Применение селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 у пациентов с поясничной болью — фокус на безопасность |  Камчатнов П.Р., Ханмурзаева С.Б., Чугунов А.В. , Ханмурзаева Н.Б.

Введение

Поясничная боль (ПБ) — исключительно широко распространенный скелетно-мышечный болевой синдром. Уточнение механизмов его формирования, внедрение в последние десятилетия в клиническую практику четких клинических рекомендаций, посвященных вопросам лечения, реабилитации и предупреждения данного состояния, не привели к существенному уменьшению числа пациентов и сокращению заболеваемости. Напротив, имеет место увеличение числа больных и прирост показателя бремени заболевания, преимущественно среди лиц в возрастных группах 10–24 и 50–74 лет [1]. Несомненно, ПБ не относится к числу жизнеугрожающих состояний, несмотря на склонность к рецидивированию, она нечасто приобретает хроническую форму и редко связана со стойкой инвалилизацией. У большинства больных острая ПБ купируется на протяжении 2 нед. и лишь у 7–8% персистирует более длительное время [2]. Вместе с тем повышение уровня распространенности и заболеваемости с возрастом, увеличение с течением времени количества и длительности обострений, частое развитие мультифокальных болевых синдромов, осложнения проводимой лекарственной терапии и некоторые другие факторы обусловливают медицинские, социальные и экономические последствия ПБ [3].

В качестве одной из важных причин развития ПБ может рассматриваться остеоартрит (ОА) дугоотросчатых (фасеточных) суставов позвоночника [4]. Нередко именно локальный воспалительный процесс лежит в основе последующих дегенеративных изменений суставно-связочного аппарата, которые способны явиться основой формирования болевого синдрома. Несмотря на то, что далеко не всегда имеется связь структурных изменений позвоночника, выявляемых, в частности, методами визуализации, и характером и интенсивностью болевого синдрома, ОА часто имеет причинно-следственную связь с последующим формированием клинического синдрома ПБ. Воспалительный процесс сопровождается разрушением коллагена 2-го типа, процессами неоангиогенеза, арборизацией отростков сенсорных нейронов, представляющей морфологическую основу формирования и поддержания болевого синдрома [5]. Последующая оссификация суставных поверхностей, изменение структуры субхондральной кости, межпозвонковых связок, формирование остеофитов приводят к нарушению биомеханики позвоночника [6, 7]. Наличие воспалительного процесса и степень его выраженности могут являться основанием для принятия решения о целесообразности начала и выборе длительности противовоспалительной терапии у пациентов с ПБ.

Современные подходы к лечению пациентов с ПБ

Лечение пациентов с ПБ включает широкий спектр немедикаментозных методов: физиотерапию, рефлексотерапию, лечебную гимнастику, когнитивно-поведенческую терапию [8]. Важными условиями являются включение пациента в лечебный процесс, обеспечение достаточного уровня физической активности, положительного воздействия на эмоциональное состояние, повышение показателей качества жизни. Положительный эффект регулярных дозированных физических нагрузок как важного фактора лечебного процесса у пациентов с ПБ не вызывает сомнения. Результаты ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали эффективность оптимального уровня физической активности, позволяющего снизить потребление лекарственных препаратов, сократить сроки лечения [9]. Интерес вызывает применение обучающих программ для пациентов с ПБ, которые уже показали свою несомненную эффективность. Целесообразность применения такого подхода наряду с другими способами лечения показана в результате серии исследований, хотя результаты некоторых работ оказались не столь обнадеживающими [10, 11]. Обоснованной является точка зрения о возможности внедрения в повседневную практику мультидисциплинарных терапевтических и обучающих программ лечения пациентов с ПБ с учетом особенностей заболевания.

Основу медикаментозного лечения пациентов с ПБ составляют НПВП. Четкие критерии прогнозирования клинической эффективности терапии пока отсутствуют, выбор конкретного препарата осуществляется, как правило, эмпирически. Очевидно, дальнейшие исследования обеспечат выявление биомаркеров, позволяющих более аргументированно назначать НПВП с учетом потребности в противоболевом или противовоспалительном эффекте. Также отсутствуют убедительные сведения об однозначных преимуществах тех или иных НПВП в отношении степени выраженности и темпов наступления клинического эффекта, отсутствуют данные о влиянии различных способов лечения на отдаленный прогноз заболевания и характер его течения [13, 14].

