Содержание статьи
Профилактика и лечение инфекций с помощью бактериальных
лизатов
Р. С. Фассахов, доктор медицинских наук, профессор
ФБУН КНИИЭМ Роспотребнадзора, Казань
Респираторные инфекции традиционно занимают лидирующие позиции в общей
картине заболеваемости как среди детей, так и взрослых. Терапевтические
мероприятия при бактериальных инфекциях дыхательных путей (ДП) — это прежде
всего антибиотики, в связи с неоправданно широким и нерациональным применением
которых в последние десятилетия практическая медицина вынужденно сталкивается с
такими серьезными проблемами, как растущая резистентность к возбудителям и рост
разнообразных проявлений лекарственной аллергии. Традиционные подходы к
профилактике инфекций ДП включают в себя вакцинацию (против гриппа среди
вирусных инфекций и в настоящее время против пневмококка — среди бактериальных
инфекций). В то же время спектр возбудителей существенно шире — это адено- и
риновирусы, парагрипп и респираторно-синцитиальный вирус среди вирусных инфекций
и Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza,
Moraxella catarrhalis и другие — среди бактериальных инфекций.
Совершенно очевидно, что спектр возбудителей инфекционных заболеваний
дыхательных путей существенно шире имеющихся на сегодня возможностей для
специфической иммунопрофилактики, в связи с чем проблема иммунокоррекции,
направленной на повышение резистентности организма к широкому спектру
инфекционных агентов, представляется несомненно актуальной.
Среди достаточно обширного списка препаратов с иммуномодулирующими свойствами
особое место занимают иммуномодуляторы бактериального происхождения — так
называемые бактериальные лизаты. Список зарегистрированных в России препаратов
этой группы включает в себя препараты как местного (Имудон, ИРС 19, Рибомунил),
так и системного (Бронхо-Ваксом, Бронхо-мунал и др.) действия. Отдельные
препараты являются по сути дженериковыми, по составу повторяют швейцарский
препарат Бронхо-Ваксом. Основополагающая доказательная база по эффективности и
безопасности получена при использовании Бронхо-Ваксома. Но более важно то, что,
к сожалению, для большинства препаратов из этой группы доказательная база по
эффективности и безопасности не соответствует современным требованиям.
Наиболее изученным среди бактериальных лизатов на сегодня является препарат
Бронхо-Ваксом (БВ), что связано с длительным временем использования (на рынке с
1979 г.), а также тем, что препарат зарегистрирован и применяется в 69 странах
мира.
В состав БВ входят Klebsiella pneumoniae и Klebsiella ozaenae,
Streptococcus pyogenes и Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis,
среди которых Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxella
catarrhalis относятся к «частым» возбудителям и (выявляются в 30–50%
случаев инфекций ДП), а Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans,
Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus — к «менее
частым» (выявляются в 10–15% случаев).
В настоящему времени достаточно подробно исследованы механизмы
иммуномодулирующего действия БВ, а в многочисленных многоцентровых
плацебо-контролируемых клинических исследованиях получены убедительные данные о
его эффективности в профилактике и лечении острых и рецидивирующих инфекций
дыхательный путей как у детей, так и у взрослых.
Механизмы иммуномодулирующего эффекта БВ
Бактериальные иммуномодуляторы для системного применения (БВ в их числе), в
отличие от вводимых парентерально вакцин, при пероральном приеме проходят
естественным путем. Всасываясь в кишечнике, они стимулируют ассоциированную с
желудочно-кишечным трактом лимфоидную ткань, с последующей стимуляцией иммунного
ответа на уровне слизистых, в том числе дыхательных путей. Суммируя результаты
многочисленных исследований in vivo и in vitro [1–8], иммуномодулирующее
действие БВ связано с:
- активацией Th1-ответа, проявляющейся в повышении продукции
интерферон-гамма; - подавлением Th2-ответа (снижение продукции интерлейкина (ИЛ) ИЛ-4 и уровня
IgE-антител); - повышением активности макрофагов и моноцитов (повышение продукции ИЛ-6,
ИЛ-11 и ИЛ-12); - увеличением продукции антител (повышение уровней секреторного IgA, а также
IgA, IgM и IgG (IgG4) в сыворотке крови); - активацией фагоцитоза (повышение продукции NO, супероксид-аниона,
экспрессии рецепторов адгезии); - повышением активности NK клеток.
