Применение нейротропных витаминов при лечении пациентов с различными поражениями периферической нервной системы | Чугунов А.В., Казаков К.А., Казаков А.Ю.

Введение

Одним из важных и хорошо зарекомендовавших себя направлений лечения пациентов с поражениями периферической нервной системы (ПНС) является применение витаминов группы В — В₁ (тиамин), В₆ (пиридоксин) и В₁₂ (цианокобаламин). Указанные соединения принимают участие в широком спектре биохимических процессов в организме, в частности в нервной системе, их присутствие в адекватных концентрациях необходимо для нормального функционирования нейронов и клеток глии, вследствие чего их относят к группе нейротропных витаминов.

Тиамин представляет собой необходимый компонент энергетического метаболизма трикарбоновых кислот, его присутствие обеспечивает синтез достаточного количества АТФ в нейронах и клетках глии [1]. Вследствие того что тиамин обеспечивает фосфорилирование рапсина (белок, связанный с ацетилхолиновым рецептором), он обладает способностью повышать синаптический ионный ток [2]. Дефицит тиамина приводит к распространенному симметричному аксональному поражению вегетативных и чувствительных тонких (слабо миелинизированных) волокон [3]. Указанное состояние может наблюдаться при злоупотреблении алкоголем, нарушении поступления витамина в организм с пищей вследствие неадекватной диеты, затруднении всасывания тиамина в кишечнике и пр. [3, 4].

Пиридоксин присутствует в организме как в чистой форме, так и в виде пиридоксаля, пиридоксамина и их фосфатов, которые являются активными формами витамина. Пиридоксин представляет собой кофактор в многочисленных энзимных системах, в частности принимает участие в синтезе гема, утилизации аминокислот и в других биохимических реакциях. Детально изучена роль витамина В₆ в развитии гипергомоцистеинемии, имеются убедительные свидетельства эффективности его применения с целью предупреждения цереброваскулярных осложнений данного состояния [4].

Значительное уменьшение концентрации пиридоксина (различных его форм) и других нейротропных витаминов в плазме крови имеет место у пациентов с сахарным диабетом (СД). По этой причине, а также за счет эндотелиальной дисфункции, накопления конечных продуктов гликирования, активации процессов воспаления и иных повреждающих факторов у таких больных повышается риск повреждения ПНС [5].

Актуален вопрос о применении пиридоксина в комбинации с тиамином для коррекции метаболических нарушений у пациентов с СД [6]. Показано, что при назначении нейротропных витаминов у больных замедляется накопление в плазме крови конечных продуктов гликирования, при этом максимальный положительный протективный эффект имеет место у пациентов с ранними, наименее тяжелыми формами поражения органов-мишеней. Убедительно продемонстрирована роль дефицита пиридоксина в патогенезе большого числа токсических (в т. ч. лекарственных) полинейропатий и поражений ПНС другой этиологии [7, 8].

Цианокобаламин имеет исключительное значение для нормальной работы нейронов. Витамин В₁₂ в естественных условиях существует в разнообразных формах (цианокобаламин, метилкобаламин, аденозинкобаламин, гидроксикобаламин). Вместе с тем для того, чтобы выполнять свою важную роль в биохимических процессах, он трансформируется в активную форму — метил- или аденозинкобаламин [9]. Именно метилкобаламин обладает максимальной способностью, по сравнению с другими формами витамина В₁₂, проникать через мембраны в органеллы нейронов и активно включаться в биохимические реакции. Выполняя функции коэнзима, витамин В₁₂ участвует в синтезе метионина из гомоцистеина, активируя важные для организма процессы метилирования белков и ДНК [10].

Изучено влияние витамина B₁₂, применяемого как в монотерапии, так и в комплексе с другими нейротропными витаминами, на поврежденные нейроны ПНС. Так, в эксперименте на животных установлена способность цианокобаламина ускорять восстановление миелиновой оболочки нейронов, тем самым улучшая проводимость по нервным волокнам [11, 12]. Более длительное лечение ассоциировалось с более полной миелинизацией нервных волокон и более полным восстановлением нарушенных функций, в частности нормализацией скорости проведения нервного импульса [13–15].

Экспериментальные исследования последних лет позволили расширить представление о механизмах восстановительного эффекта витамина В₁₂ и установить, что способность витамина В₁₂ стимулировать репаративные процессы в ПНС обусловлена возникающей под его воздействием активацией синтеза трофических факторов нервной ткани [16].

Применение нейротропных витаминов при лечении пациентов с болевыми синдромами

На протяжении нескольких десятилетий нейротропные витамины применяются в составе комплексного лечения пациентов с болевыми синдромами, обусловленными, в частности, дегенеративными заболеваниями позвоночника.