Наиболее широко применяются ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 1-го и 2-го типов. Особенности профиля их переносимости и безопасности, характера лекарственных взаимодействий требуют учета факторов риска развития осложнений, выбора препаратов, предоставляющих возможность длительного и безопасного лечения. Этим требованиям в значительной степени соответствуют селективные ингибиторы ЦОГ-2. В частности, при лечении пациентов с ПБ возможно применение селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиб.

Результаты доклинических исследований эторикоксиба

Фармакологические свойства эторикоксиба достаточно подробно изучены, установлено, что его отличительной особенностью является высокая селективность по отношению к ЦОГ-2, превышающая таковую у многих других селективных ингибиторов ЦОГ-2. Отличительной его чертой является способность подавлять активность ЦОГ-3 (рассматривается как вариант/изоформа ЦОГ-2), обнаруженная во многих тканях организма человека, в частности в коре больших полушарий мозга [15]. Высказывается предположение о том, что некоторые эффекты эторикоксиба, в частности мощное обезболивающее действие, могут быть обусловлены именно подавлением активности ЦОГ-3. Считается, что ингибирование ЦОГ-3 может не только отвечать за уменьшение интенсивности болевого синдрома, но и служить объяснением возможной эффективности некоторых НПВП в отношении предупреждения ряда заболеваний центральной нервной системы [16].

Помимо хорошо изученной способности угнетения активности ЦОГ-2 эторикоксиб обладает целым рядом важных эффектов, вызывающих значительный интерес в отношении возможности и целесообразности его возможного применения для лечения пациентов с ОА различной локализации, в том числе с ПБ. В ходе одного из доклинических исследований у крыс линии Вистар вызывали ОА путем пересечения передней крестообразной связки правого коленного сустава [17]. Животные основной группы получали перорально эторикоксиб в дозе 6,7 или 33,3 мг/кг 3 р/нед. в течение 12 нед. подряд, начиная с 8-й недели после операции (в группе сравнения — плацебо). Анализировали болевое поведение и уменьшение просвета коленного сустава вследствие развития ОА, также проводили гистопатологические исследования хряща и иммуногистохимический анализ для оценки влияния эторикоксиба на экспрессию трансформирующего фактора роста-β (transforming growth factor-β, TGF-β) и фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF) в хондроцитах суставного хряща. У крыс, получавших эторикоксиб, наблюдалась значительно более низкая степень дегенерации хряща, чем у крыс, получавших плацебо. Также у животных основной группы значительно уменьшалось болевое поведение. Кроме того, применение эторикоксиба угнетало экспрессию NGF, но повышало экспрессию TGF-β в хряще пораженного сустава. Указанные изменения свидетельствуют о том, что эторикоксиб способен замедлять развитие экспериментального ОА, уменьшая выраженность его клинических проявлений (болевой синдром), и модулирует метаболизм хондроцитов.

Не менее интересными представляются результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавших способность эторикоксиба не только купировать болевой синдром за счет подавления процессов воспаления, но и изменять течение ОА вследствие воздействия на субхондральную костную ткань. В ходе одного из таких исследований у мышей линии C57BL/6 индуцировали ОА при помощи дестабилизации медиального мениска [18]. Через 2 дня после операции мышам парентерально вводили эторикоксиб в различных концентрациях. Через 4 нед. проводимого лечения оценивали его результаты, включая проведение микрокомпьютерной томографии, гистологическое исследование, сканирующую электронную микроскопию. Оказалось, что применение эторикоксиба замедляет образование остеофитов в субхондральной кости, хотя положительная динамика сопровождалась уменьшением объемной фракции кости, снижением показателя толщины трабекул, в субхондральной кости несколько чаще наблюдались микротрещины. Интересно, что, в отличие от значимого воздействия на состояние костной ткани, в ходе рассматриваемого эксперимента эторикоксиб не оказывал значительного воздействия на состояние суставного хряща. По мнению авторов, несмотря на то, что применение эторикоксиба у мышей с ранним экспериментальным ОА изменяет микроструктуру и биомеханические свойства субхондральной кости, способствует утрате ее объема, положительный эффект его назначения заключается в замедлении образования остеофитов в субхондральной кости. Отсутствие хондропротективного эффекта в данном исследовании, по мнению авторов, может быть обусловлено относительно коротким курсом лечения, недостаточным для предупреждения утраты хрящевой ткани. Полученные результаты могут служить основанием для проведения дальнейших исследований.