Эффективность БВ в профилактике и лечении острых и рецидивирующих инфекций
ДП у детей
J. P. Collet и соавт. [9] изучали эффективность БВ как средства первичной
профилактики инфекций верхних ДП у 423 организованных детей в возрасте старше 6
месяцев 3-месячный курс терапии снизил риск развития верхних ДП на 48%. J. Paupe
[10] оценивали эффективность БВ у 116 детей и подростков в возрасте от 6 месяцев
до 19 лет с рецидивирующими (не менее трех за предшествующие терапии 6 месяцев)
инфекциями верхних ДП. Через 3 месяца от начала терапии частота инфекций
дыхательных путей в группе БВ была на 30,5% ниже, чем в группе плацебо, а уже
через 6 месяцев (3 месяца терапии и 3 месяца последующего наблюдения) частота
инфекций ДП в группе получавших терапию БВ снизилась на 49% по сравнению с
группой плацебо. Также стоит отметить, что в группе БВ % пациентов ни разу не
перенесших респираторной инфекции за период наблюдения составил 39,5% (см.
рис.). Авторы отметили лучшие результаты терапии у детей младше 6 лет.
В настоящее время исследования были продолжены уже на более высоком
доказательном уровне. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в
Мексике продемонстрировали снижение частоты инфекций верхних ДП на 52% и 38% по
сравнению с принимавшими плацебо [11, 12]. В многоцентровом двойном слепом
плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Германии и Швейцарии,
оценивали эффективность БВ у 220 детей в возрасте от 3 до 8 лет, страдающих
рецидивирующими инфекциями верхних ДП [13]. Пациенты получали препарат по
следующей схеме: по 1 капсуле 1 раз в день в течение 1 месяца, затем 3
десятидневных курса БВ в течение 3-го, 4-го и 5-го месяцев исследования. Диагноз
инфекций ДП ставили при наличии как минимум двух из перечисленных ниже
проявлений: ринит, фарингит, кашель, боли в горле, лихорадка ≥ 38,5 °C, или
назначенных по поводу инфекций верхних ДП антибиотиков. Терапия БВ на 16%
снижала (p < 0,05) количество рецидивов инфекций верхних ДП по сравнению с
плацебо. Более выраженный терапевтический эффект отмечен среди больных с тремя и
более рецидивами. Отмечена высокая сопоставимая с плацебо безопасность и хорошая
переносимость препарата.
Анализ результатов исследований по эффективности иммуностимуляторов в
профилактике инфекций ДП у детей, проведенный Кохрейновским институтом, включил
в себя 34 плацебо-контролируемых исследования, 6 из которых были отнесены к
категории А (4 из 6 — изучение БВ), и подтвердил профилактическую роль
бактериальных лизатов в предупреждении инфекций ДП и показали, что БВ достоверно
снижает частоту РИ у детей группы ЧБД на 36% в сравнении с плацебо [14].
Эффективность БВ в профилактике обострений ХОБЛ и других инфекций
дыхательных путей у взрослых
Эффективность бактериальных лизатов у взрослых детально исследована в терапии
хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ),
заболеваниях носа и пазух, а также в пилотных проектах среди групп риска.
Хронический бронхит
Рандомизированное клиническое исследование (РКИ), в котором участвовало 354
пожилых пациента, проживающих в пансионатах для престарелых, показало, что
применение БВ привело к снижению инфекций нижних ДП на 28%, в том числе на 40%
снизилось количество случаев острого бронхита. В течение 6 месяцев исследования
у большинства больных в группе получавших терапию не регистрировалось
заболеваний острым бронхитом, а также снизилось количество назначенных
антибиотиков [15]. Сокращение сроков клинических проявлений и продолжительности
лихорадки (p < 0,001) у больных острым бронхитом, получавших БВ, а также
снижение потребности в антибиотиках (p < 0,05) отмечено и в РКИ Cvoriscec с
соавт. [16]. Анализ иммунограмм показал сохранение повышенных показателей уровня
сывороточного IgA и количества Т-лимфоцитов даже через 3 месяца после разрешения
обострения, что было расценено авторами как проявление иммуномодулирующего
эффекта БВ.
Положительный эффект БВ у больных хроническим бронхитом был подтвержден в
исследовании M. Solèr с соавт. [17]: у получавших БВ пациентов достоверно реже
развивались обострения заболевания (p = 0,014), причем эффект был более выражен
среди курящих пациентов с двумя и более обострениями хронического бронхита в
анамнезе (p < 0,001).
Хроническая обструктивная болезнь легких
Применение БВ оказывало значимое положительное влияние и на тяжелые
обострения ХОБЛ, существенно снижая как риск госпитализации (16,2% среди
принимавших БВ по сравнению с 23,2%), так и продолжительность: общее количество
дней госпитализации составило на протяжении 6 месяцев исследования 287 дней в
группе получавших БВ по сравнению с 642 в группе получавших плацебо (количество
участников исcледования — 381 пациент с ХОБЛ) [19].
