Противовоспалительная терапия респираторных заболеваний фенспиридом | Григорьева Н.Ю., Майорова М.В.

Внастоящее время острые ихронические заболевания респираторного тракта остаются актуальной проблемой, поскольку занимают первое место среди болезней, приводящих квременной утрате трудоспособности [1]. Среди них хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним изнаиболее распространенных заболеваний органов дыхания.

Она считается «болезнью века» из-за неуклонного роста заболеваемости, инвалидизации и летальности, а также колоссального ущерба, наносимого обществу [2]. По данным ВОЗ, ХОБЛ является четвертой лидирующей причиной смерти в мире. Ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,75 млн человек, что составляет 4,8% умерших от всех причин [2, 3]. Эффективность лечебных мер, принимаемых для прекращения прогрессирования ХОБЛ, зависит от возможностей лечения хронического воспаления как главного звена в патогенезе ХОБЛ (табл. 1).

В международном документе «Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких» (GOLD) [2] говорится о необходимости поиска способов эффективного подавления воспаления, помимо применения глюкокортикостероидов (ГКС). Системные ГКС при длительном применении приводят к большому количеству нежелательных реакций, а нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не обладают избирательной активностью в отношении респираторного тракта. В связи с этим создание и изучение лекарственных средств (ЛС) для лечения воспалительного процесса в дыхательных путях — насущная проблема современности, решение которой может улучшить исходы многих заболеваний органов дыхания [1].

Большие надежды возлагаются на новое поколение ингибиторов провоспалительных медиаторов или рецепторов к ним как средств противовоспалительной терапии для длительного применения у больных ХОБЛ. Одним из таких препаратов является фенспирид [4]. Хотя по химической структуре и механизму действия фенспирид нельзя отнести ни к стероидам, ни к НПВП, он является препаратом с противовоспалительным действием, ингибирующим метаболизм арахидоновой кислоты. В настоящее время существует несколько групп ЛС, оказывающих противовоспалительное действие путем воздействия на разные уровни метаболизма арахидоновой кислоты: фенспирид уменьшает поступление в клетку ионов кальция, ответственного за активацию фосфолипазы (ФЛ) А2; ГКС блокируют ФЛА2, стимулируя синтез белка-ингибитора; НПВП ингибируют циклооксигеназный путь образования простагландинов (Pg) и тромбоксана; блокаторы лейкотриенов (LT) ингибируют липооксигеназный путь образования LT (рис. 1) [5].

В 2014 г. появился новый препарат фенспирида — Эладон (регистрация в Российском государственном реестре ЛС от 04.07.2014). Эладон является противовоспалительным средством, оказывающим антиэкссудативное действие, препятствующее развитию бронхоспазма. Проявляет антагонизм с медиаторами воспаления и аллергии: серотонином, гистамином (на уровне Н1-гистаминовых рецепторов), брадикинином. Cнижает продукцию различных факторов воспаления (цитокинов, производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов).

Показания к применению фенспирида (Эладон): заболевания верхних и нижних отделов дыхательных путей, такие как ринофарингит, ларингит, трахеобронхит, острый и хронический бронхит, респираторные явления (кашель, осиплость голоса, першение в горле) при кори, коклюше и гриппе.

В инструкции отмечено, что лечение фенспиридом не заменяет антибактериальную терапию и не может служить причиной для откладывания адекватного назначения антибактериальных ЛС при наличии показаний к их применению.

Противовоспалительное действие фенспирида при хроническом воспалении проявляется на различных уровнях дыхательного тракта. В верхних дыхательных путях, трахее и дистальных отделах фенспирид снижает гиперплазию бокаловидных клеток, секретирующих муцин, уменьшает объем секреции и содержание в секрете гексозы и фруктозы. С фармакологической точки зрения по механизму действия фенспирид, как и стероиды, оказывает ингибирующее действие на активность ФЛА2, при этом если кортикостероиды ингибируют активность ФЛА2 через индукцию синтеза специального белка-ингибитора, то фенспирид блокирует транспорт ионов Са2+, необходимых для активации ФЛА2. Следовательно, по точке приложения противовоспалительного действия и эффективности каскада арахидоновой кислоты фенспирид сопоставим с кортикостероидами и подобно им прерывает формирование как Pg и тромбоксана, так и LT. Однако фенспирид не является стероидным гормоном, поэтому его применение не сопровождается характерными для стероидов побочными эффектами.