Современным комплексным препаратом является Ларигама^®, в 1 мл которого содержится 50 мг тиамина гидрохлорида, 50 мг пиридоксина гидрохлорида и 500 мкг цианокобаламина. Кроме того, в состав препарата входит 10 мг лидокаина, который уменьшает болевые ощущения и существенно не влияет на риск нежелательных побочных явлений. Ампула с препаратом содержит 2 мл раствора для внутримышечного введения. В соответствии с конкретной клинической ситуацией Ларигама^® вводится внутримышечно по 2 мл в течение 5–10 дней, в дальнейшем возможен переход на пероральный прием нейротропных витаминов либо менее частое введение препарата (2–3 р/нед. в течение 2–3 нед.), курс лечения может быть при необходимости продолжен. В качестве примера приводим собственное клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациент В., 54 года, находился под наблюдением на протяжении 2 мес. по поводу спондилогенной дорсопатии, корешкового синдрома L5–S1 слева, обусловленного латеральной грыжей межпозвонкового диска размером до 5,5 мм соответствующей локализации. Болен около 4 лет, обострения — 2 раза в год, размеры грыжи не меняются, от оперативного лечения отказывается. За время последнего обострения на протяжении 1,5 мес. получил два курса несте­роидных противовоспалительных препаратов (НПВП), при этом болевой синдром несколько уменьшился (с 7 до 5 баллов в покое и с 8 до 6 баллов при движении по визуально-аналоговой шкале, ВАШ). Пациенту рекомендованы: рефлексотерапия, локальное нанесение геля с НПВП, прием диклофенака и Ларигамы^® внутримышечно по 2 мл в течение 10 дней ежедневно, при необходимости — прием анальгетиков. Через 2 дня имело место уменьшение интенсивности болевого синдрома (с 5 до 4 баллов в покое и с 7 до 5 баллов при движении по ВАШ), а еще через 2 дня пациент отметил значительное уменьшение интенсивности боли (до 3 баллов в покое и до 3 баллов при движении по ВАШ). Рекомендовано продолжить лечение и начать занятия лечебной гимнастикой.

В результате целой серии рандомизированных клинических исследований было продемонстрировано существенное усиление противоболевого эффекта НПВП, которые назначались одновременно с нейротропными витаминами [17–20]. Благодаря такой комбинации сокращались сроки лечения, причем зависимости лечебного эффекта от типа применявшегося НПВП не установлено.

Многочисленные отчеты о рандомизированных исследованиях позволили выполнить систематический обзор и метаанализ полученных результатов и оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии пациентов с дорсопатиями, которые получали диклофенак (75–150 мг/сут) и комплексные препараты витаминов группы В, содержащие тиамин, пиридоксин и цианокобаламин в стандартных дозировках [21]. В обзоре рассмотрены результаты пяти рандомизированных клинических исследований с участием 1207 пациентов, половина из которых получали НПВП и нейротропные витамины (основная группа), тогда как пациенты из группы сравнения получали монотерапию только НПВП в сопоставимых дозировках. В основной группе наблюдалось достоверное сокращение сроков купирования болевого синдрома наполовину (отношение шансов 2,23; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,59–3,13; p<0,00001). Число пациентов, которых было необходимо пролечить для достижения положительного эффекта, в основной группе составило 9 (95% ДИ 6–16; р=0,003). Помимо высокой клинической эффективности, комбинированное лечение характеризовалось хорошей переносимостью и низкой частотой побочных эффектов. Так, количество случаев развития нежелательных явлений существенно не различалось в обеих группах (отношение рисков 0,90; 95% ДИ 0,37–2,17; р=0,81). Следует отметить, что значительная часть пациентов основной группы досрочно прекратила лечение, снизив тем самым риск развития осложнений проводимой терапии. Результаты указанного метаанализа свидетельствуют о том, что комбинированное лечение пациентов с дорсалгией является эффективным и безопасным.

Согласно данным исследований, проведенных в Российской Федерации и за рубежом, одновременное применение НПВП и нейротропных витаминов позволяет не только сократить сроки проводимого по поводу дорсалгии лечения, но и уменьшить лекарственную нагрузку на организм, снизив тем самым риск развития осложнений. Кроме того, оказалось, что комбинированное лечение в ряде случаев улучшает прогноз заболевания, увеличивая продолжительность ремиссии [22]. Обоснованным также является применение нейротропных витаминов в комплексном лечении пациентов с вертеброгенными неврологическими осложнениями в том случае, если у пациента имеется неврологический дефицит, обусловленный компрессией спинальных корешков.

