Прогнозирование эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19 | Сухомлинова И.М., Бакулин И.Г., Кабанов М.Ю.

Введение

Концептуально можно выделить 2 вида врачебного прогноза: прогноз возможности возникновения болезни и дальнейшего развития болезни, т. е. оценка вероятности наступления осложнений, смерти или выздоровления больного. Математический анализ факторов влияний с помощью разных методов позволяет рассчитывать прогнозы в отношении исхода заболеваний и, как следствие, — эффективности лечения, что используется в разных отраслях медицины. Мир менялся, увеличивалось количество факторов влияния, развивалась информатика, и в 1991 г. уже была создана модель прогнозирования, реализованная глубокими сверхточными нейронными сетями (deep convolutional neural networks, DCNN) с использованием языка программирования Python [1], позволявшая учитывать целые плас-ты прогностических факторов, дифференцируя иерархию с целью поиска алгоритма оптимального решения, т. е. прогноза. Развитие искусственного интеллекта достоверно повысило качество прогностических моделей в мире.

В 2019 г. человечество столкнулось с пандемией COVID-19, и в условиях чрезвычайной перегрузки системы здравоохранения возникла острая необходимость осуществления оперативной сортировки пациентов, поиска новых схем лечения в зависимости от степени тяжести течения коронавирусной инфекции. Формирование прогнос-тических шкал и методик стало своеобразной суммацией и классификацией накопленных за короткий период знаний. Прогнозирование позволило оптимизировать работу врачей на всех уровнях, выявляя группы риска, и своевременно корректировать проводимую терапию.

Представленная в 2012 г. Рабочей группой B. Williams шкала NEWS (National Early Warning System), позволявшая стандартизировать осмотр и выявлять пациентов с наибольшим риском клинического ухудшения, обеспечивать преемственность при оказании медицинской помощи с учетом расчетных показателей, к апрелю 2020 г. в условиях пандемии была активно внедрена в рутинную практику стационаров, что отражено во Временных клинических рекомендациях по лечению больных с новой коронавирусной инфекцией Министерства здравоохранения¹ и в Клинических рекомендациях Федерации анестезиологов и реаниматологов «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» [2, 3]. Было создано мобильное приложение NEWS2, а в мае 2020 г. создана планшетная версия шкалы NEWS2, интегрированная в Клиническую информационную систему Единой медицинской информационно-аналитической системы города Москвы (КИС ЕМИАС) [4].

В 2020 г. уже были разработаны и запатентованы «Методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска пациента с COVID-19» [5], «Способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19» [6], «Способ прогнозирования течения пневмонии при COVID-19 на основании сопоставления результатов УЗИ и МСКТ легких» [7]. Тем не менее методы прогноза эффективности противовоспалительной терапии (ПВТ) при COVID-19 в практике представлены не были.

Цель исследования: формирование способов прогноза эффективности ПВТ дексаметазоном, барицитинибом, олокизумабом и тоцилизумабом методом множественного регрессионного анализа и методом «дерева принятия решений» (нейросеть) и их клиническая апробация.

Материал и методы

На базе СПб ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» проведен ретроспективный анализ 229 случаев тяжелого и среднетяжелого течения COVID-19, требующих проведения противовоспалительного лечения препаратами дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб. Изучены исходы ПВТ в зависимости от половозрастных характерис-тик, коморбидности и показателей тяжести течения заболевания, проанализированы данные инструментальных исследований, лабораторных анализов, анамнеза и объективного осмотра больных к моменту назначения ПВТ. Все полученные в ходе ретроспективного анализа данные были обезличены и систематизированы в базе данных с соблюдением требований Закона «О Защите персональных данных», должностных инструкций и внутренних нормативных актов СПб ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн». Статистически была установлена степень влияния каждого из факторов на исход заболевания в случае проведения различных вариантов ПВТ с целью использования данных факторов в качестве предикторов прогноза эффективности.

Формирование модели методом дерева принятия решений и дальнейшая разработка программы «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» осуществлялись с использованием версии python 3.8.10 (default, Jun 2021, 10:49:15) [GCC 9.4.0], версии установленных пакетов: pandas 1.3.3, numpy 1.21.2, sklearn 0.24.2, matplotlib 3.4.3, catboost 0.26.1, seaborn 0.11.2 с последующим преобразованием в доступные форматы выведенных на экран данных, с оценкой корреляции признаков с формированием визуализированной матрицы коэффициентов ранговой корреляции Спирмена и удалением сильно коррелирующих признаков.

В рамках апробации сформированных методов прогнозирования выполнено проспективное открытое сравнительное исследование на той же клинической базе, в котором участвовало 108 человек.

