Скелетно-мышечные болевые синдромы — одна из ведущих причин обращения за амбулаторной медицинской помощью. Вследствие ряда особенностей строения опорно-двигательного аппарата исключительно частой локализацией таких болевых синдромов являются шейный и грудной отделы позвоночника (дорсалгия). В большинстве стран мира, в т. ч. в Российской Федерации, дорсалгия, наряду с острыми респираторными сезонными заболеваниями, является одной из основных причин временной утраты трудоспособности [1, 2]. Лечение таких пациентов связано с колоссальными материальными затратами, и не всегда удается добиться положительного результата, при этом имеется риск развития побочных эффектов и переход острой боли в хронический болевой синдром [3].
На развитие острой и подострой дорсалгии влияют многочисленные факторы, среди которых важную роль играют остеоартрит мелких (дугоотростчатых) суставов, дегенеративные изменения связочного аппарата и межпозвонковых дисков, рефлекторный спазм мускулатуры спины и пр. [4]. Выявить основную причину развития дорсалгии не всегда представляется возможным, на различных этапах развития заболевания значимость тех или иных факторов может изменяться, в связи с чем нередко такой болевой синдром с определенной долей условности рассматривается как неспецифический [5]. Ввиду участия воспалительного процесса (в первую очередь остеоартрита) в формировании дорсалгии, за основу лекарственной терапии таких пациентов взяты нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [6–8]. Выбор конкретного препарата определяется особенностями его фармакологических эффектов, переносимостью, доступностью для пациента, потенциальными рисками его применения.
На протяжении длительного времени для лечения пациентов с острой и подострой дорсалгией широко применяется диклофенак — неселективный ингибитор циклооксигеназ (ЦОГ) 1-го и 2-го типа. Выраженность и сбалансированность противоболевого и противовоспалительного эффектов препарата явились основанием для его назначения таким больным. Диклофенак характеризуется удовлетворительным профилем безопасности. Так, результаты метаанализа 280 плацебо-контролируемых (n=124 513) и 474 сравнительных (n=229 296) клинических исследований безопасности различных НПВП показали, что назначение диклофенака может быть связано с повышением риска различных сердечно-сосудистых событий (относительный риск (ОР) 1,41, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–1,78, p=0,0036), в частности коронарных (ОР 1,70, 95% ДИ 1,19–2,41, p=0,0032) [9]. Указанные показатели, как и вероятность развития/ухудшения течения застойной сердечной недостаточности и ассоциированная с ней летальность, в целом сопоставимы с таковыми при назначении иных НПВП. Диклофенак характеризуется приемлемым риском поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ОР 1,89, 95% ДИ 1,16–3,09, p=0,0106), не превышающим таковой для неселективных ингибиторов ЦОГ [8]. Препарат характеризуется низкой нефро- и гепатотоксичностью.
Таким образом, диклофенак, как и иные НПВП, увеличивает риск возникновения гастроинтестинальных и кардиоваскулярных осложнений, что требует осмотрительного его применения у пациентов с заболеваниями внутренних органов и строгого соблюдения режима дозирования препарата. С другой стороны, снизить риск побочных эффектов при проведении терапии возможно за счет применения эффективных и относительно безопасных комбинаций лекарственные препаратов, в связи с чем значительный интерес вызывает применение ацетаминофена (парацетамола).
Парацетамол (производное парааминофенола) оказывает обезболивающее, жаропонижающее и умеренное противовоспалительное действие. Несмотря на то, что препарат обладает способностью подавлять активность ЦОГ 1-го и 2-го типа, конкретные механизмы его противоболевого действия требуют дальнейшего изучения. Имеются основания полагать, что обезболивающее действие парацетамола реализуется преимущественно за счет снижения активности ЦОГ в центральной нервной системе, а не в периферических тканях. Установлено, что при его введении в очаг воспаления клеточные пероксидазы быстро нейтрализуют ингибирующий эффект, который парацетамол оказывает на различные изоформы ЦОГ. Это позволяет объяснить относительно невысокий присущий препарату противовоспалительный эффект. С клинической точки зрения важно отметить, что парацетамол практически не оказывает негативного воздействия на водно-солевой обмен, его применение не сопровождается задержкой в организме натрия и воды, препарат практически не обладает ульцерогенным эффектом, так как не влияет на образование в периферических тканях простагландинов.