Также показано, что противовоспалительное и болеутоляющее действие эторикоксиба, в основном обусловленное его способностью ингибировать ЦОГ, связано с уменьшением синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2), который является ключевым медиатором боли и воспалительных реакций [19]. Помимо его участия в реализации болевых ощущений и воспалительных реакций, недавние исследования показали роль PGE2 в костном метаболизме [20]. Оказываемое им стимулирующее или тормозное воздействие на метаболизм костной ткани зависит от отношений структура/активность и вовлеченных в процесс сигнальных молекулярных путей [21]. Так, PGE2, секретируемый остеобластами, способен активировать рецепторы 4-го типа PGE2 в чувствительных нервах, участвующих в регуляции образования костной ткани за счет ингибирования симпатической активности через центральную нервную систему [22]. Соответственно, эти данные увеличивают возможности применения препарата и позволяют объяснить целесообразность его назначения пациентам с ОА и болевым синдромом.

Клинические исследования эторикоксиба

Дальнейшие исследования были посвящены поиску объяснения клинических эффектов эторикоксиба, в частности уточнению путей развития противовоспалительного эффекта. Так, было проведено изучение влияния эторикоксиба на уровень экспрессии микроРНК-214 и содержание маркеров воспаления в сыворотке крови пациентов с ОА коленных суставов [23]. В исследование были включены 96 пациентов, одна половина из которых получала целекоксиб, другая половина — эторикоксиб. Помимо биохимических исследований, оценивалась частота осложнений (деформации суставов, глубокие инфекции и сильная боль) через 6 мес. лечения. Оказалось, что группа больных, получавших эторикоксиб, характеризовалась более высокими значениями показателя общей эффективности по сравнению с группой целекоксиба (93,75% и 72,92% соответственно, р<0,05). Исходный уровень экспрессии микроРНК-214 в сыворотке в 2 группах был сопоставим (р>0,05). После лечения он значительно снизился в обеих группах, однако более выраженная динамика имела место у пациентов, получавших эторикоксиб (р<0,05). Аналогичным образом концентрация в крови интерлейкина (ИЛ) 1β, фактора некроза опухоли α и высокочувствительного С-реактивного белка до начала лечения статистически не различалась в 2 группах (р>0,05). После лечения значения указанных показателей в обеих группах существенно уменьшились, причем снижение в группе, получавшей эторикоксиб, оказалось достоверно большим (р<0,05). До лечения содержание в периферической крови CD3⁺, CD8⁺ и CD3⁺ лимфоцитов было практически идентичным в обеих группах (р>0,05). После лечения их содержание увеличилось в обеих группах больных, при этом в большей степени — у пациентов, получавших эторикоксиб (p<0,05). Изменения воспалительного статуса сопровождались положительной динамикой клинического статуса. На фоне приема эторикоксиба наблюдалась меньшая частота осложнений по сравнению с таковой в группе сравнения (р<0,05). Полученные сведения расширяют представление о фармакологических эффектах эторикоксиба, позволяют обсуждать его новые фармакологические мишени.

Результаты применения эторикоксиба у пациентов с ПБ

Разнообразные фармакологические эффекты эторикоксиба обусловили изучение возможности его применения у пациентов с различными суставно-мышечными заболеваниями, в том числе у больных с ПБ. В результате одного из первых плацебо-контролируемых РКИ (319 больных с хронической ПБ, на протяжении 12 нед. получавшие плацебо (n=109), 60 мг/сут или 90 мг/сут эторикоксиба (n=103 и n=107 соответственно)) было установлено его мощное противоболевое действие, которое проявлялось вне зависимости от суточной дозы, отмечалось с 1-й недели лечения и достигало максимума на 4-й неделе [24]. Выраженность противоболевого действия сохранялась на протяжении всего курса терапии (12 нед.). В другом проведенном в то же время РКИ (325 пациентов с хронической ПБ на протяжении 12 нед. получали 60 мг/сут или 90 мг/сут эторикоксиба или плацебо) также было показано раннее начало противоболевого эффекта, наблюдавшееся к окончанию 1-й недели лечения, и его стабильный уровень на протяжении всех 12 нед. терапии [ 25].

