статистически значимому укорочению продолжительности антибактериальной терапии и заболевания в целом [39, 40].

В новой монографии М.П. Костинова [41] подробно представлены материалы отечественных исследователей по применению иммунотропных средств при лечении и профилактике COVID-19, в частности использованию отечественного препарата рекомбинантного ИФН α-2b с антиоксидантами (витамины С и Е) (Виферон^®). Проведенные исследования показали высокую эффективность и безопасность сочетанного применения лекарственных препаратов Виферон^® в 2 различных лекарственных формах (суппозитории ректальные + мазь или гель интраназально) у взрослых в качестве профилактического средства при высоком риске заражения SARS-CoV-2, а также снижение риска осложненного течения при развитии COVID-19. Препарат Виферон^®, применявшийся интраназально в форме геля, резко снижал заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями и COVID-19 у беременных и детей младшего школьного возраста. При этом нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, не регистрировалось. Высокая профилактическая и терапевтическая эффективность, хорошая переносимость препарата Виферон^® в лекарственной форме геля, суппозиториев или их комбинации указывают на перспективность их применения у наиболее уязвимых групп населения, в том числе у пожилых пациентов с ССЗ. Показана не только высокая профилактическая, но также и терапевтическая эффективность препарата в отношении вируса SARS-CoV-2. Так, применение высокодозной интерферонотерапии препаратом Виферон^® в дозировке 3 млн МЕ 3 р/день в сочетании с локальным нанесением препарата Виферон^® в форме геля на поверхность слизистой оболочки носовых ходов и небных миндалин в течение 14 дней приводило к сокращению длительности основных симптомов на 2–8 дней, на 10 дней — более ранней элиминации вирусного антигена и более выраженной положительной динамике состояния легочной ткани по результатам компьютерной томографии. Отмечалось, что при COVID-19 препараты рекомбинантных ИФН следует назначать как можно раньше — с первых дней от начала заболевания [41–43].

Ректальный путь введения препарата Виферон^® позволяет избежать дополнительного влияния на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ССЗ, длительно принимающих антитромбоцитарные препараты. Наличие в составе суппозиториев Виферон^® антиоксидантов (витамины Е и С) не только повышает противовирусную активность ИФН, усиливает его иммуномодулирующее действие, но и уменьшает выраженность оксидативного стресса, возникающего вследствие воспалительного процесса в слизистой оболочке органов дыхания.

Заключение

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности среди взрослых во всем мире. Известно наличие взаимосвязи между инфекциями, особенно затрагивающими дыхательную систему, и повышенным риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, а также смертности от всех причин. Это объясняет актуальность вакцинации для людей с факторами риска ССЗ или уже имеющимися ССЗ, однако уровень их вакцинации остается низким. Профилактические и лечебные мероприятия в отношении респираторных вирусных инфекций должны учитывать их патогенез, в частности роль оксидативного стресса. Регулирование активности ИФН I типа в пределах физиологического диапазона может иметь клиническое значение для профилактики и лечения вирусных и воспалительных заболеваний. Несмотря на наличие у вирусов способов уклонения от противовирусной активности хозяина, система ИФН все равно способна ограничивать или предотвращать заражение большинством вирусов. Отечественный препарат рекомбинантного ИФН α-2b с антиоксидантами (витамины С и Е) (Виферон^®) хорошо изучен в российской популяции, эффективен в отношении вирусов, вызывающих респираторные инфекции, включая COVID-19, отличается высокой безопасностью, установленной в исследованиях у взрослых, детей и беременных, и может рассматриваться в качестве препарата выбора для профилактики и раннего лечения респираторных вирусных инфекций у пациентов с ССЗ.