Результаты исследований последних полутора десятилетий были направлены на изучение механизмов противоболевого действия парацетамола, которое оказалось сложно объяснить исключительно его взаимодействием с ЦОГ. Результаты многочисленных лабораторных и экспериментальных исследований позволили установить, что препарат оказывает многочисленные эффекты на целый ряд нейротрансмиттерных систем в головном мозге (серотонинергическую, опиоидную, каннабиноидную и др.) [10]. Указанные системы участвуют в процессах передачи и обработки болевых сигналов в центральной нервной системе, в связи с чем модулирующее действие парацетамола на них реализуется как обезболивающее.
Накоплен многолетний опыт клинического применения парацетамола для лечения пациентов с различными формами болевого синдрома, в т. ч. со скелетно-мышечной болью. Установлено, что как при самостоятельном назначении парацетомола, так и в комбинации с другими противоболевыми средствами устраняется даже выраженный болевой синдром при скелетно-мышечной травме [11, 12]. По выраженности противоболевого эффекта парацетамол не уступает большинству НПВП, и при коротких сроках лечения его применение характеризуется хорошей переносимостью. Указанные свойства послужили основанием для изучения возможности применения парацетамола в лечении пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами вследствие дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, в т. ч. остеоартрита. Результаты ряда исследований подтвердили, что противоболевой эффект парацетамола у данной категории больных достаточно выражен. Вместе с тем метаанализ и систематический обзор рандомизированных исследований продемонстрировали несколько иные результаты [13]. Так, при изучении данных трех клинических исследований (n=1825) и двух метаанализов было установлено, что, несмотря на обезболивающий эффект парацетамола, его применение у пациентов с острой поясничной болью по 4000 мг/сут
на протяжении одной недели по эффективности существенно не отличалось от плацебо и не оказывало значимого влияния на течение заболевания (у больных, получавших парацетамол или плацебо, не было существенных различий в выраженности болевого синдрома через 2, 4 и 12 нед.). Важным результатом этого метаанализа явилось выявление относительной безопасности парацетамола: частота развития побочных эффектов, прекращение лечения вследствие плохой переносимости, потребность в приеме других лекарственных препаратов с целью купирования побочных эффектов существенным образом не отличались от соответствующих показателей у пациентов, получавших плацебо.
Значительный многолетний опыт клинического применения парацетамола позволил установить не только его несомненные положительные свойства, но и выявить ряд побочных эффектов, которые могут возникать при его длительном применении. В частности, был отмечен повышенный риск развития печеночной патологии на фоне его применения. Изучению реального риска гепатотоксичности при приеме парацетамола было посвящено исследование EPIHAM (epidemiology of acute hepatotoxicity from medicines — эпидемиология острой гепатотоксичности, связанной с приемом лекарственных препаратов), в ходе которого сравнивали частоту случаев острой печеночной недостаточности при приеме парацетамола в терапевтических дозировках и различных НПВП [14]. Для решения поставленной задачи был проведен анализ госпитальной базы данных (Франция, 2009–2013 гг.). Оказалось что из 63 случаев острой печеночной недостаточности 13 были связаны с приемом НПВП и 24 — с приемом парацетамола, при этом количество случаев гепатотоксичности на 1 млн установленных суточных доз препарата [95% ДИ] варьировало от 0,46 [0,09–1,34] для кетопрофена до 1,43 [0,04–7,97] для комбинации диклофенака с другими лекарственными препаратами, для комбинации различных НПВП данный показатель составил 0,43 [0,23–0,73], для парацетамола — 0,58 [0,37–0,86]. Для сравнения: риск развития поражения печени для конкретного пациента на 1 млн суточных доз препарата варьировал от 19,5 [5,31–49,9] для ибупрофена до 37,2 [19,8–63,6] для различных комбинаций НПВП, для парацетамола он составил 58,0 [37,2–86,3]. Имела место линейная зависимость между длительностью приема того или иного препарата и риском развития поражения печени (R2=0,51, p<0,05 для НПВП и R2=0,97, p<0,01 для парацетамола). Таким образом, авторы установили, что риск развития печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, при применении парацетамола в предусмотренных инструкцией дозировках существенным образом не отличается от такового при применении других НПВП, в т. ч. неселективных ингибиторов ЦОГ 1-го и 2-го типа. Важным выводом исследования явилось подтверждение необходимости выявления пациентов с повышенным риском гепатотоксичности и проведения курса лечения на протяжении ограниченного периода времени, требуемого для достижения клинического эффекта.
Имеются основания полагать, что повышенная вероятность развития гепатотоксического эффекта парацетамола обусловлена нарушениями метаболизма препарата в организме в ходе процессов глюкуронирования (глюкуронилтрансферазы 1А1 и 1А6) и сульфатирования (сульфотрансферазы 1A1, 1A3/4, и 1E1), а также преобразования исходной молекулы под воздействием цитохромоксидазы CYP2E1 [15]. Вероятно, особенности метаболизма препарата и, соответственно, риск развития побочных эффектов могут быть обусловлены носительством определенных мутаций генов, отвечающих за функционирование перечисленных ферментов [16].