К настоящему времени механизм действия фенспирида изучен также в отношении его антигистаминного эффекта (блокирует Н1-гистаминовые рецепторы) и влияния на свободные радикалы. Препарат уменьшает образование перекиси водорода примерно на 30% и подавляет продукцию малонового диальдегида на 43%. При этом фенспирид воздействует на раннюю стадию клеточной продукции свободных радикалов. Указывается также бронхолитическое действие этого препарата, которое объясняется тем, что фенспирид является α1-адренолитиком и вызывает специфическую ингибицию фосфодиэстеразы — фермента, участвующего в катаболизме циклического аденозинмонофосфата, а также предотвращает сокращение гладкой мускулатуры, вызываемое ацетилхолином, серотонином, субстанцией Р, нейрокининами, LTD4, причем это воздействие носит неспецифический характер и относится ко всем контрактильным агентам. В экспериментальных моделях in vitro и in vivo изучено влияние фенспирида на освобождение тромбоксана В, Pg (D2 и 9α11β, F2α) и LT (C4, D4), а также синтез дериватов арахидоновой кислоты. Данные, полученные в этих исследованиях, суммировались авторами следующим образом: фенспирид снижает образование метаболитов простациклина и уровень тромбоксана в комплексе с PgЕ. Таким образом, фенспирид обладает уникальным фармакологическим действием в отношении воспалительных процессов, протекающих в органах дыхания, отличающимся от действия кортикостероидов [4]. В отличие от НПВП фенспирид гидрохлорид ингибирует синтез Pg, не вызывая при этом накопления LT. По этой причине у него отсутствуют побочные эффекты НПВП (ульцерогенный, реакции гиперчувствительности и др.) (рис. 2) [11].

Клинические проявления эффекта фенспирида проявляются в уменьшении количества и изменении качества выделяемой мокроты, что связано с уменьшением образования и выделения секрета (хотя он не обладает муколитическим и отхаркивающим действием), в улучшении мукоцилиарного транспорта, что приводит к уменьшению обтурации и обструкции дыхательных путей и, соответственно, к улучшению клинического состояния больных. Обычно препарат можно назначать в качестве дополнительного средства при лечении больных с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), при обострениях хронических бронхообструктивных состояний, для профилактики обострений ХОБЛ. При необходимости его можно сочетать с антибактериальными и жаропонижающими ЛС, бронхолитиками, ГКС и др. [5].

Описанное противовоспалительное действие фенспирида дает основание для его широкого применения в клинической практике. Однако не всегда удовлетворял результат его использования (при этом следует учитывать методы оценки эффективности препарата, а также стадии болезни, при которых он назначался). Фенспирид в связи с опосредованностью противовоспалительного действия не относится к средствам неотложной помощи, действующим моментально, как, например, β2[11] агонисты при БА или нитраты при стенокардии. Уменьшение выраженности основных клинических проявлений хронического воспаления при ХОБЛ (кашля, выделения мокроты, одышки) под влиянием фенспирида происходит медленно. При этом следует учитывать, что при ХОБЛ III–IV стадий респираторная симптоматика определяется не только и не столько хроническим воспалением (хотя оно, конечно, присутствует), но в большей мере структурными изменениями: эмфиземой, перибронхиальным фиброзом, слабостью дыхательной мускулатуры и др., на что уже не может повлиять никакое противовоспалительное средство. Поэтому для объективизации эффективности фенспирида следует учитывать и стадию ХОБЛ, и наличие сопутствующих болезней, и особенности его лечебного действия [6, 7].

Противовоспалительная эффективность фенспирида у больных с острыми и хроническими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях в разных странах мира [8]. Многоцентровые рандомизированные открытые контролируемые клинические исследования по применению фенспирида были проведены и в России, начиная с 2000 г. [11].

Противовоспалительная эффективность фенспирида подтверждена результатами многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования «ЭСКУЛАП», в котором приняли участие 730 пациентов в возрасте 20–55 лет с разными нозологическими формами ОРВИ. Данные исследования позволили сделать вывод о том, что применение фенспирида в комплексном лечении позволяет в более короткие сроки купировать симптомы ОРВИ, тем самым сократить сроки выздоровления пациентов и быстрее восстановить трудоспособность, а также снизить стоимость лечения [9, 10].

В мультицентровом сравнительном исследовании «Эра» также было показано сокращение сроков разрешения симптомов при острых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей (синусит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит). Кроме того, исследователи отмечали, что более раннее назначение фенспирида способствует более быстрому исчезновению клинических проявлений респираторной инфекции и, соответственно, уменьшению вероятности развития осложнений [5].

В работе, выполненной в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Минобороны России (г. Санкт-Петербург), показана эффективность фенспирида в лечении пациентов молодого возраста с внебольничной пневмонией. Анализ данных показал уменьшение длительности, интенсивности и продуктивности кашля на фоне терапии фенспиридом. Отмечено, что применение этого препарата у больных пневмонией с реакцией плевры гораздо быстрее купирует болевой синдром [10, 12, 13].