Результаты исследования эффективности БВ, доложенные на Конгрессе
Европейского респираторного общества (European Respiratory Society, ERS) в 2011
году, показали, что количество больных, перенесших 2 и более обострения,
снизилось на 37% [20], а антибактериальная терапия требовалась значительно реже,
чем в группе плацебо (37,0% и 63% соответственно, p < 0,05).
В последней редакции Международного согласительного документа по хронической
обструктивной болезни легких (GOLD) одним из основных направлений терапии
является профилактика обострений, а современная классификация ХОБЛ включает в
себя как компонент количество обострений за предыдущий год. Включение в
терапевтические схемы больных ХОБЛ некоторых современных препаратов (в
частности, рофлумиласта) показано только группам больных с частыми обострениями.
Исходя из этого, представленные выше данные об эффективности БВ в профилактике
обострений ХОБЛ представляют, на наш взгляд, особый интерес.
Хронический синусит
Назначение БВ больным с хроническим гнойным синуситом (284 пациента старше 16
лет) привело к достоверному снижению симптомов заболевания (p < 0,001) через 6
месяцев терапии, отмечено также достоверное уменьшение количества рецидивов
заболевания среди получавших препарат по сравнению с плацебо (p < 0,01) [21].
Результаты этого и других исследований по использованию БВ при инфекциях
верхних ДП позволили включить препарат в Европейские рекомендации по лечению
риносинусита и полипоза носа, European position paper on rhinosinusitis (EPOS)
2012 года: «Бронхо-Ваксом — единственный иммуномодулятор, который рекомендован в
качестве дополнения к стандартной терапии хронического риносинусита, не
сопровождающегося полипами» (уровень доказательности А) [22].
Клинические исследования в группах риска
Среди групп пациентов, для которых иммуномодулирующая терапия является
жизненно необходимой, — больные с иммунодефицитными состояниями. Присоединение
респираторных инфекций на фоне серьезного основного заболевания представляет
существенный риск для этих пациентов. В связи с этим возможность профилактики
инфекций ДП с помощью бактериальных лизатов представляется весьма перспективной.
Результаты первых пилотных проектов в этом направлении представлены ниже.
Одной из серьезных проблем современной медицинской науки является
ВИЧ-инфекция. Наряду с традиционными для этой патологии проявлениями
(туберкулез, пневмоцистная пневмония и др.) отмечена более высокая частота
встречаемости ХОБЛ [23], а также повышенная частота сезонных инфекций ДП.
Пилотное исследование с включало 130 ВИЧ-положительных пациентов в возрасте
35–77 лет с высоким риском инфекций ДП, включая ХОБЛ, синусит, синусит + отит и
их комбинации, находившихся на антиретровирусной терапии. Сравнивались
показатели заболеваемости у тех же пациентов до и после терапии,
продолжительность исследования оставила 6 лет.
Выявлено существенное cнижение частоты респираторных инфекций, а также затрат
на антибиотики (количество курсов которых снизилось с 297 до 55), а также
количества госпитализаций, связанных с обострениями инфекций ДП (с 23 до 6) на
фоне увеличения числа CD4+ Т-лимфоцитов [24].
Эффективность БВ в профилактике респираторных инфекций была подтверждена и в
пилотных исследованиях среди других групп риска: пациентов, находящихся на
гемодиализе [25], и у больных с аутоиммунным нефротическим синдромом, получающих
иммуносупрессивную терапию [26].
Заключение
Инфекции верхних дыхательных путей являются актуальной проблемой как у детей,
так и среди взрослых пациентов, в том числе среди больных с ХОБЛ и других групп
риска. Перспективным подходом к профилактике и терапии инфекций ДП является
применение бактериальных лизатов. БВ как представитель этой группы препаратов
обладает наиболее обширной доказательной базой, что позволяет рекомендовать его
в качестве иммуномодулирующего препарата как во взрослой, так и детской
практике.
Литература
-
Emmerich B., Emslander H. P., Milatovic D., Hallek M., Pachmann K.