Таким образом, парацетамол зарекомендовал себя как препарат с мощным противоболевым действием, применение которого позволяет эффективно купировать острый болевой синдром. Вместе с тем положительные эффекты парацетамола не в полной мере реализуются в той ситуации, когда требуется не только противоболевое, но и противовоспалительное действие, в частности при лечении пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами. В связи с этим понятен интерес, который вызывают комбинированные препараты, включающие как парацетамол, так и НПВП. Подтверждением целесообразности создания и практического применения комбинированных препаратов с включением парацетамола являются результаты исследования, посвященного сравнительному изучению эффективности наиболее широко применяемых комбинаций противоболевых препаратов, отпускаемых без рецепта врача [17]. Были проанализированы результаты изучения эффективности более 20 комбинаций препаратов, при этом установлено, что минимальные значения показателя NNT (number needed to treat — число больных, которых нужно пролечить для достижения положительного эффекта) были зарегистрированы для парацетамола (менее 2,0). Также высокую эффективность продемонстрировали комбинированные препараты, в состав которых входит парацетамол. Так, положительный эффект зарегистрирован у 70% пациентов, получавших комбинацию парацетамола и ибупрофена, тогда как, например, для комбинации ибупрофена и кофеина данный показатель составил лишь 50%. Метаанализ в очередной раз подтвердил приемлемый профиль безопасности парацетамола в случае назначения его в терапевтических дозировках в течение относительно короткого периода времени, требуемого для достижения противоболевого эффекта.
Поиск оптимальных лекарственных комбинаций с применением парацетамола для лечения пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами продолжается и в настоящее время. Так, было показано, что применение у пациентов с поясничной болью и цервикалгией (n=939) на протяжении 7,23±2,68 сут препарата, содержащего парацетамол и ибупрофен, оказалось существенно эффективнее монотерапии другими препаратами при удовлетворительной переносимости лечения [18].
Перспективным является применение комбинации парацетамола и НПВП, которая обеспечивает усиление противоболевого и противовоспалительного эффектов указанных препаратов без увеличения риска нежелательных побочных эффектов. Комбинированные препараты, в составе которых содержатся парацетамол и неселективный ингибитор ЦОГ 1-го и 2-го типа диклофенак, в настоящее время широко используются в клинической практике, эффективность и профиль переносимости такой комбинации достаточно полно изучены, что нашло отражение в соответствующих публикациях. Так, открытое сравнительное исследование было посвящено изучению эффективности различных режимов противоболевой терапии у пациентов после малоинвазивных оперативных вмешательств (биопсия поверхностно расположенных тканей, уретроскопия, удаление поверхностной липомы и пр.) [19]. В исследование были включены 70 пациентов, которые получали диклофенак (50 мг 2 р/сут), парацетамол (500 мг 2 р/сут), трамадол (50 мг 2 р/сут) на протяжении 3 сут. Авторы исследования установили, что комбинация диклофенака и парацетамола в большей степени уменьшала интенсивность болевого синдрома на протяжении 6 ч после операции, чем монотерапия одним из препаратов, при этом комбинированное применение парацетамола и диклофенака или трамадола существенным образом не отличалось по своей эффективности.
Эффективность и переносимость комбинации диклофенака (вводился ректально в виде свечей) и парацетамола или трамадола оценивались в ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования у 204 женщин, перенесших операцию кесарева сечения [20]. Оказалось, что степень обезболивания в обоих случаях была практически сопоставимой. В частности, необходимость в дополнительном назначении противоболевых препаратов возникла в 12% и 13% случаев соответственно (р=0,872). Вместе с тем переносимость комбинации парацетамола и диклофенака оказалась существенно лучше: так, среди пациенток, получавших указанную комбинацию, достоверно реже наблюдались тошнота и рвота (15% и 12% соответственно, р=0,001).