В последующем было поведено РКИ, посвященное сравнению клинической эффективности эторикоксиба (60 мг/сут) и диклофенака (150 мг/сут), которые назначались на протяжении 4 нед. больным с хронической ПБ [26]. Применение эторикоксиба достоверно чаще приводило к полному купированию болевого синдрома, что позволило констатировать его значительное преимущество по сравнению с диклофенаком. Частота и характер развития нежелательных явлений на фоне лечения оказались идентичными (35% и 39% соответственно), также не отличалось число больных, прекративших лечение вследствие их развития (7% и 5% соответственно). Итоги данного РКИ в очередной раз подтвердили преимущество эторикоксиба по сравнению как с плацебо, так и с неселективным ингибитором ЦОГ, что сопровождалось хорошей переносимостью лечения.

Несмотря на однозначно положительные итоги серии проведенных в последующее десятилетие РКИ, клинические эффекты препарата по-прежнему вызывают интерес, что послужило основанием для проведения дальнейших исследований. Так, несколько позже были опубликованы результаты еще одного открытого проспективного обсервационного РКИ, в ходе которого оценивалась эффективность эторикоксиба у пациентов с ПБ [27]. В соответствии с дизайном исследования 50 больных с ПБ, которая персистировала не менее 6 мес., на протяжении 1 нед. получали эторикоксиб (1 мг/кг массы тела 2 р/сут) или ацеклофенак (2 мг/кг массы тела 2 р/сут). За период наблюдения между группами отсутствовали значимые отличия интенсивности болевого синдрома и расширения функциональных возможностей, однако применение эторикоксиба имело более благоприятное соотношение стоимость/эффективность. Данное исследование оказалось первым, посвященным оценке не только клинической (противоболевой) эффективности препарата, но и фармакоэкономических характеристик его применения.

Безопасность применения эторикоксиба

В настоящее время при лечении пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в том числе с ПБ, помимо эффективности проведенной терапии исключительное внимание уделяется безопасности лечения. Имеющийся на сегодняшний день обширный опыт применения эторикоксиба, полученный как в ходе РКИ, так и в условиях реальной клинической практики, позволяет объективно оценить безопасность применения препарата у различных категорий пациентов. Данные, полученные при проведении первого метаанализа отчетов о законченных на тот момент сравнительных РКИ IIb/III фазы, посвященных оценке применения эторикоксиба (длительность лечения — не менее 4 нед., всего — около 6500 человек/лет), впервые были опубликованы в 2006 г. [28]. Задачей данной работы явилась оценка вероятности развития тромботических событий различной локализации при назначении эторикоксиба в дозе 50 мг/сут по поводу ОА различных суставов, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита, хронической ПБ. Оказалось, что относительный риск (ОР) развития тромботических событий для эторикоксиба (n=2818) составил по сравнению с плацебо (n=1767) 1,11 (95% ДИ 0,32–3,81); для эторикоксиба (n=1266) по сравнению диклофенаком и ибупрофеном (n=718) — 0,83 (95% ДИ 0,26–2,64), для эторикоксиба (n=1690) по сравнению с напроксеном (n=1497) — 1,70 (ДИ 0,91–3,18). Результаты исследования продемонстрировали, что риск развития тромботических событий на фоне приема эторикоксиба полностью сопоставим с таковым при назначении других НПВП, в том числе при применении напроксена, представляющего собой один из наименее опасных в отношении риска сердечно-сосудистых событий препаратов. Результаты метаанализа позволили рассматривать лечение эторикоксибом как достаточно безопасное у пациентов с низким риском сердечно-сосудистых событий.