Применение витаминов группы В у пациентов с полинейропатиями

На сегодняшний день накоплен значительный опыт применения нейротропных витаминов у пациентов с полинейропатиями, развившимися на фоне СД, избыточного потребления алкоголя, при алиментарном авитаминозе. Особенно важно назначение витаминов группы В
пациентам с СД, которые получают метформин. Данные литературы свидетельствуют о том, что у таких больных снижено содержание витаминов в организме, что повышает риск развития полинейропатии [23]. Коррекция дефицита нейротропных витаминов способна замедлить прогрессирование патологического процесса, а у некоторых пациентов добиться его регресса [24].

Опубликованы результаты клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность применения витаминов группы B для лечения пациентов с полинейропатией на фоне химической алкогольной интоксикации. В частности, показано, что положительный эффект наблюдается не только при возмещении дефицита тиамина у лиц, злоупотребляющих алкоголем, но и при применении комплекса нейротропных витаминов [25]. Это объясняется разнородностью патогенетических механизмов развития алкогольной полинейропатии, в развитии которой важную роль играют нарушения обмена не только тиамина, но и цианокобаламина и пиридоксина.

Имеются сведения об эффективности применения нейротропных витаминов у пациентов со сложным генезом полинейропатии. Так, в исследовании Е.А. Ковражкиной и соавт. [26] было продемонстрировано, что комплексная терапия пациентов с полинейропатией, развившейся на фоне сочетания СД и систематического приема алкоголя, приводила к восстановлению скорости проведения импульса по периферическим нервам (что отражало процессы ремиелинизации), а также клинически значимому регрессу двигательных и чувствительных нарушений.

Несомненный интерес представляет возможность применения нейротропных витаминов для лечения пациентов с полинейропатией (полинейромиопатией) критических состояний. Указанное состояние развивается у больных, длительное время находящихся в условиях реанимационного отделения, при дефиците витаминов в организме в случаях сниженного их поступления с пищей, нарушения синтеза микробиомом кишечника, повышенной утилизации при остром соматическом заболевании и пр. [27]. Результаты клинических исследований позволили установить, что устранение дефицита витаминов в этой ситуации положительным образом сказывается на состоянии сенсорных и моторных нервных волокон, приводит к значительному восстановлению их нарушенных функций [28].

Травматические и компрессионные мононейропатии

Частым следствием скелетной травмы является поражение периферических нервов, обусловленное как непосредственным воздействием на нервные структуры травмирующей силы, так и компрессией периферических нервов костными отломками и локальным отеком. Изменения тканей в отдаленном периоде после перенесенной травмы могут приводить к развитию туннельных синдромов у пациентов, имеющих анатомические предпосылки к компрессии нервных стволов, а также факторы риска поражения ПНС (нарушения обмена веществ при СД, избыточное потребление алкоголя, недостаточное поступление в организм некоторых витаминов, в частности пиридоксина и тиамина, и пр.) [29].

 Туннельные синдромы нередко являются следствием острой травмы кисти или плечевого сустава. Развитие туннельных нейропатий наблюдается при некоторых видах физических нагрузок, в частности у лиц, работа которых связана с ритмичными, многократно повторяющимися движениями, неудобным, нефизиологическим положением тела (например, работа с компьютерной мышью на неприспособленной рабочей поверхности). Сочетание ряда неблагоприятных факторов повышает риск развития компрессии нервного ствола. Результаты экспериментальных исследований, проведенных на различных животных моделях с изучением травматического поражения периферических нервов, продемонстрировали, что применение витаминов группы В оказывает значительный положительный эффект. Назначение цианокобаламина животным после перерезки седалищного нерва способствовало более быстрому его структурному и функциональному восстановлению, причем более выраженный эффект имел место при одновременном назначении других витаминов [30, 31].

Интересно, что в условиях эксперимента со сдавлением седалищного нерва крысы на протяжении первых 24 ч от момента травмы в ткани нерва наблюдалось снижение концентрации цианокобаламина [32]. Введение препарата животным с травмой нерва приводило к нормализации содержания витамина В₁₂ в ткани и уменьшению выраженности неврологического дефицита. Данное наблюдение выступает патофизиологическим объяснением целесообразности применения витаминов группы В при лечении травматических поражений периферических нервов.

При отсутствии показаний к оперативному вмешательству для лечения пациентов с травматическими нейропатиями в настоящее время рекомендована терапия, включающая ортезирование, локальное введение глюкокортикостероидов, физиотерапевтические мероприятия (фонофорез лекарственных препаратов, дозированная физическая нагрузка) [33]. В литературе широко обсуждаются вопросы комбинированного немедикаментозного (рефлексотерапия, лазеротерапия) и лекарственного (в т. ч. с применением витаминов группы В) лечения [34, 35].