Еще одно исследование было посвящено сравнительному изучению эффективности и переносимости применения комбинации диклофенака (50 мг 3 р/сут ректально) и парацетамола (основная группа) и парацетамола (группа сравнения, сопоставимая по основным клиническим характеристикам) у женщин, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы [21]. Авторы оценивали выраженность и достаточность обезболивающего эффекта (в частности, на основании потребности в дополнительном применении опиоидов, которая определялась больным самостоятельно) по объему кровопотери, наличию тошноты и рвоты. На протяжении первых 20 ч после операции у пациенток основной группы интенсивность болевого синдрома оказалась достоверно ниже, чем в группе сравнения, причем как в состоянии покоя, так и при движении (отличия последнего показателя между группами не носили достоверного характера). Потребность в дополнительном приеме опиоидов на протяжении первых 6 ч после операции оказалась на 34% ниже у больных основной группы, чем у больных группы сравнения (16,9±10,3 и 25,6±10,2 мг соответственно, р=0,007), указанные различия нивелировались по прошествии 64 ч. Примечательно, что в результате проведенного исследования не было установлено существенных различий в частоте тошноты и рвоты, хотя объем кровопотери оказался несколько выше в основной группе. Результаты исследования свидетельствуют о наличии определенных преимуществ применения комбинации диклофенака и парацетамола у данной категории больных, хотя назначение такого рода лечения требует учета факторов риска возникновения геморрагических осложнений.
Возможность применения комбинации диклофенака и парацетамола изучалась также при обеспечении противоболевой терапии у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование [22]. В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования под наблюдением находились 60 пациентов, которые после проведения оперативного вмешательства были рандомизированы в 3 группы: пациенты 1-й группы получали сочетанное введение диклофенака и парацетамола, 2-й группы — диклофенак (100 мг/сут ректально), 3-й группы — парацетамол (1000 мг/сут ректально), для достижения максимально возможной анестезии пациенты могли получать инъекции морфина по требованию. Анализ полученных данных показал, что комбинированное лечение обеспечивало максимальное снижение потребности в применении опиоидов (12±6, 22±13 и 37±15 мг соответственно в 3 группах, p<0,05). Комбинированное лечение оказалось ассоциировано с меньшим временем пребывания на искусственной вентиляции легких при сопоставлении с группой плацебо. Не было установлено существенных различий в объемах кровопотери, концентрации креатинина в крови и уровне оксигенации крови между пациентами, получавшими комбинированное лечение, и пациентами 2-й и 3-й групп. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что применение диклофенака как в качестве монотерапии, так и его в комбинации с парацетамолом обеспечивает более высокую вероятность благоприятного исхода операции аортокоронарного шунтирования. Преимущества их применения заключаются в сокращении длительности искусственной вентиляции легких и лучшей оксигенации при снижении потребности в применении опиоидов.
Пристальный интерес к комбинированной терапии с применением парацетамола и диклофенака для купирования различных видов боли и улучшения исходов заболевания сохраняется до настоящего времени. Так, в 2020 г. были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены 63 пациента, перенесших лапаратомическое оперативное вмешательство [23]. В соответствии с дизайном исследования пациенты 1-й группы получали парацетамол (1000 мг/сут), 2-й группы — парацетамол (1000 мг/сут) в комбинации с диклофенаком (75 мг/сут) и 3-й группы — парацетамол (1000 мг/сут) в комбинации с трамадолом (100 мг/сут). В рамках изучения эффектов терапии оценивали суммарную дозу трамадола, который пациенты получали для купирования болевого синдрома (режим дозирования «по требованию»). Оказалось, что потребность в дополнительном приеме трамадола составила 250,0±79,1 мг и 173,8±87,5 мг в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,008). Также было установлено, что в 1-й группе продолжительность обезболивающего эффекта оказалась меньше, чем во 2-й (87,62±20,95 мин и 103,01±23,53 мин соответственно, p=0,029). Результаты исследования подтвердили, что комбинированная терапия с применением парацетамола и диклофенака оказывает более значимый и продолжительный эффект по сравнению с монотерапией, при этом такая схема лечения связана с меньшей частотой побочных эффектов, чем применение трамадола.