Статистический анализ полученных результатов осуществлялся в программе SAS VA 9.4. Нормальность распределения больных по возрасту оценивали с помощью критерия Колмогорова — Смирнова в группе выживших и критерия Шапиро — Уилка в группе умерших. Количес-твенные показатели с ненормальным распределением представлены как медиана и квартили. При сравнении групп с разными препаратами ПВТ использован критерий Манна — Уитни, при сравнении групп по качественным показателям — точный критерий Фишера. Статистически значимыми принимались значения с достоверностью 95% и выше (р<0,05). При оценке вероятности наступления смерти проведен пошаговый регрессионный анализ (метод прямой, условный), который завершился на 4-м шаге. Для предикторов рассчитан χ², он равен 64,931 при четырех степенях свободы (р<0,001), что указывает на связь по крайней мере одного из факторов с наступлением смерти. Для исследования прогностической ценности полученных моделей проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic).

Результаты исследования

На основании ретроспективного исследования 229 клинических наблюдений (123 мужчины и 106 женщин) методом множественного регрессионного анализа было установлено, что наиболее значимыми прогностическими факторами эффективности ПВТ являются: уровень кислородной поддержки, объем повреждения легочной ткани по данным компьютерной томографии, уровень С-реактивного белка, срок от начала клинических проявлений до начала ПВТ, уровень D-димера.

Нами был создан «Способ прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» (заявка на получение патента № 2021131547/14(066880) от 28.10.2021). По данным ROC-кривой определен оптимальный порог классификации р=0,193, при котором полученная модель будет иметь более высокую чувствительность (78,3%) и специфичность (93,2%). На основе формулы, выведенной в ходе создания «Способа прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» нами зарегистрирована программа ЭВМ «Оценка прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» (свидетельство о регистрации программы ЭВМ 2022610745 от 01.02.2022). Числовое значение в ней интерпретируется как положительный или отрицательный прогноз в процентном соотношении: риск менее или равный 19,3% — вероятность смерти пациента трактуется как «хороший» прогноз, более 19,4% — неблагоприятный.

Вместе с тем созданный нами метод прогнозирования с использованием логистического регрессионного анализа учитывает лишь 4 основных показателя. С целью повышения уровня прогноза нами одновременно велись работы по созданию компьютерной программы на основе нейросети — «дерева принятия решений», так как данный метод позволяет учитывать большее количество факторов и, как следствие, повышает уровень значимости прогноза в условиях неопределенных рисков на фоне развития пандемии малоизученного заболевания. Для прогноза эффективности антицитокиновой терапии данный способ позволяет учесть вероятные врачебные тактики и их последствия по отношению к конкретному препарату (дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб).

Для оценки качества модели мы разделили пациентов по исходу лечения — выписка (улучшение) и летальный исход, — получив соотношение 206 случаев благополучного исхода к 23 случаям летального исхода. Для обучения программы мы разделили группы выживших пациентов на тренировочную и проверочную выборки с последующим обучением созданной нами модели на основе логистичес-кой регрессии и последующей проверкой ее на тестовом наборе и выведением оптимального уровня чувствительнос-ти и специфичности. Данная программа зарегистрирована (свидетельство о регистрации программы ЭВМ 2021668598 от 18.11.2021). «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» является самообучающейся программой, так как позволяет учитывать вводимые в последующем данные, корректируя выборку и автоматически внося изменения в формулы принятия решений созданной ранее модели. Среднее значение принимаемых решений (micro average precision-recall) при обучении многоклассового классификатора составило 0,76 (76%) с расчетом в рамках установленных основных пакетных программ. Значимость принимаемых решений по каждому из исследуемых препаратов отражена на рисунке. Надо отметить, что качество принимаемых программой решений при анализе было разным и варьировало от 59% для тоцилизумаба до 89% для олокизумаба.

С целью апробации выведенных нами способов прогнозирования наступления летального исхода и компьютерных программ прогноза успеха ПВТ как одного из основных направлений патогенетической терапии мы провели проспективное открытое сравнительное исследование на той же клинической базе, в которое были включены 108 человек с верифицированной новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Из них 64 человека имели среднетяжелое течение, 43 человека — тяжелое и крайне тяжелое течение, требовавшее проведения ПВТ. Все эти пациенты получали терапию дексаметазоном (до 20 мг/сут), в случае неэффективности данного лечения добавлялся один из препаратов: барицитиниб (4 мг/сут ок), олокизумаб (160 мг/мл (0,4 мл) внутримышечно или подкожно однократно), тоцилизумаб (400 мг внутривенно капельно 2 раза с интервалом в 24 ч).