Имеются результаты многочисленных исследований, подтверждающие эффективность применения комплексных препаратов витаминов группы В при лечении пациентов с мононейропатиями, в т. ч. с туннельными нейропатиями. Отмечено, что применение пиридоксина в дозе 200 мг/сут ассоциировано с достаточно быстрым и полным регрессом болевого синдрома и неврологического дефицита у пациента с синдромом карпального канала, развившимся на фоне избыточных физических нагрузок [36]. В метаанализе 14 исследований, посвященных оценке эффективности применения пиридоксина у пациентов с синдромом карпального канала, отмечено, что восемь исследований показали эффективность включения витаминов в комплексное лечение, тогда как в остальных шести исследованиях положительный результат отсутствовал или не имел достоверного характера [37]. Авторы также отмечают относительно невысокий методологический уровень анализируемых работ, что ограничивает убедительность результатов и говорит о необходимости дальнейших исследований. В целом исследования, посвященные изучению эффективности применения пиридоксина при синдроме запястного канала, свидетельствуют о том, что у значительного числа пациентов имеет место регресс болевого синдрома, который не всегда соответствует позитивным изменениям данных электронейрографии. Эти же исследования указывают также на дозозависимый характер эффекта [38].

Эффективность применения витаминов В в комплексном лечении пациентов с синдромом карпального канала была убедительно продемонстрирована в ходе открытого мультицентрового исследования, в котором 48 пациентов получали комбинацию цианокобаламина и других метаболических средств, а также обезболивающие препараты — НПВП [39]. Авторы отметили, что через 2 мес. лечения статистически значимо уменьшалась интенсивность болевого синдрома (с 17,3±5,9 балла до 10,3±6,1 балла по ВАШ, p<0,001). При этом отмечено, что применение витаминного комплекса позволило отказаться от приема НПВП в 77,4% случаев.

Также положительный эффект комбинированной терапии, включающей применение цианокобаламина, имел место у пациентов с поражением периферических нервов вследствие острой травмы или сдавления при дегенеративных поражениях позвоночника [40]. Авторы отметили, что положительный эффект касался как купирования или существенного уменьшения выраженности болевого синдрома (ноцицептивного и нейропатического), так и увеличения степени функциональной независимости пациентов.

Согласно данным опубликованного недавно обзора публикаций, посвященных результатам лечения пациентов с травматическими поражениями периферических нервов, максимальный эффект от применения витаминов группы В выражался в купировании нейропатического болевого синдрома [41]. В относительно меньшей степени на проводимую терапию отвечают другие клинические проявления заболевания, в частности двигательные нарушения. По мнению авторов, для лечения пациентов с травмой периферического нерва целесообразно использовать комбинированную терапию с назначением препаратов, имеющих различные точки приложения.

В целом, как показали результаты метаанализа 15 рандомизированных клинических исследований (1707 пациентов с различными по этиологии периферическими нейропатиями, включая постгерпетические), и монотерапия метилкобаламином, и применение комбинированного лечения витаминами группы В более эффективны по сравнению с плацебо в отношении регресса болевого неврологического дефицита, при этом назначение комплекса нейротропных витаминов более эффективно, чем назначение только метилкобаламина, в отношении функционального восстановления и восстановления проводимости по периферическим нервам [42].

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о роли нарушений обмена витаминов группы В в развитии заболеваний ПНС и дают основания считать, что введение в организм таких больных препаратов нейротропных витаминов способно оказать положительное влияние на морфологическое и функциональное состояние периферических нервов. Одновременно следует использовать и другие терапевтические возможности. Так, применение препаратов витаминов группы В наряду с НПВП и миорелаксантами позволяет добиться более быстрого и полного купирования боли у пациентов со скелетно-мышечными синдромами (цервикалгия, дорсалгия). Комбинированное лечение позволяет сократить сроки лечения, уменьшить дозы применяемых лекарственных препаратов и тем самым снижает лекарственную нагрузку на организм пациента.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «Гротекс» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgment

Editorial Board is grateful to LLC Grotex for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

Чугунов Александр Вильмирович — к.м.н., профессоp кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-4506-8095.

Казаков Кирилл Алексеевич — ассистент кафедры травматологии и ортопедии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1280-0422.

Казаков Алексей Юрьевич — д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва,
ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2367-545X.

Контактная информация: Казаков Кирилл Алексеевич, e-mail: kirillkazakov_92@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 24.09.2020, поступила после рецензирования 08.10.2020, принята в печать 22.10.2020.

About the authors:

Alexander V. Chugunov — Cand. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4506-8095.

Kirill A. Kazakov — Assistant of the Department of Traumatology and Orthopedics, Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str. Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1280-0422.

Alexey Yu. Kazakov — Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2367-545X.

Contact information: Kirill A. Kazakov, e-mail: kirillkazakov_92@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 24.09.2020, revised 08.10.2020, accepted 22.10.2020.