На протяжении длительного периода времени диклофенак и парацетамол широко применяются для лечения пациентов с остеоартритом различной локализации и другими скелетно-мышечными болевыми синдромами. В результате проведенных клинических исследований получены сведения о том, что включение парацетамола в комбинации лекарственных препаратов повышает эффективность противоболевой и противовоспалительной терапии. Так, в открытом рандомизированном сравнительном многоцентровом исследовании 199 пациентов на протяжении 10 сут получали комбинацию ацеклофенака (100 мг 2 р/сут) и парацетамола (500 мг 2 р/сут) или монотерапию ацеклофенаком (100 мг 2 р/сут) [24]. Исходно группы были сопоставимы по основным клиническим (в частности, по выраженности болевого синдрома) и демографическим показателям включенных в исследование пациентов. Установлено, что комбинированная терапия оказывала более мощный противоболевой эффект через 30 мин, 1, 2 и 4 ч после перорального приема препаратов (все различия носили достоверный характер). В последующем эффективность двойной терапии несколько снижалась, и к 10-м суткам наблюдения выраженность болевого синдрома, а также значения индекса WOMAC не имели существенных отличий в обеих группах. По мнению и пациентов, и наблюдавших их врачей, комбинированное лечение оказалось более эффективным по сравнению с монотерапией (p=0,035 и p=0,009 соответственно). Как на важное достоинство комбинированной терапии с включением парацетамола авторы исследования указали на быстрое купирование интенсивного болевого синдрома, в чем так нуждается значительное число пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с дорсопатией. Как и в ходе других исследований, авторы отметили хорошую переносимость комбинированного лечения и низкую частоту клинически значимых нежелательных побочных эффектов. Важно, что использованная в данном исследовании суточная доза парацетамола — 1000 мг — относительно невысокая, поэтому и вероятность развития побочных эффектов также снижена.
Достижение достаточной эффективности проводимой терапии при обеспечении безопасности лечения представляет собой сложную клиническую задачу. Дозозависимое повышение риска развития побочных эффектов также затрудняет или полностью исключает возможность применения высоких суточных дозировок НПВП. Решению данной проблемы может способствовать одновременное назначение НПВП и противоболевого препарата из другого класса, в частности парацетамола. Имеются сведения о том, что такого рода комбинированная терапия позволяет, с одной стороны, использовать относительно невысокие дозы препаратов, а с другой — за счет воздействия на различные механизмы восприятия и передачи болевого сигнала с высокой эффективностью купировать боль. Так, результаты одного из систематических обзоров литературы, посвященных данной проблеме, свидетельствуют о том, что, принимая во внимание риски развития гастроинтестинальных и кардиоваскулярных осложнений при применении НПВП и относительно умеренный противоболевой эффект парацетамола, можно рекомендовать комбинированное лечение, позволяющее применять относительно невысокие суточные дозировки препаратов [25]. Обязательным в этой ситуации является тщательный учет потенциальных рисков, которые могут иметь место у конкретного пациента.
В группе из 547 пациентов с острой травмой конечности проведено двойное слепое рандомизированное исследование эффективности парацетамола (4000 мг/сут), диклофенака (150 мг/сут) и комбинации обоих препаратов в указанных суточных дозировках [26]. Препараты назначались на протяжении 3 сут. Результаты исследования показали, что по выраженности обезболивающего эффекта (оценивалась интенсивность боли как в покое, так и при движении) определенные преимущества имела комбинированная терапия, при этом существенного влияния на отдаленные исходы лечения (30 сут) она не оказывала. Следует отметить, что авторы исследования использовали высокие дозы лекарственных препаратов, длительное применение которых ассоциировано с риском развития побочных эффектов.
Анализируя результаты серии клинических исследований применения различных НПВП и анальгетиков при лечении пациентов с остеоартритом, P. Richette et al. [25] отмечают, что, помимо необходимости достижения противоболевого и противовоспалительного эффектов, обязательным условием лечебного процесса является минимизация рисков осложнений проводимой терапии. Достичь этого возможно лишь при тщательном учете всех потенциальных факторов риска, особенностей состояния пациента и профиля безопасности лекарственного препарата. Принимая во внимание, что подавляющее большинство НПВП способны оказывать побочные эффекты, авторы отмечают целесообразность назначения коротких курсов парацетамола.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день результаты клинических исследований свидетельствуют о целесообразности применения для лечения пациентов с острой дорсалгией комбинированных противоболевых препаратов, обладающих обезболивающим и противовоспалительным действием. Таким препаратом является Паноксен, в состав одной таблетки которого входят диклофенак (50 мг) и парацетамол (500 мг). Паноксен принимают внутрь во время или после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды, по 1 таблетке 2–3 р/сут. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки. Длительность применения препарата Паноксен определяется показаниями к применению: при острой дорсалгии болевой синдром купируется в течение нескольких дней. При наличии соответствующих показаний возможно более длительное назначение препарата, однако курс лечения не должен превышать периода времени, необходимого для достижения клинического эффекта. Паноксен не следует применять в следующих случаях: при непереносимости одного из компонентов, недавно перенесенном остром коронарном синдроме, наличии эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых хронических заболеваниях, при беременности и лактации. Назначение Паноксена позволяет купировать острый болевой синдром, предупреждая формирование хронической боли.
Благодарность
Редакция благодарит компанию «Оксфорд Лабораториз Пвт. Лтд.» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