Effects of a bacterial extract on local immunity of the lung in patients with
chronic bronchitis // Lung. 1990; 168: 726–731. -
Puigdollers J. M., Serna G. R., Hernandez del Rey I., Barruffet M. T.,
Torroella J. J. Immunoglobulin production in man stimulated by an orally
administered bacterial lysate // Respiration. 1980; 40: 142–149. -
Bessler W. G. The bacterial extract Broncho-Vaxom protects
against respiratory infections — in vivo and in vitro studies. In: Microbial
pathogens and strategies for combating them: science, technology and education
(A. Méndez-Vilas, Ed.), 2013. -
Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a
bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities
of murine macrophages // Int. J. Immunopharmacol. 1989; 11: 637–645. -
Bowman L. M., Holt P. G. Selective enhancement of systemic Th1
immunity in immunologically immature rats with an orally administered
bacterial extract // Infect. Immun. 2001; 69: 3719–3727. -
Zelle-Rieser C., Ramoner R., Bartsch G., Thurnher M. A clinically
approved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal
maturation of CD83+immunostimulatory dendritic cells // Immunol. Lett. 2001;
76: 63–67. -
Duchow J., Marchant A., Delville J. P., Schandene L., Goldman M.
Upregulation of adhesion molecules induced by Broncho-Vaxom® on phagocytic
cells // Int J Immunopharmacol. 1992, 14: 761–766. -
Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a
bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities
of murine Macrophages // Int J Immunopharmacol. 1989, 11: 637–645. -
Collet J. P., Ducruet T., Kramer M. S. et al. Stimulation of
non-specific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children
attending day-care centers // Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 648–652. -
Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract (OM-85 BV)
for upper respiratory infections // Respiration. 1991; 58: 150–154. -
Jara-Pérez J., Berber A. Primary prevention of acute respiratory
tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a
double-masked, placebo-controlled clinical trial // Clin Ther. 2000; 22:
748–759. -
Gutiérrez-Tarango M. D., Berber A. Safety and efficacy of two
courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in
children during 12 months // Chest. 2001; 119: 1742–1748. -
Schaad U. B., Mütterlein R., Goffin H. On behalf of the BV-child
study group. Immunostimulation with OM-85 in children with acute recurrent
infections of the upper respiratory tract // Chest. 2002; 122: 2042–2049. -
Del-Rio-Navarro B. E., Espinosa-Rosales F. J., Flenady V.,
Sienra-Monge J. J. L. Immunostimulants for preventing respiratory tract
infection in children (Review) // The Cochrane Library. 2011, Issue 6. -
Orcel B., Delclaux B., Baud M. et al. Oral immunization with
bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly
institutionalized patients with chronic bronchitis // Eur Respir J. 1994, 7
(3): 446–452. -
Cvoriscec B., Ustar M., Pardon R., Palecek I., Stipic-Markovic A.,
Zimic B. Oral immunotherapy of chronic bronchitis: a double-blind
placebo-controlled multicentre study // Respiration. 1989, 55 (3): 129–135. -
Solèr M., Mütterlein R., Cozma G. Swiss-German OM-85 Study Group:
Double-blind study of OM-85 in patients with chronic bronchitis or mild
chronic obstructive pulmonary disease // Respiration. 2007, 74: 26–32. -
Debbas N, Derenne J. P. Preventive effects of an
immunostimulating product on recurrent infections of chronic bronchitis in the
elderly // Lung. 1990. 168 (Suppl): 737–740. -
Collett J. P., Shapiro P., Ernst P. et al. Effects of an
immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in
patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study
Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respira- tory
Infection by an Immunostimulant // Am J Respir Crit Care Med. 1997, 156 (6):
1719–1724. -
Tang H., Fang Z., Xiu Q. On behalf of the Broncho-Vaxom Study
Group (Shanghai, China): Efficacy and safety of bacterial lysates in patients
with chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation, ERS Annual
Congress. 2011. Abstract 3358. -
Heintz B. et al. Clinical efficacy of OM-85 in adult patients
with chronic purulent sinusitis: a multi-centric, placebo-controlled,
double-blind study // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1989; 27: 530–534. -
Fokkens W. J. et al. EPOS 2012: European position paper on
rhinosinusitis and nasal polyps 2012. a summary for otorhinolaryngologists //
Rhinology 2012; 50: 1–12. -
Crothers K. Chronic obstructive pulmonary disease in patients who
have HIV infection // Clin Chest Med. 2007; 28: 575–587. -
Amedeo Capetti et al. Four years of immunization with OM-85 BV to
prevent respiratory infections in HIV+ patients Human Vaccines &
Immunotherapeutics. 2013, 9: 9, 1849–1851. -
Tielemans C. et al. Efficacy of oral immunotherapy on respiratory
infections in hemodialysis patients: a double-blind, placebo-controlled study
// Clin Nephrol. 1999; 51: 153–160. -
Zhang M. et al. Prevention of infection in immunosuppressive
patients with autoimmune nephrosis by using an immunostimulating baterial
lysate Broncho-vaxom // Hum Vacc Immunother. 2012; 8: 1802–1807.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач
материал MedLinks.ru