Дальнейшее изучение проблемы связи применения неселективных ингибиторов ЦОГ и риска развития сердечно-сосудистых, в частности тромботических, событий позволило коренным образом пересмотреть сложившееся в начале 2000-х годов мнение о присущей всем препаратам данной группы способности повышать риск тромбообразования в клинически значимом масштабе. Накопленный в этом плане клинический опыт был убедительно подтвержден результатами обладающего достаточной мощностью исследования PRECISION, в очередной раз показавшего, что по своей безопасности применение одного из типичных селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб) у больных с невысоким риском сердечно-сосудистых событий вполне сопоставимо с таким риском, присущим ибупрофену и напроксену, притом что эти препараты считаются наименее опасными для пациентов с отягощенным сосудистыми заболеваниями анамнезом [29].

Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, в частности коксибы, убедительно доказали свою высокую безопасность в отношении риска поражения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта, актуальным является проведение дальнейших исследований их безопасности. Эторикоксиб в этом отношении не является исключением. Так, были опубликованы результаты метаанализа 9 контролируемых РКИ, в которые были включены пациенты с ОА различной локализации, анкилозирующим спондилитом, ревматоидным артритом, а также хронической ПБ, одной из целей которого была оценка риска гастроинтестинальных осложнений на фоне его применения [30]. Авторы показали, что в пересчете на 100 пациентов/лет число случаев необходимости назначения гастропротекторов de novo для эторикоксиба (60 мг/сут, 90 мг/сут или 120 мг/сут) составило 9,1, тогда как для прочих НПВП (диклофенака — 150 мг/сут, напроксена — 1000 мг/сут) — 13,0 (ОР 0,75, 95% ДИ 0,64–0,89; p<0,001). Наиболее существенное статистически значимое преимущество эторикоксиба наблюдалось в течение первых 6 мес. лечения, когда было зарегистрировано основное число случаев необходимости назначения гастропротекторов, при этом применение эторикоксиба было ассоциировано с наименьшим количеством новых назначений. В последующем, при продолжении лечения более 6 мес. различие частоты случаев назначения гастропротекторов между пациентами, получавшими различные препараты, отсутствовало. Соответственно, количество случаев отказа от лечения вследствие гастроинтестинальных осложнений в расчете на 1000 пациентов/лет составило 1,5 для эторикоксиба и 2,7 — для прочих изучавшихся НПВП (ОР 0,60, 95% ДИ 0,41–0,87; p=0,007). Оказалось, что количество гастроинтестинальных осложнений практически не отличалось при приеме эторикоксиба или плацебо.

Последующие исследования подтвердили низкий риск развития гастроинтестинальных осложнений у больных, страдающих ревматоидным артритом и ОА различной локализации (всего 12 496 пациентов, которые приняли участие в 9 РКИ), получавших эторикоксиб (30–60 мг/сут) на протяжении от 4 до 150 нед. [31]. При проведении данного исследования были использованы жесткие критерии включения больных в исследование, в частности, учитывались все случаи гастроинтестинальных осложнений, которые происходили на протяжении 28 сут от момента приема последней дозы эторикоксиба. Несмотря на это, повышение риска гастроинтестинальных осложнений при применении эторикоксиба не отличалось от такового при применении плацебо и оказалось значимо ниже, чем при назначении диклофенака (ОР 0,67, 95% ДИ 0,59–0,76; p<0,00001) или напроксена (ОР 0,59, 95% ДИ 0,48–0,72; p<0,00001). Указанные взаимоотношения не зависели от длительности проводимого лечения.

Ключевым критерием другого масштабного метаанализа явилась оценка частоты случаев необходимости прекращения лечения вследствие развития нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов [32]. Были проанализированы результаты 18 РКИ, продолжительность которых составила от 4 до 12 нед. (n=10 143) и 3 РКИ продолжительностью более 80 нед. (n=34 695), в ходе которых больные, страдающие ОА крупных суставов, хронической ПБ, ревматоидным артритом или анкилозирующим спондилитом, получали эторикоксиб (30–90 мг/сут) или другие НПВП (диклофенак 150 мг/сут, напроксен 1000 мг/сут, целекоксиб 200–400 мг/сут, ибупрофен 2400 мг/сут). Оказалось, что частота случаев прекращения лечения через 12 нед. от момента его начала не зависела от характера заболевания, его причиной в 3 раза чаще оказалась недостаточная эффективность, а не побочные эффекты. Досрочное прекращение лечения, обусловленное различными причинами, достоверно реже наблюдалось среди пациентов, получавших эторикоксиб. Кроме того, причинами прекращения приема эторикоксиба достоверно реже, чем других НПВП, оказались отсутствие эффективности, различные варианты побочных эффектов и клинически проявляющиеся / установленные только при лабораторном обследовании гастроинтестинальные осложнения.