Большое количество работ посвящено изучению влияния фенспирида, применяемого в комплексном лечении пациентов с ХОБЛ. В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что терапия фенспиридом больных ХОБЛ в течение 6 мес. приводила к достоверному увеличению бронхиальной проходимости, снижению потребности в применении теофиллина и симпатомиметиков [1, 14]. В главном военном клиническом госпитале им. Н. Н. Бурденко (г. Москва) было проведено открытое исследование эффективности и безопасности применения фенспирида в течение 3–12 мес. у больных ХОБЛ средней тяжести течения вне обострения. Выявлено, что в период применения фенспирида ни в одном случае не было обострения ХОБЛ. Кроме того, к 12 мес. наблюдения произошло достоверное улучшение как клинических, лабораторных, эндоскопических и функциональных показателей, так и показателей качества жизни (применялась анкета госпиталя Св. Георгия) [1, 15]. Еще в одном исследовании влияние фенспирида на течение обострения ХОБЛ было изучено на 30 больных. Препарат назначали 2 р./сут в течение 3 мес. К концу лечения кашель и отделение мокроты прекратились, одышка уменьшилась. Улучшились показатели функции внешнего дыхания, особенно у пациентов со смешанным типом нарушений с преобладанием рестрикции [1, 16]. Сотрудники Центрального НИИ туберкулеза РАМН отмечали выраженный клинический эффект фенспирида при ХОБЛ I стадии, а также положительное влияние препарата на показатели бронхиальной обструкции [1, 17].

Интересны результаты открытого сравнительного исследования терапии ипратропия бромидом по сравнению с применением сочетания этого холиноблокатора с фенспиридом при ХОБЛ. Показано, что комбинированная терапия сопровождалась уменьшением выраженности одышки, положительной динамикой характера мокроты и ее отделения и тенденцией к достоверному снижению выраженности кашля. Также при данной комбинации наблюдались улучшение вентиляционной функции легких, снижение цитоза, процентного и абсолютного содержания нейтрофилов, абсолютного содержания лимфоцитов и эозинофилов в индуцированной мокроте. У пациентов, получавших фенспирид, выявлено статистически значимое снижение уровней фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в сыворотке крови и мокроте, а также интерлейкина (IL) -8 в мокроте [23]. В 12 центрах Польши было проведено 6-месячное рандомизированное мультицентровое плацебо-контролируемое исследование эффективности фенспирида при ХОБЛ. На фоне терапии фенспиридом улучшились показатели качества и количества мокроты, уменьшились количество обострений и их продолжительность [18]. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование сочетанной терапии тиотропия бромидом и фенспиридом, проведенное в г. Хабаровске (РФ), показало, что у больных ХОБЛ комбинированная терапия улучшала микродиспергационный транспорт секрета бронхов [19].

Таким образом, в настоящее время имеется обширная доказательная база, свидетельствующая о положительном действии фенспирида при ХОБЛ. Именно поэтому отечественные и зарубежные авторы все чаще включают фенспирид в рекомендации по лечению этого заболевания [1].

Эффективность и безопасность использования фенспирида при лечении больных острым и хроническим риносинуситом (РС) были продемонстрированы в многочисленных клинических исследованиях в России и за рубежом [20–21]. Было отмечено, что при остром РС на фоне лечения этим препаратом быстрее исчезает головная боль, прекращаются выделения из носа, восстанавливаются носовое дыхание и обоняние, нормализуются температура тела и риноскопическая картина состояния полости носа [20, 21]. Все авторы оценивали положительное влияние препарата на транспортную функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа, восстановление которой происходит в более короткие сроки. Также отмечалось сокращение сроков выздоровления больного при включении фенспирида в состав комплексного лечения больных острым РС [22].

Анализ результатов исследований позволяет сделать следующие выводы:

1. Применение фенспирида в комплексной терапии позволяет в более короткие сроки купировать симптомы ОРВИ, тем самым сократить сроки выздоровления пациентов и быстрее восстановить трудоспособность, а также снизить стоимость лечения больных ОРВИ.

2. У пациентов с обострением хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ комбинация фенспирида с бронхолитиками (ипратропия бромидом) способствует уменьшению симптомов кашля и количества отделяемой мокроты, а также числа и продолжительности обострений. Для достижения противовоспалительного эффекта у пациентов со стабильным нетяжелым течением ХОБЛ желателен длительный прием фенспирида в составе базисной терапии. Благодаря многофакторности механизма действия и возможности воздействия непосредственно на патогенетические звенья бронхолегочной патологии фенспирид может оказать положительное влияние на пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ как в стабильном состоянии, так и при обострении болезни.

3. Нежелательные эффекты, зарегистрированные при приеме фенспирида, были незначительными и не требовали отмены препарата, что свидетельствует о его безопасности.

Приведенные достоинства фенспирида позволяют широко применять его при лечении воспалительных заболеваний респираторного тракта инфекционной и неинфекционной природы.

При появлении в 2014 г. на отечественном рынке фенспирида российского производства Эладон («ВЕРТЕКС», Санкт-Петербург) противовоспалительная терапия фенспиридом стала более доступной для пациентов.

---

Поделитесь статьей в социальных сетях