Нами был проведен расчет риска летального исхода и прогностической эффективности препаратов дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб и тоцилизумаб в день назначения всеми запатентованными нами методами. Риск летального исхода был сопоставлен с реальным исходом заболевания, дальнейшей врачебной тактикой выбора вводимого пациенту препарата и дальнейшим течением заболевания.

Для исследования прогностической ценности полученных методов и оценки качества модели проведен ROC-анализ с оценкой площади под характеристической кривой (AUC). Качество распознавания модели «Способ прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» и сформированной на его основе программы ЭВМ «Оценка прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» оценивалось по площади под характерис-тической кривой при значениях 0,7 по шкале AUC как «хорошее». Тем не менее получен уровень значимости p=0,84, что делает низкой значимость принимаемых решений.

Для оценки «Индекса прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» в соответствии с принимаемым врачом решением о назначении каждого лекарственного препарата (дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб) в отдельности мы выяснили, что для дексаметазона и барицитиниба качество распознавания модели составило 0,706 и 0,719 соответственно, что расценено как «хорошее» по шкале AUC. Для тоцилизумаба оно составило 0,65 и расценено как «среднее». При этом уровень значимости у дексаметазона (р=0,35) и у барицитиниба (р=0,25) говорит о достаточной значимости прогностических решений, принятых нашей моделью. Олокизумаб и тоцилизумаб требуют дальнейшего изучения (р=0,115 и р=0,138 соответственно).

При анализе случаев ошибочного предсказания программой «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» мы обратили внимание на эпизоды повторного введения антицитокиновых препаратов пациентам по жизненным показаниям. Из всей группы участвующих в апробации 41 (38%) пациент нуждался в повторном введении (без разделения по виду препарата), из которых 5 человек умерли (см. таблицу).

Несмотря на отсутствие статистически значимого влия-ния повторного введения препаратов ПВТ на исход заболевания (р=0,745), стоит отметить, что имели место случаи принятия врачами решения в пользу препарата, не соответствующего оптимальному прогнозу программы при первичном назначении. Когда же при динамическом наблюдении возникала потребность в повторном введении препарата, то в большинстве случаев врачебный выбор препарата совпадал с первоначальным прогнозом программы «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19». На тактику выбора препарата для лечения в современных условиях, к сожалению, зачастую влияет наличие того или иного препарата в аптеке учреждения, а также наличие/отсутствие противопоказаний к его использованию, а это приводит к субъективному подходу в коррекции терапии и не может быть учтено в математических методах прогнозирования.

Обсуждение

В ходе проведенного проспективного исследования был выполнен расчет риска наступления летального исхода и эффективности препаратов на момент старта ПВТ у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-19, составляющих группу риска летального исхода и требующих интенсивного динамического наблюдения и более тщательной коррекции терапии. Прогнозирование исхода с учетом использования в патогенетической терапии данных больных наиболее распространенных в клинической практике лекарственных препаратов — дексаметазона, барицитиниба, олокизумаба и тоцилизумаба — с учетом анамнеза, клинико-лабораторных данных, объективного статуса пациента и уровня кислородной поддержки на момент их назначения позволяет оптимизировать работу врача в условиях повышенной нагрузки. Созданные и запатентованные ранее способы прогнозирования позволяли определить вероятность неблагоприятного исхода по определенному набору клинико-лабораторных факторов, но не учитывали проводимой патогенетической терапии исследуемыми нами антицитокиновыми препаратами [8–10]. Сформированные же способы в рамках проведенного нами исследования позволяют не только оценить риск наступления летального исхода, но и определить наиболее эффективный препарат при проведении ПВТ для конкретного больного.

С учетом анализа апробации всех созданных нами методов прогнозирования эффективности ПВТ, на наш взгляд, оптимальным является метод, основанный на нейросети, — «дерево принятия решений», так как он имеет лучшую значимость принимаемых решений. Следует отметить, что специфика врачебного прогнозирования заключается в том, что логику принятия решений врачом или течение самого заболевания достаточно сложно ограничить готовыми схемами составления прогнозов. Безусловно, медицинские знания очень сложно приводятся к шаблонам, зачастую клиницист обладает уже развившимся творческим и в некоторой степени даже интуитивным мышлением, а именно субъективизм и индивидуальные особенности конкретного пациента могут нарушить идеально сформированный математический расчет.

Заключение

Развитие искусственного интеллекта и нейросетей позволяет достоверно повышать качество прогностических моделей, особенно при необходимости принятия решений в клинической практике при отсутствии стандартов или клинических рекомендаций.

¹Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 16 (Электронный ресурс) URL: https://minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19 https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/original/ВМР_COVID-19_V16.pdf (дата обращения: 18.08.2022).