Эторикоксиб и COVID-19

Исключительно широкое распространение COVID-19 на протяжении последнего времени наложило свой отпечаток на различные аспекты оказания медицинской помощи. Высокий риск тяжелого течения заболевания побуждает к поиску новых, достаточно безопасных и экономически доступных методов лечения. Противовоспалительное действие эторикоксиба, которое он оказывает как за счет угнетения активности ЦОГ-2, так и за счет своего влияния на синтез ряда провоспалительных цитокинов, привлекает внимание в качестве одного из направлений лечения пациентов с COVID-19. Рассматривается возможность применения эторикоксиба в сочетании с ингибиторами ИЛ-6 для снижения уровня ИЛ-6 с целью подавления «цитокинового шторма» у больных COVID-19 [33]. Авторы, планирующие данное исследование, исходят из возможности селективного угнетения ИЛ-6 при назначении эторикоксиба при относительно сохранном синтезе прочих цитокинов, что, вероятно, позволит ограничить применение ингибиторов ИЛ-6 и снизить итоговую стоимость лечения. Также рассматривается возможность одновременного применения эторикоксиба и глюкокортикостероидов, учитывая мощное противовоспалительное действие препарата и низкий риск развития гастроинтестинальных осложнений. Подобный эффект может также достигаться при одновременном применении ингибиторов Janus-киназ и эторикоксиба, способном уменьшить образование ИЛ-6 и ограничить возможность дальнейшего распространения связанных с ним сигнальных путей [34].

На сегодняшний день уже получены результаты относительно небольшого по размеру ретроспективного исследования, в которое вошли 168 пациентов с пневмонией (COVID-19) в возрасте старше 50 лет, 22 (13,1%) из которых получали ингибиторы ЦОГ-2, в том числе эторикоксиб (средняя продолжительность лечения — 3 дня [3,0–4,25]), среди них — 44,6% женщин, 72,6% имели по крайней мере одно сопутствующее заболевание. Меньшая доля пациентов, получавших ингибиторы ЦОГ-2, достигла первичной конечной точки (потребность в дополнительном использовании кислорода, госпитализация в отделение интенсивной терапии, необходимость проведения искусственной вентиляции легких, наступление летального исхода) — 4 (18,2%) против 57 (39,0%; р=0,062) [35]. Это различие оказалось менее выраженным после внесения поправки на исходную разницу в возрасте, половой принадлежности и выраженности сопутствующих заболеваний при использовании модели множественной логистической регрессии — значение скорректированного отношения шансов (сОШ) составило 0,45 (95% ДИ 0,14–1,46). Уровень ИЛ-6 снизился после лечения у 5 из 6 (83,3%) пациентов, получавших НПВП, по сравнению с 15 из 28 (53,6%) больных группы сравнения, причем абсолютное снижение уровня ИЛ-6 оказалось статистически более значимым (p=0,025). Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что применение НПВП, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2, у больных CОVID-19 не было связано с увеличением количества неблагоприятных исходов.

Заключение

В качестве одной из важных причин развития ПБ может рассматриваться ОА дугоотросчатых (фасеточных) суставов позвоночника. При такой ПБ представляется исключительно важным не только купирование острого болевого синдрома, но и подавление воспалительного процесса. В ряде случаев пациентам может требоваться длительное лечение. Наличие в арсенале клинициста эторикоксиба в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой», 60 и 90 мг, позволяет выбрать оптимальную суточную дозу для пациента с учетом выраженности и характера болевого синдрома, сопутствующих соматических заболеваний, а также подобрать длительность курсовой терапии.

Статья принята к печати и будет опубликована в номере РМЖ. Неврология №4, 2022 г.